肝癌二線聯(lián)合治療的全能搭檔瑞戈非尼

瑞創(chuàng)新篇肝癌二線聯(lián)合治療的全能搭檔

外部資料：該資料僅供與醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士進(jìn)行學(xué)術(shù)交流使用1PP-STI-CN-0627-1主要內(nèi)容2瑞戈非尼+局部治療全面獲益瑞戈非尼+免疫治療協(xié)同增效瑞戈非尼+局部+免疫未來可期010203局部聯(lián)合一線靶向治療的探索由來已久

國內(nèi)外研究均已取得成功3研究雜志/出處時(shí)間類型樣本量BCLCTTP或PFS(月)OS(月)上海中山醫(yī)院數(shù)據(jù)BMCCancer2012回顧性T+S=45T=45B,C-27vs17（p=0.001）醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院數(shù)據(jù)JournalofSurgicalOncology2016前瞻性、非隨機(jī)T+S=50T=100B10.2vs6.7(p＜0.01)21.7vs11.5(p＜0.001)東方肝膽數(shù)據(jù)Oncotarget2016回顧性、巢式病例對(duì)照T+S=245T=245B為主-30.7vs18.22（p=0.003）南京數(shù)據(jù)Radiology2017回顧性S+T=40S+T=57B為主-25.7vs25.4（p=0.731）武漢數(shù)據(jù)Oncotarget2017單中心、回顧性、病例對(duì)照S+T=19T=78B為主10vs8.8（p=0.061）23vs13.8（p=0.061）云南數(shù)據(jù)WJCC2018回顧性T+S=38T=29B-35.2vs22.0（p＜0.05）廣州數(shù)據(jù)Radiology2018回顧性S+T+R=40T+R=66--63.0vs36.0（p=0.048）蘇州數(shù)據(jù)JournalofCancer2019回顧性S+T=61T=247B、C-29.0±7.2vs14.9±1.1（P=0.008）中國17個(gè)醫(yī)學(xué)中心數(shù)據(jù)LiverCancer2020多中心觀察性S+T=313T=1406B為主HR=0.75P=0.008HR=0.87，P=0.090HR=0.73，P=0.003（中度腫瘤負(fù)荷：7-13；ALBI評(píng)分不超過-2.8）日本TACTICSASCO-GI2020IIRCTT+S=80T=76B為主22.8vs13.5（p=0.02）36.2vs30.8(P=0.40)瑞戈非尼作為國內(nèi)外指南一致推薦的肝癌二線標(biāo)準(zhǔn)治療療效在真實(shí)世界研究得到廣泛驗(yàn)證瑞戈非尼聯(lián)合局部治療的臨床研究正在積極探索中，研究成果不斷涌現(xiàn)4原發(fā)性肝癌診療指南（2020版）原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019版）NCCN肝癌臨床實(shí)踐指南（2020年）BCLC肝癌治療指南（2018年）ESMO肝細(xì)胞癌最新治療原則（2020年）美國肝病研究學(xué)會(huì)肝癌臨床指南（2018年）歐洲肝病研究學(xué)會(huì)肝癌臨床指南（2018年）ASCO：晚期肝細(xì)胞系統(tǒng)治療指南（2020年）抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)：近期/遠(yuǎn)期療效5遠(yuǎn)期療效近期療效評(píng)估藥物對(duì)腫瘤的直接影響（使腫瘤消失或退縮等）：ORR、DCR、PFS、TTP藥物對(duì)患者生存時(shí)間的影響：OSOS是最可靠的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，是首選終點(diǎn)抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則62020ESMO-ASIA：瑞戈非尼聯(lián)合TACE治療HCCOS：總體生存期；TTP：至疾病進(jìn)展時(shí)間；ORR：客觀緩解率；PFS：無進(jìn)展生存期中國4個(gè)3級(jí)醫(yī)療中心2019年1月至2020年4月期間既往接受過TKI治療的HCC患者（n=38）所有患者接受常規(guī)TACE治療，在首次TACE后5-7天后口服瑞戈非尼，用藥三周，停藥一周研究終點(diǎn)：OS、PFS、TTP、ORR（根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估）安全性不良反應(yīng)瑞戈非尼起始劑量：26.3%患者80mg起始，44.7%患者120mg起始，28.9%患者160mg起始HanY,etal.2020ESMOASIA.179P首個(gè)TACE聯(lián)合瑞戈非尼研究，填補(bǔ)了局部聯(lián)合二線治療空白中位隨訪時(shí)間為5.6個(gè)月（1.7-17.0）所有患者按需TACE，每例患者平均接受3次TACE治療。基線特征基線特征總例數(shù)(n=38)年齡(歲)59.4±9.19中位值(范圍)60(35,79)性別,n(%)

