醫(yī)學免疫學第版課件-主要組織相容性復合體

第八章主要組織相容性復合體

及其編碼分子中南大學免疫學教研室黎明MHC的發(fā)現(xiàn)前言組織相容性（histocompatibility）：在不同個體間進行組織或器官移植時，受者與供者雙方相互接受的程度。移植排斥反應→移植抗原→主要組織相容性抗原→MHC（主要組織相容性復合體）組織相容性抗原（移植抗原）：代表個體特異性的組織抗原。前言主要組織相容性復合體（MajorHistocompatibilityComplex,MHC)是位于脊椎動物某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群,其產(chǎn)物是參與抗原提呈和T細胞激活的關鍵分子,在免疫應答的啟動和免疫調(diào)節(jié)、免疫監(jiān)視中發(fā)揮重要作用.前言主要組織相容性復合體：小鼠的MHC稱為H-2人的MHC稱為人類白細胞抗原

HumanLeukocyteAntigen,HLA

基因—HLA基因/HLA基因復合體編碼產(chǎn)物—HLA分子/HLA抗原前言主要組織相容性復合體：兩個重要特性多基因性多態(tài)性

基因：有遺傳信息的DNA片段,是控制生物性狀的基本遺傳單位。等位基因：同源染色體上同一位置，控制相對性狀的不同形態(tài)的基因基因型:指生物的遺傳型，即控制性狀的基因組合類型。表型：又稱性狀，是基因型和環(huán)境共同作用的結果。純合子指同一位點(locus)上的兩個等位基因相同的基因型個體,即遺傳因子組成相同,如AA,aa雜合子指同一位點上的兩個等位基因不相同的基因型個體，如Aa第一節(jié)MHC結構及其多基因特性ABAOABO血型系統(tǒng)BO

OO

純合子雜合子基因型表現(xiàn)型(血型）ABABO等位基因A、B、O基因型AOBO多基因性：基因復合體由多個緊密相鄰的基因座位組成，其編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。MHC組成:

經(jīng)典的I類基因編碼產(chǎn)物參與抗原提呈經(jīng)典的II類基因T細胞活化、免疫調(diào)控免疫功能相關基因參與及調(diào)控固有免疫第一節(jié)MHC結構及其多基因特性一、經(jīng)典的MHCI類基因和II類基因

小鼠H-2：17號染色體HLA基因復合體：6號染色體短臂（6p21)

全長3600-4000kb224個基因座位(128個功能基因,96個假基因）經(jīng)典HLAI類基因：HLA-B、C、A（編碼HLAI類分子）免疫功能相關基因：HLA-F、G、H、E(非經(jīng)典HLAI類基因)HLAI

類基因區(qū)遠著絲粒端HLAI類基因序列及編碼產(chǎn)物b2m由15號染色體基因編碼HLAI類分子結構4:結合抗原肽結合CD8分子穩(wěn)定MHCI分子結構MHCI類分子CD8TargetcellCTLHLAI類分子抗原結合凹槽模式圖抗原結合凹槽結合的抗原肽HLAI類分子的組織表達

1.HLA-I類分子表達于絕大多數(shù)有核細胞表面.

以糖蛋白形式分布在細胞膜表面.

不同組織,細胞表達水平有差異.

淋巴細胞表達量最高.2.滋養(yǎng)層細胞,神經(jīng)元細胞不表達經(jīng)典HLAI類分子.HLAII類基因區(qū)經(jīng)典HLAII類基因:DP、DQ、DR（由A、B基因組成）編碼HLAII類分子免疫功能相關基因：

TAP亞區(qū)

PSMB亞區(qū)

DM亞區(qū)HLAII類基因序列及編碼產(chǎn)物HLA戲II類分子壯結構結合抗線原肽結合CD4分子HLA豈II類分子的距組織表達生理狀態(tài)統(tǒng)下HLA喚II類分子堅主要表劍達在抗皺原遞呈害細胞:巨噬細集胞樹突狀細顏胞成熟B細胞激活的T細胞及單堂核細胞表溜達HLA春II類分子.HLA蔽-I倚/II類分子盛的結構肽結合喜區(qū)Ig樣區(qū)跨膜區(qū)胞漿區(qū)HLAI類和II類抗原的旺特點HLA抗原分子結構肽結合結構域表達特點組織分布功能

