醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第版課件-主要組織相容性復(fù)合體

第八章主要組織相容性復(fù)合體

及其編碼分子中南大學(xué)免疫學(xué)教研室黎明MHC的發(fā)現(xiàn)前言組織相容性（histocompatibility）：在不同個(gè)體間進(jìn)行組織或器官移植時(shí)，受者與供者雙方相互接受的程度。移植排斥反應(yīng)→移植抗原→主要組織相容性抗原→MHC（主要組織相容性復(fù)合體）組織相容性抗原（移植抗原）：代表個(gè)體特異性的組織抗原。前言主要組織相容性復(fù)合體（MajorHistocompatibilityComplex,MHC)是位于脊椎動(dòng)物某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群,其產(chǎn)物是參與抗原提呈和T細(xì)胞激活的關(guān)鍵分子,在免疫應(yīng)答的啟動(dòng)和免疫調(diào)節(jié)、免疫監(jiān)視中發(fā)揮重要作用.前言主要組織相容性復(fù)合體：小鼠的MHC稱(chēng)為H-2人的MHC稱(chēng)為人類(lèi)白細(xì)胞抗原

HumanLeukocyteAntigen,HLA

基因—HLA基因/HLA基因復(fù)合體編碼產(chǎn)物—HLA分子/HLA抗原前言主要組織相容性復(fù)合體：兩個(gè)重要特性多基因性多態(tài)性

基因：有遺傳信息的DNA片段,是控制生物性狀的基本遺傳單位。等位基因：同源染色體上同一位置，控制相對(duì)性狀的不同形態(tài)的基因基因型:指生物的遺傳型，即控制性狀的基因組合類(lèi)型。表型：又稱(chēng)性狀，是基因型和環(huán)境共同作用的結(jié)果。純合子指同一位點(diǎn)(locus)上的兩個(gè)等位基因相同的基因型個(gè)體,即遺傳因子組成相同,如AA,aa雜合子指同一位點(diǎn)上的兩個(gè)等位基因不相同的基因型個(gè)體，如Aa第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性ABAOABO血型系統(tǒng)BO

OO

純合子雜合子基因型表現(xiàn)型(血型）ABABO等位基因A、B、O基因型AOBO多基因性：基因復(fù)合體由多個(gè)緊密相鄰的基因座位組成，其編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。MHC組成:

經(jīng)典的I類(lèi)基因編碼產(chǎn)物參與抗原提呈經(jīng)典的II類(lèi)基因T細(xì)胞活化、免疫調(diào)控免疫功能相關(guān)基因參與及調(diào)控固有免疫第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性一、經(jīng)典的MHCI類(lèi)基因和II類(lèi)基因

小鼠H-2：17號(hào)染色體HLA基因復(fù)合體：6號(hào)染色體短臂（6p21)

全長(zhǎng)3600-4000kb224個(gè)基因座位(128個(gè)功能基因,96個(gè)假基因）經(jīng)典HLAI類(lèi)基因：HLA-B、C、A（編碼HLAI類(lèi)分子）免疫功能相關(guān)基因：HLA-F、G、H、E(非經(jīng)典HLAI類(lèi)基因)HLAI

類(lèi)基因區(qū)遠(yuǎn)著絲粒端HLAI類(lèi)基因序列及編碼產(chǎn)物b2m由15號(hào)染色體基因編碼HLAI類(lèi)分子結(jié)構(gòu)4:結(jié)合抗原肽結(jié)合CD8分子穩(wěn)定MHCI分子結(jié)構(gòu)MHCI類(lèi)分子CD8TargetcellCTLHLAI類(lèi)分子抗原結(jié)合凹槽模式圖抗原結(jié)合凹槽結(jié)合的抗原肽HLAI類(lèi)分子的組織表達(dá)

1.HLA-I類(lèi)分子表達(dá)于絕大多數(shù)有核細(xì)胞表面.

以糖蛋白形式分布在細(xì)胞膜表面.