男性32(84.2%)

女性6(15.8%)ECOG體力狀況,n(%)

021(55.3%)113(34.2%)24(10.5%)BCLC分期,n(%)

B18(47.4%)C20(52.6%)最大腫瘤直徑(cm)3.75(2.5,7.5)腫瘤數(shù)目,n(%)

單個(gè)4(10.5%)

多結(jié)節(jié)34(89.5%)AFP(μg/L)50.85(6.64,1210)基線特征總例數(shù)(n=38)肝炎,n(%)

HBV感染32(84.2%)HCV感染2(5.3%)

無4(10.5%)并發(fā)癥,n(%)

高血壓15(39.5%)

糖尿病4(10.5%)肝外轉(zhuǎn)移,n(%)13(34.2%)門靜脈侵犯,n(%)12(31.6%)HanY,etal.2020ESMOASIA.179P7基線特征：既往治療情況8總例數(shù)(n=38)既往局部治療,n(%)

手術(shù)13(34.2%)消融20(52.6%)TACE36(94.7%)放療6(15.8%)既往系統(tǒng)治療,n(%)索拉非尼33(86.8%)侖伐替尼1(2.6%)侖伐替尼序貫索拉非尼4(10.5%)HanY,etal.2020ESMOASIA.179PTACE聯(lián)合瑞戈非尼二線治療

近期療效：中位PFS

7.4個(gè)月，中位TTP

9.1個(gè)月HanY,etal.2020ESMOASIA.179P9一線系統(tǒng)治療后疾病進(jìn)展，瑞戈非尼聯(lián)合TACE二線治療：中位TTP9.1個(gè)月中位PFS7.4個(gè)月(95%CI5.4-12.8)(95%CI3.0-11.8)TACE聯(lián)合瑞戈非尼二線治療

遠(yuǎn)期療效：中位OS達(dá)14.3個(gè)月真實(shí)世界研究顯示，一線系統(tǒng)治療后進(jìn)展的uHCC患者，TACE聯(lián)合瑞戈非尼治療具有臨床獲益，且耐受性良好，3/4級(jí)AE的發(fā)生率為15.8％14.3個(gè)月中位OSHanY,etal.2020ESMOASIA.179P2021EASL：瑞戈非尼聯(lián)合TACE治療uHCC不可切除HCC患者（n=16）入組標(biāo)準(zhǔn)：接受過至少一次TKI治療且疾病進(jìn)展BCLCB或C期肝功能Child-PughA或B級(jí)ECOG0-1至少一個(gè)可測(cè)量病灶所有患者接受常規(guī)TACE治療（碘油+表柔比星+明膠海綿），TACE后一周口服瑞戈非尼（80-160mg），用藥三周，停藥一周研究終點(diǎn)：ORR、DCR、3個(gè)月和6個(gè)月的PFS率

（根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估）安全性中位隨訪時(shí)間為6.63個(gè)月，TACE治療平均次數(shù)為1.63。11首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院回顧性研究JinL,etal.2021EASL.P008基線特征參數(shù)瑞戈非尼+TACE（n=16）中位年齡56.8性別

男14(87.5%)女2(12.5%)BCLC

B4(25.0%)C12(75.0%)Child-pugh

A14(87.5%)B2(12.5%)AFP

＜40012（75.0%）≥4004(25.0%)HBV

是12(75.0%)否4(25.0%)參數(shù)瑞戈非尼+TACE（n=16）血管侵犯

是5(31.3%)否11(68.7%)肝外轉(zhuǎn)移

是6(37.5%)否10(62.5%)一線治療

索拉非尼11(68.7%)JinL,etal.2021EASL.P00812瑞戈非尼聯(lián)合TACE治療

近期療效：ORR達(dá)62.5%，DCR達(dá)81.3%療效結(jié)果參數(shù)瑞戈非尼+TACECR1PR9SD3PD3ORR62.5%DCR81.3%一線系統(tǒng)治療后疾病進(jìn)展，瑞戈非尼聯(lián)合TACE二線治療：JinL,etal.2021EASL.P00813ORR62.5%DCR81.3%瑞戈非尼聯(lián)合TACE治療，耐受性良好僅3例患者發(fā)生3/4級(jí)不良反應(yīng)，無治療相關(guān)的死亡發(fā)生。任何級(jí)別的不良反應(yīng)