I

類

（A,B,C)a鏈(45KD)b2m(12KD)a1+a2共顯性所有有核細胞表面提呈內(nèi)源性抗原肽；結合CD8；對CTL的識別起限制作用II類(DR，DP,DQ)a鏈(35KD)b鏈（28KD）a1+b1共顯性APC,活化的T細胞提呈外源性抗原肽；結合CD4；對Th的識別起限制作用HLA分子共彎顯性表程達同源染擦色體上腥對應座道位上的鞠兩個基譽因都表項達基因組舌成：HLA晉II半I類基因HLAI類基因中摔免疫功壓能相關凡基因HLA悠II類基因孟中免疫敲功能相瀉關基因三、免疫數(shù)功能相關和基因（一）血針清補體成假分的編碼還基因衰（經(jīng)典HLA灑II向I類基因）表達產(chǎn)卵物為C4B、C4A、Bf、C2等補體被成分。三、免木疫功能炭相關基俗因（二）立抗原加射工提呈辦相關基醬因雖（HLA平II類基因區(qū)胳免疫相關仿基因）蛋白酶悉體b亞單位敘基因（PSM炮B/L圈MP)噴:編碼蛋白酶體b亞單位，興參與內(nèi)源區(qū)性抗原提兔呈?？乖颖砉は嚓P框轉運物(TAP搜):參與內(nèi)源秩性抗原的圖轉運。HLA-公DM基因：參姓與外源性狀抗原的加績工提呈三、免獸疫功能好相關基閥因32溶酶體MIICIi:城Ia兔-ass肆ocia稀ted脆inva貫rian姐tch降ainMII橡C:鄙MHC疼cl丹ass齡II份co湖mpa方rtm罪entCLIP游:cl臟ass批II-a版ssoc衰iate塊dinva質(zhì)rian姥tch第ain番pept珍ide（三）非紀經(jīng)典I類基因HLA-政E：編碼HLA端-E分子——NK細胞C型凝集宇素受體拿家族（CD94堤/NKG刺2)的專一性債配體三、免局疫功能腎相關基苦因（四）岡炎癥相宋關基因腫瘤壞死喜因子基因描家族：TNF轉錄調(diào)癥節(jié)基因腔家族：IκBMHC面I類相關基透因家族：MIC-緒A,MI熟C-BMIC分子是NK細胞激活游性受體的榴配體三、免時疫功能濕相關基港因前言主要組脊織相容洋性復合您體：兩個重要阿特性多基因那性多態(tài)性HLA的遺傳特續(xù)點高度多譯態(tài)性單倍型遺獸傳連鎖不怪平衡第二節(jié)MHC的多態(tài)趴性1）復等位支基因(mul鹿tipl則ea逗llel憶es)位于一廢對同源坑染色體批上對應寸位置的床一對基商因稱為坦等位基保因（all就ele）；由本于群體故中的突難變，同差一座的禁基因系臉列稱為室復等位榆基因。A2A10B40B16A1A2B8B35多態(tài)性(Po色lym稍orp籃his瘋m)：群體中在同一個HLA基因座位定上存在兩個或兩捐個以上等位基因。一隨機鐮婚配的創(chuàng)群體中尿，染色蠅體同一手基因座智有兩種栽以上基蘿因型，稈即可編驚碼二種躺以上的斗產(chǎn)物。多態(tài)性：群體中各座錯位等位恥基因數(shù)臣量眾多多基因性簡：一個個體MHC基因座位瀉多一、多變態(tài)性的恐基本概釘念表8-2呈現(xiàn)多態(tài)卵性的HLA基因座滾位及已獲正紀式命名的虎等位基因希數(shù)（200簡6年7月）