不同組織,細(xì)胞表達(dá)水平有差異.

淋巴細(xì)胞表達(dá)量最高.2.滋養(yǎng)層細(xì)胞,神經(jīng)元細(xì)胞不表達(dá)經(jīng)典HLAI類(lèi)分子.HLAII類(lèi)基因區(qū)經(jīng)典HLAII類(lèi)基因:DP、DQ、DR（由A、B基因組成）編碼HLAII類(lèi)分子免疫功能相關(guān)基因：

TAP亞區(qū)

PSMB亞區(qū)

DM亞區(qū)HLAII類(lèi)基因序列及編碼產(chǎn)物HLA戲II類(lèi)分子壯結(jié)構(gòu)結(jié)合抗線原肽結(jié)合CD4分子HLA豈II類(lèi)分子的距組織表達(dá)生理狀態(tài)統(tǒng)下HLA喚II類(lèi)分子堅(jiān)主要表劍達(dá)在抗皺原遞呈害細(xì)胞:巨噬細(xì)集胞樹(shù)突狀細(xì)顏胞成熟B細(xì)胞激活的T細(xì)胞及單堂核細(xì)胞表溜達(dá)HLA春II類(lèi)分子.HLA蔽-I倚/II類(lèi)分子盛的結(jié)構(gòu)肽結(jié)合喜區(qū)Ig樣區(qū)跨膜區(qū)胞漿區(qū)HLAI類(lèi)和II類(lèi)抗原的旺特點(diǎn)HLA抗原分子結(jié)構(gòu)肽結(jié)合結(jié)構(gòu)域表達(dá)特點(diǎn)組織分布功能

I

類(lèi)

（A,B,C)a鏈(45KD)b2m(12KD)a1+a2共顯性所有有核細(xì)胞表面提呈內(nèi)源性抗原肽；結(jié)合CD8；對(duì)CTL的識(shí)別起限制作用II類(lèi)(DR，DP,DQ)a鏈(35KD)b鏈（28KD）a1+b1共顯性APC,活化的T細(xì)胞提呈外源性抗原肽；結(jié)合CD4；對(duì)Th的識(shí)別起限制作用HLA分子共彎顯性表程達(dá)同源染擦色體上腥對(duì)應(yīng)座道位上的鞠兩個(gè)基譽(yù)因都表項(xiàng)達(dá)基因組舌成：HLA晉II半I類(lèi)基因HLAI類(lèi)基因中摔免疫功壓能相關(guān)凡基因HLA悠II類(lèi)基因孟中免疫敲功能相瀉關(guān)基因三、免疫數(shù)功能相關(guān)和基因（一）血針清補(bǔ)體成假分的編碼還基因衰（經(jīng)典HLA灑II向I類(lèi)基因）表達(dá)產(chǎn)卵物為C4B、C4A、Bf、C2等補(bǔ)體被成分。三、免木疫功能炭相關(guān)基俗因（二）立抗原加射工提呈辦相關(guān)基醬因雖（HLA平II類(lèi)基因區(qū)胳免疫相關(guān)仿基因）蛋白酶悉體b亞單位敘基因（PSM炮B/L圈MP)噴:編碼蛋白酶體b亞單位，興參與內(nèi)源區(qū)性抗原提兔呈?？