任何級(jí)別＞3手足皮膚反應(yīng)80體重減輕30便秘20蛋白尿10虛弱20高血壓03腹瀉10聲音嘶啞20JinL,etal.2021EASL.P008瑞戈非尼+局部治療：全面獲益15遠(yuǎn)期療效近期療效評(píng)估藥物對(duì)腫瘤的直接影響（使腫瘤消失或退縮等）：ORR、DCR、PFS、TTP評(píng)估藥物對(duì)患者生存時(shí)間的影響：OSOS是最可靠的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，是首選終點(diǎn)TACE+瑞戈非尼：ORR=62.5%DCR=81.3%PFS=7.4個(gè)月TTP=9.1個(gè)月TACE+瑞戈非尼：OS=14.3個(gè)月靶向聯(lián)合免疫治療，開啟肝癌治療新篇章16分子靶向治療與免疫治療聯(lián)合的作用機(jī)制免疫檢查點(diǎn)抑制劑單一療法只能使小部分患者受益（15%-20%）。酪氨酸激酶抑制劑或VEGF抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合可通過增強(qiáng)DC、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，和抑制TAM、Treg、MDSC來調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，使免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有更有效、更持久的反應(yīng)。DC：樹突狀細(xì)胞；Treg：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞；TAM：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞；MDSC：髓系來源的抑制性細(xì)胞LlovetJM,etal.NatRevDisPrimers.2021Jan21;7(1):6.瑞戈非尼是如何改善免疫微環(huán)境，與免疫治療發(fā)揮協(xié)同作用的？17CSF-1R介導(dǎo)M2TAM的免疫效應(yīng)抑制作用18免疫抑制CSF1.IL-4,IL-10,IL-13,低氧M2TAMCSF1R依賴性DCTreg細(xì)胞2型輔助性T細(xì)胞腫瘤細(xì)胞NK細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)胞NK細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)胞DCTreg細(xì)胞1型輔助性T細(xì)胞M1TAMCSF1R非依賴性GM-CSF,IFNγ,TNFα,LPSCCL-22,CCL-17,Arg1,IDO2,TGFβ,IL-10IL-12,IL-6,IL-1b,CXCL9,CXCL10,TNFα免疫刺激早期和轉(zhuǎn)移性腫瘤的微環(huán)境中存在不同腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)表型，主要表現(xiàn)為M1和M2型M2型TAM的存在依賴于CSF-1等細(xì)胞因子，M2型不僅可直接促進(jìn)腫瘤生成，還可有效抑制免疫效應(yīng)功能，這些作用依賴于CSF-1R介導(dǎo)的信號(hào)CannarileMA,etal.JImmunotherCancer.2017;5:53*生化IC50人類

CSF-1R:26.5±23.3nM(n=2)在體外瑞戈非尼抑制CSF-1R的IC50與人CSF-1R激酶的生化抑制相似瑞戈非尼抑制CSF-1R，減少TAM細(xì)胞數(shù)量19激酶靶點(diǎn)平均

IC50[nM]±SDp

(Y561)

CSF-1R*59±16p

(Y723)CSF-1R27±14配體配體結(jié)合域激酶域二聚化激活瑞戈非尼酪氨酸磷酸化P(YT23)P(Y561)CSF-1信號(hào)通路及瑞戈非尼對(duì)其的抑制作用在小鼠MSI和MSSCRC模型中，瑞戈非尼明顯減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，不增加TIE2+TAM亞群數(shù)量1.Abou-ElkacemL,etal.MolCancerTher.2013;12:1322–1331.2.Hoffetal2017ESMOAnnualMeeting#1198P.TIE2+