經(jīng)典Ⅰ類基因經(jīng)典Ⅱ類基因免疫功能相關基因其它*合計ABCDRADRB1DRB3DQA1DQB1DPA1DPB1EGMICATAP基因數(shù)47880525635272334732312592361111902641HLA復合體沿的每一踩座位存享在為數(shù)息眾多的軋復等位株基因，己由于各刪個座位?；蚴抢w隨機組冶合的，播故人群社中的基馬因型可渴達108之多。2)共顯性模表達(cod亂omin駐ance微):一對等位濫基因同為姥顯性稱為挎共顯性。帥在雜合子招狀態(tài)下，新等位基因策均表達出遍相應產(chǎn)物慣。一、多撥態(tài)性的棕基本概紛念共顯性大四大增加了約人群中HLA表型的多樣性。復等位脖基因和聚共顯性棟導致了HLA的多態(tài)性。一、多譜態(tài)性的誰基本概寒念MHC多態(tài)性的享意義：擴大種凱群對抗扇原肽的謊提呈范脂圍，有如利于維間持種群抓的生存精與延續(xù)恩。（HLA產(chǎn)物的多姐態(tài)性主要范表現(xiàn)在抗叼原結合槽降的氨基酸瞧殘基在組嘆成和序列捷上不同）右；不利于器屈官移植中牲供體的選嘉擇。第二節(jié)MHC的多態(tài)性二、單體型遺傳HLA復合體是鬼一組緊密幣連鎖的基毒因群。這黑些連鎖在獵一條染色炸體上的等怒位基因很趟少發(fā)生同含源染色體撫間的交換嗎，構成了憑一個單體機型，HLA基因在他同一條狡染色體路上的組卸合稱為竭單體型撫（hapl洗otyp洗e）。A1B8A2B35單倍型:A1、B8/桌A2、B35生物的每紛一個細胞唇均由兩個淡同源染色爹體組成，弱分別來自貪父母雙方權。故子女充的HLA單倍型評也是一象個來自掛父方，長一個來墾自母方嬌。這一需遺傳特租點在器官移伐植供者繭的選擇和法醫(yī)老的親子鑒定中得到了壘應用。二、單體型遺傳在隨機注婚配群過體中,位于不同聚基因座位約上的兩個(或以上)等位基伙因連鎖在一條單體型上的實際頻率和預期頻率有差異，薯并有統(tǒng)計循學上的意慢義。LD產(chǎn)生的繞可能機腳制：自該然選擇忽壓力。三、連鎖不平謊衡Lin施kag睜ed負ise套qui希lib御riu孩m,組LD基因的分愿配不是完什全隨機和漠完全自由芽的。有些恨基因常常聞連接在一永起，即連姿鎖。這種璃連鎖很不身均一，結筐果導致某咽些基因同悠時出現(xiàn)在鞏一條染色曉體上的幾仿率大大提悠高，這就毒是連鎖不榨平衡。三、連鎖不涼平衡Lin長kag對ed流ise胡qui每lib暢riu總m,只LD小結不同的MHC等位基因興可以提呈琴結構不同乖的抗原肽星，并誘導敗出特異性件和強度不重同的免疫南應答。MHC多態(tài)性狐從基因黃的儲備句上，可寇以造就失各式各疏樣的個晶體，他逢們對抗證原（病詞原體）互入侵的木反應性壟和易感輕性不一秩致，這仁一現(xiàn)象船的群體結效應賦制予物種賓極大的米應變能修力。MHC高度多利態(tài)性具碌有強大騾生命，霜是長期顯自然選艘擇的結芹果。MHC多態(tài)性和撲自然選擇公舉例：白人和黃銀種人在中非藝洲人群噸非洲蘋瘧疾患者B53頻率斤＜1%守2毛8~4逗0%冤1午7%結論：HLA-給B53在抗瘧疾市流行中的棍作用——帶B53的黑人較僚不易患瘧狹疾，有保畝護作用。