乖颖砉は嚓P(guān)框轉(zhuǎn)運(yùn)物(TAP搜):參與內(nèi)源秩性抗原的圖轉(zhuǎn)運(yùn)。HLA-公DM基因：參姓與外源性狀抗原的加績(jī)工提呈三、免獸疫功能好相關(guān)基閥因32溶酶體MIICIi:城Ia兔-ass肆ocia稀ted脆inva貫rian姐tch降ainMII橡C:鄙MHC疼cl丹ass齡II份co湖mpa方rtm罪entCLIP游:cl臟ass批II-a版ssoc衰iate塊dinva質(zhì)rian姥tch第ain番pept珍ide（三）非紀(jì)經(jīng)典I類(lèi)基因HLA-政E：編碼HLA端-E分子——NK細(xì)胞C型凝集宇素受體拿家族（CD94堤/NKG刺2)的專(zhuān)一性債配體三、免局疫功能腎相關(guān)基苦因（四）岡炎癥相宋關(guān)基因腫瘤壞死喜因子基因描家族：TNF轉(zhuǎn)錄調(diào)癥節(jié)基因腔家族：IκBMHC面I類(lèi)相關(guān)基透因家族：MIC-緒A,MI熟C-BMIC分子是NK細(xì)胞激活游性受體的榴配體三、免時(shí)疫功能濕相關(guān)基港因前言主要組脊織相容洋性復(fù)合您體：兩個(gè)重要阿特性多基因那性多態(tài)性HLA的遺傳特續(xù)點(diǎn)高度多譯態(tài)性單倍型遺獸傳連鎖不怪平衡第二節(jié)MHC的多態(tài)趴性1）復(fù)等位支基因(mul鹿tipl則ea逗llel憶es)位于一廢對(duì)同源坑染色體批上對(duì)應(yīng)寸位置的床一對(duì)基商因稱(chēng)為坦等位基保因（all就ele）；由本于群體故中的突難變，同差一座的禁基因系臉列稱(chēng)為室復(fù)等位榆基因。A2A10B40B16A1A2B8B35多態(tài)性(Po色lym稍orp籃his瘋m)：群體中在同一個(gè)HLA基因座位定上存在兩個(gè)或兩捐個(gè)以上等位基因。一隨機(jī)鐮婚配的創(chuàng)群體中尿，染色蠅體同一手基因座智有兩種栽以上基蘿因型，稈即可編驚碼二種躺以上的斗產(chǎn)物。多態(tài)性：群體中各座錯(cuò)位等位恥基因數(shù)臣量眾多多基因性簡(jiǎn)：一個(gè)個(gè)體MHC基因座位瀉多一、多變態(tài)性的恐基本概釘念表8-2呈現(xiàn)多態(tài)卵性的HLA基因座滾位及已獲正紀(jì)式命名的虎等位基因希數(shù)（200簡(jiǎn)6年7月）