TAM00.8空白對(duì)照DC101瑞戈非尼TIE2+/F4/80巨噬細(xì)胞***CT26CRC/IF(MSS

CRC模型)MC38CRC/FACS(MSI

CRC模型)CT26CRC/IF(MSS

CRC模型)TAM020,00040,00060,00080,000空白對(duì)照R-1R-3R-10巨噬細(xì)胞細(xì)胞數(shù)/100mg腫瘤*******00.51.01.52.02.5空白對(duì)照DC101瑞戈非尼F4/80+巨噬細(xì)胞/總面積(%)******P＜0.05；**P＜0.01；**P<0.001.DC101:抗VEGFR2單抗瑞戈非尼可解除Treg對(duì)T細(xì)胞的抑制20TermeM,etal.Oncoimmunology.2013Aug1;2(8):e25156.瑞戈非尼VEGF-A腫瘤VEGFR2增殖TregMDSC瑞戈非尼瑞戈非尼Treg成熟DC未成熟DC腫瘤來源的VEGFA可以阻斷DC成熟并誘導(dǎo)MDSC擴(kuò)增未成熟的DC和MDSC可以促進(jìn)Treg細(xì)胞的產(chǎn)生VEGFA還可誘導(dǎo)VEGFR2+Tregs增殖瑞戈非尼可通過干擾這些機(jī)制，解除Treg增殖帶來的免疫抑制作用瑞戈非尼雙管齊下，改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境21抑制CSF-1R，減少TAM數(shù)量，解除免疫抑制抑制VEGFR，解除Treg對(duì)T細(xì)胞的抑制TregTAM瑞戈非尼聯(lián)合治療，機(jī)制可行未來可期22免疫共享增值瑞戈非尼TACE抑制PD-1/PD-L1抑制CTLA-4快速降低局部腫瘤負(fù)荷引起腫瘤局部缺氧，誘導(dǎo)VEGF升高，促進(jìn)新生血管形成影響腫瘤微環(huán)境，使免疫抑制分子PD-1/CTLA-4表達(dá)上調(diào)作用于VEGFR等血管生成靶點(diǎn)，抗血管生成作用于VEGFR、CSF-1R等靶點(diǎn)，抗免疫抑制抗腫瘤細(xì)胞增殖抗腫瘤轉(zhuǎn)移LiuK,etal.JClinMedRes.2016Apr;8(4):297-302.Abou-AlfaGK,etal.JClinOncol.2011;29(30)-3949-52ChangX,etal.CancerTreatRev.2019Mar;7449-60.I?arrairaeguiM,etal.ClinCancerRes.2018Apr1;24(7):1518-1524. SharmaP,AllisonJP.Cell.2015Apr9;161(2):205-14.LlovetJM,etal.NatRevDisPrimers.2021Jan21;7(1):6.JuengpanichS,etal.IntJCancer.2020Oct1;147(7):1778-1792.TermeM,etal.Oncoimmunology.2013Aug1;2(8):e25156.Abou-ElkacemL,etal.MolCancerTher.2013;12:1322–1331.Hoffetal2017ESMOAnnualMeeting#1198P.ZhangN,etal.MolCarcinog.2021Feb;60(2):151-163.謝謝！外部資料：該資料僅供與醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士進(jìn)行學(xué)術(shù)交流使用23拜萬戈?簡(jiǎn)要處方資料【藥品名稱】通用名稱：瑞戈非尼片

商品名稱：Stivarga?拜萬戈?

英文名稱：RegorafenibTablets【成

份】本品主要成份為瑞戈非尼【適

應(yīng)

癥

】1、適用于治療既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑

和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過或不

適合接受抗VEGF治療、抗EGFR治療（RAS野生型）

的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者。2、既往接受過甲磺酸伊馬替尼及蘋果酸舒尼替尼

治療的局部晚期的、無法手術(shù)切除的或轉(zhuǎn)移性的胃

腸道間質(zhì)瘤（GIST）患者。

3、既往接受過索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌(HCC)患者?！居梅ㄓ昧俊咳鸶攴悄釕?yīng)由在抗癌治療給藥方面有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生開具。

推薦劑量：推薦劑量為160mg（4片，每片含40mg

瑞戈非尼），每日一次，于每一療程的前21天口服，28天為一療程。

服用方法：瑞戈非尼片應(yīng)在每天同一時(shí)間，在低脂早

餐(脂肪含量30%)