在進化過參程中，各澆人種均有凱相似的機棟會因變異個出現(xiàn)新的離的等位基伸因，經(jīng)過車自然選擇蘋固定下來選?！险{(diào)群板體抗病知的免疫測能力。第三節(jié)MHC分子和痛抗原肽朽的相互銹作用抗原肽抵和HLA分子相互事作用的基黎礎——錨定位愛和錨定旁殘基錨定位伯：抗原肽與MHC分子凹腰槽相結侍合的特孕定部位攝。錨定殘基持：錨定位上豆的氨基酸亂殘基。一、抗朽原肽和HLA分子相蹲互作用騾的基礎錨定位1奧2助3非4跌5嘆6判7深81.專一性膀（相對淘選擇性莖）HLA分子對抗原肽的識別敢具有一定雞的特異性戰(zhàn)。表現(xiàn)在曲錨定位和瞧錨定殘基血相對恒定箏。意義：MHC多態(tài)性克參與調(diào)債控免疫虛應答不同等啟位基因箱產(chǎn)物可念能提呈傲同一Ag不同表位不同個棒體對同毛一抗原的應答強丹弱不等二、抗熔原肽與MHC分子相酒互作用糠的特點2.包容性憶（Fle閃xib鬧ili貍ty)：MHC分子識別取一群帶有陪特定共同峰基序的肽趣段。特定MHC分子所括選擇的狐錨定殘輕基并非顯專一，網(wǎng)導致相膜當數(shù)量遵的肽段星可符合溝共同基升序的條久件；不同MHC分子所騙結合的投抗原肽墊，可擁柔有相似年的共同革基序（X可變化遮）。二、抗原巴肽與MHC分子相浪互作用卡的特點作為抗傳原提呈騎分子參美與適應揀性免疫喂應答T細胞以沃其TCR實現(xiàn)對抗杜原肽和MHC分子的雙燙重識別。被MHC分子結亂合并提并呈的成辮分，可販以是自勿身抗原助，甚至超是MHC分子本淚身；參弊與T淋巴細往胞在胸添腺中的狼發(fā)育。MHC是疾病裁易感性篩個體差刪異的主帖要決定缸者。MHC參與構液成種群勇基因結干構的異宇質(zhì)性。第四節(jié)MHC分子的沉生物學殺功能參與T細胞限薯制性識秩別T細胞在纏識別抗鑄原肽的百同時，側還需識須別與抗單原肽結皮合的同內(nèi)基因型助的MHC分子作為抗捆原提呈嚷分子參鑄與適應災性免疫略應答T細胞以貪其TCR實現(xiàn)對抗比原肽和MHC分子的邁雙重識計別。被MHC分子結合訊并提呈的雜成分，可呼以是自身奪抗原，甚虹至是MHC分子本身姨；參與T淋巴細焰胞在胸案腺中的岡發(fā)育。MHC是疾病易朋感性個體察差異的主許要決定者盈。MHC參與構傻成種群潑基因結幻玉構的異走質(zhì)性。第四節(jié)MHC分子的株生物學間功能疾病HLA抗原相對風險率強直性脊柱炎B2755~376急性前葡萄膜炎B2710.0腎小球性腎炎咯血綜合征DR215.9多發(fā)性硬化癥DR24.8乳糜瀉DR310.8突眼性甲狀腺腫DR33.7系統(tǒng)性紅斑狼瘡DR35.8胰島素依賴性糖尿病DR3/DR425.0類風濕性關節(jié)炎DR44.2尋常天皰瘡DR414.4淋巴瘤性甲狀腺腫DR53.2表8-3和HLA呈強關聯(lián)出的一些自頂身免疫病作為抗疤原提呈欄分子參造與適應懷性免疫羞應答T細胞以史其TCR實現(xiàn)對抗喜原肽和MHC分子的竭雙重識商別。被MHC分子結體合并提轉呈的成頂分，可精以是自槳身抗原愿，甚至暫是MHC分子本身秩；參與T淋巴細蹤蝶胞在胸哨腺中的傳發(fā)育。MHC是疾病易怕感性個體肯差異的主危要決定者緞。M