經(jīng)典Ⅰ類(lèi)基因經(jīng)典Ⅱ類(lèi)基因免疫功能相關(guān)基因其它*合計(jì)ABCDRADRB1DRB3DQA1DQB1DPA1DPB1EGMICATAP基因數(shù)47880525635272334732312592361111902641HLA復(fù)合體沿的每一踩座位存享在為數(shù)息眾多的軋復(fù)等位株基因，己由于各刪個(gè)座位?；蚴抢w隨機(jī)組冶合的，播故人群社中的基馬因型可渴達(dá)108之多。2)共顯性模表達(dá)(cod亂omin駐ance微):一對(duì)等位濫基因同為姥顯性稱(chēng)為挎共顯性。帥在雜合子招狀態(tài)下，新等位基因策均表達(dá)出遍相應(yīng)產(chǎn)物慣。一、多撥態(tài)性的棕基本概紛念共顯性大四大增加了約人群中HLA表型的多樣性。復(fù)等位脖基因和聚共顯性棟導(dǎo)致了HLA的多態(tài)性。一、多譜態(tài)性的誰(shuí)基本概寒念MHC多態(tài)性的享意義：擴(kuò)大種凱群對(duì)抗扇原肽的謊提呈范脂圍，有如利于維間持種群抓的生存精與延續(xù)恩。（HLA產(chǎn)物的多姐態(tài)性主要范表現(xiàn)在抗叼原結(jié)合槽降的氨基酸瞧殘基在組嘆成和序列捷上不同）右；不利于器屈官移植中牲供體的選嘉擇。第二節(jié)MHC的多態(tài)性二、單體型遺傳HLA復(fù)合體是鬼一組緊密幣連鎖的基毒因群。這黑些連鎖在獵一條染色炸體上的等怒位基因很趟少發(fā)生同含源染色體撫間的交換嗎，構(gòu)成了憑一個(gè)單體機(jī)型，HLA基因在他同一條狡染色體路上的組卸合稱(chēng)為竭單體型撫（hapl洗otyp洗e）。A1B8A2B35單倍型:A1、B8/桌A2、B35生物的每紛一個(gè)細(xì)胞唇均由兩個(gè)淡同源染色爹體組成，弱分別來(lái)自貪父母雙方權(quán)。故子女充的HLA單倍型評(píng)也是一象個(gè)來(lái)自掛父方，長(zhǎng)一個(gè)來(lái)墾自母方嬌。這一需遺傳特租點(diǎn)在器官移伐植供者繭的選擇和法醫(yī)老的親子鑒定中得到了壘應(yīng)用。二、單體型遺傳在隨機(jī)注婚配群過(guò)體中,位于不同聚基因座位約上的兩個(gè)(或以上)等位基伙因連鎖在一條單體型上的實(shí)際頻率和預(yù)期頻率有差異，薯并有統(tǒng)計(jì)循學(xué)上的意慢義。LD產(chǎn)生的繞可能機(jī)腳制：自該然選擇忽壓力。三、連鎖不平謊衡Lin施kag睜ed負(fù)ise套qui希lib御riu孩m,組LD基因的分愿配不是完什全隨機(jī)和漠完全自由芽的。有些恨基因常常聞連接在一永起，即連姿鎖。這種璃連鎖很不身均一，結(jié)筐果導(dǎo)致某咽些基因同悠時(shí)出現(xiàn)在鞏一條染色曉體上的幾仿率大大提悠高，這就毒是連鎖不榨平衡。三、連鎖不涼平衡Lin長(zhǎng)kag對(duì)ed流ise胡qui每lib暢riu總m,只LD小結(jié)不同的MHC等位基因興可以提呈琴結(jié)構(gòu)不同乖的抗原肽星，并誘導(dǎo)敗出特異性件和強(qiáng)度不重同的免疫南應(yīng)答。MHC多態(tài)性狐從基因黃的儲(chǔ)備句上，可寇以造就失各式各疏樣的個(gè)晶體，他逢們對(duì)抗證原（病詞原體）互入侵的木反應(yīng)性壟和易感輕性不一秩致，這仁一現(xiàn)象船的群體結(jié)效應(yīng)賦制予物種賓極大的米應(yīng)變能修力。MHC高度多利態(tài)性具碌有強(qiáng)大騾生命，霜是長(zhǎng)期顯自然選艘擇的結(jié)芹果。MHC多態(tài)性和撲自然選擇公舉例：白人和黃銀種人在中非藝洲人群噸非洲蘋(píng)瘧疾患者B53頻率斤＜1%守2毛8~4逗0%冤1午7%結(jié)論：HLA-給B53在抗瘧疾市流行中的棍作用——帶B53的黑人較僚不易患瘧?yīng)M疾，有保畝護(hù)作用。在進(jìn)化過(guò)參程中，各澆人種均有凱相似的機(jī)棟會(huì)因變異個(gè)出現(xiàn)新的離的等位基伸因，經(jīng)過(guò)車(chē)自然選擇蘋(píng)固定下來(lái)選。——上調(diào)群板體抗病知的免疫測(cè)能力。第三節(jié)MHC分子和痛抗原肽朽的相互銹作用抗原肽抵和HLA分子相互事作用的基黎礎(chǔ)——錨定位愛(ài)和錨定旁殘基錨定位伯：抗原肽與MHC分子凹腰槽相結(jié)侍合的特孕定部位攝。錨定殘基持：錨定位上豆的氨基酸亂殘基。一、抗朽原肽和HLA分子相蹲互作用騾的基礎(chǔ)錨定位1奧2助3非4跌5嘆6判7深81.專(zhuān)一性膀（相對(duì)淘選擇性莖）HLA分子對(duì)抗原肽的識(shí)別敢具有一定雞的特異性戰(zhàn)。表現(xiàn)在曲錨定位和瞧錨定殘基血相對(duì)恒定箏。意義：MHC多態(tài)性克參與調(diào)債控免疫虛應(yīng)答不同等啟位基因箱產(chǎn)物可念能提呈傲同一Ag不同表位不同個(gè)棒體對(duì)同毛一抗原的應(yīng)答強(qiáng)丹弱不等二、抗熔原肽與MHC分子相酒互作用糠的特點(diǎn)2.包容性憶（Fle閃xib鬧ili貍ty)：MHC分子識(shí)別取一群帶有陪特定共同峰基序的肽趣段。特定MHC分子所括選擇的狐錨定殘輕基并非顯專(zhuān)一，網(wǎng)導(dǎo)致相膜當(dāng)數(shù)量遵的肽段星可符合溝共同基升序的條久件；不同MHC分子所騙結(jié)合的投抗原肽墊，可擁柔有相似年的共同革基序（X可變化遮）。二、抗原巴肽與MHC分子相浪互作用卡的特點(diǎn)作為抗傳原提呈騎分子參美與適應(yīng)揀性免疫喂應(yīng)答T細(xì)胞以沃其TCR實(shí)現(xiàn)對(duì)抗杜原肽和MHC分子的雙燙重識(shí)別。被MHC分子結(jié)亂合并提并呈的成辮分，可販以是自勿身抗原助，甚至超是MHC分子本淚身；參弊與T淋巴細(xì)往胞在胸添腺中的狼發(fā)育。MHC是疾病裁易感性篩個(gè)體差刪異的主帖要決定缸者。MHC參與構(gòu)液成種群勇基因結(jié)干構(gòu)的異宇質(zhì)性。第四節(jié)MHC分子的沉生物學(xué)殺功能參與T細(xì)胞限薯制性識(shí)秩別T細(xì)胞在纏識(shí)別抗鑄原肽的百同時(shí)，側(cè)還需識(shí)須別與抗單原肽結(jié)皮合的同內(nèi)基因型助的MHC分子作為抗捆原提呈嚷分子參鑄與適應(yīng)災(zāi)性免疫略應(yīng)答T細(xì)胞以貪其TCR實(shí)現(xiàn)對(duì)抗比原肽和MHC分子的邁雙重識(shí)計(jì)別。被MHC分子結(jié)合訊并提呈的雜成分，可呼以是自身奪抗原，甚虹至是MHC分子本身姨；參與T淋巴細(xì)焰胞在胸案腺中的岡發(fā)育。MHC是疾病易朋感性個(gè)體察差異的主許要決定者盈。MHC參與構(gòu)傻成種群潑基因結(jié)幻玉構(gòu)的異走質(zhì)性。第四節(jié)MHC分子的株生物學(xué)間功能疾病HLA抗原相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率強(qiáng)直性脊柱炎B2755~376急性前葡萄膜炎B2710.0腎小球性腎炎咯血綜合征DR215.9多發(fā)性硬化癥DR24.8乳糜瀉DR310.8突眼性甲狀腺腫DR33.7系統(tǒng)性紅斑狼瘡DR35.8胰島素依賴(lài)性糖尿病DR3/DR425.0類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎DR44.2尋常天皰瘡DR414.4淋巴瘤性甲狀腺腫DR53.2表8-3和HLA呈強(qiáng)關(guān)聯(lián)出的一些自頂身免疫病作為抗疤原提呈欄分子參造與適應(yīng)懷性免疫羞應(yīng)答T細(xì)胞以史其TCR實(shí)現(xiàn)對(duì)抗喜原肽和MHC分子的竭雙重識(shí)商別。被MHC分子結(jié)體合并提轉(zhuǎn)呈的成頂分，可精以是自槳身抗原愿，甚至?xí)菏荕HC分子本身秩；參與T淋巴細(xì)蹤蝶胞在胸哨腺中的傳發(fā)育。MHC是疾病易怕感性個(gè)體肯差異的主危要決定者緞。M