口服降糖藥治療評(píng)價(jià)與合理選擇

口服降糖藥評(píng)價(jià)與合理選擇

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院侯為開內(nèi)容概述口服降糖藥種類磺脲類格列奈類雙胍類噻唑烷二酮類糖苷酶抑制劑合理選擇聯(lián)合用藥概述2型糖尿病的發(fā)生

胰島素分泌缺陷胰島素生物作用障礙胰島素抵抗肝臟葡萄糖胰島素分泌餐后血糖空腹血糖IGT

ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000Overdiabetes微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病理生理異常的演變糖尿病發(fā)生NGT2型糖尿病降糖治療單藥治療可控制FPG<120mg/dL,HbA1C<7%繼續(xù)單藥治療不足以控制FPG>140mg/dL,HbA1C>8%開始OHA聯(lián)合治療

或胰島素補(bǔ)充治療聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療可控制繼續(xù)聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療不足以控制

開始胰島素替代治療非藥物措施不能控制開始口服單藥治療降糖藥的種類口服降糖藥胰島素胰島素類似物口服降糖藥分類促胰島素分泌劑磺脲類藥物: 格列吡嗪非磺脲類藥物: 瑞格列奈增加胰島素敏感性

雙胍類藥物: 二甲雙呱胰島素增敏劑: 羅格列酮葡萄糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖各類口服降糖藥的作用部位↑諾和龍(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲類胰腺胰島素分泌受損葡萄糖↓葡萄糖苷

酶抑制劑腸道高血糖↑HGP肝臟↓葡萄糖攝取肌肉脂肪↓二甲雙胍±胰島素增敏劑↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑正在研究的其他降糖藥糖異生抑制劑（LCATI，CPT）反調(diào)激素抑制劑（環(huán)式六肽生長抑素等）胃排空抑制劑（pramlintide）胰高血糖樣因子-1（GLP-1）口服胰島素胰島素貼劑胰島素噴霧劑胰島素栓劑胰島素滴鼻劑胰島素降解抑制劑(氯喹、羥基氯喹）減肥藥:β3-腎上腺受體激動(dòng)劑Sibutramine胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑(紅霉素)溴隱亭IGF-1C-Peptide微量元素（釩，鉻）血漿葡萄糖（mmol/L）空腹4.4-6.1≤7.0>7.0非空腹4.4-8.0≤10.0>10.0糖化血紅蛋白（%）<6.56.5-7.5>7.5血壓（mmHg）<130/80>130/80-≥140/90

體重指數(shù)（Kg/m2）M<25M<27M≥27F<24F<26F≥26

總膽固醇（mmol/L）<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1-0.9<0.9甘油三酯（mmol/L）<1.5<2.2≥2.2LDL-C<2.52.5-4.4>4.52型糖尿病控制目標(biāo)良好一般不良IDF/WPR20022型糖尿病的治療目的控制24小時(shí)血糖在合理范圍內(nèi)減少尿糖排出量控制餐后血糖使HbA1C控制在理想范圍降糖的同時(shí)，有降脂改善微循環(huán)作用最終目的是延緩、減少、杜絕大、微血管并發(fā)癥?？诜堤撬庍m應(yīng)癥用于治療2型糖尿病飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療，血糖控制不滿意者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療：酮癥酸中毒高滲性非酮癥性昏迷合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)妊娠使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者

（1）安全、有效

（2）副作用小

（3）依從性佳

（4）降低空腹血糖的同時(shí)，降低餐后血糖

（5）降低HbA1C

（6）無嚴(yán)重低血糖

使用口服藥的注意要點(diǎn)

（1）個(gè)體化

（2）隨機(jī)性

（3）選擇病人的合理性

（4）告之病人口服降糖藥是非根治性對(duì)口服藥的要求磺脲類藥物

磺酰脲類分類第一代甲磺丁脲(tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代格列苯脲(glibenclamide)格列奇特(gliclazide)格列吡嗪(glipizide)格列喹酮(gliquidone)第三代

格列美脲(glimepiride)磺脲類藥趴物受體那格列奈瑞格列奈戶(36kD)磺脲類藥只物受體磺脲類貴藥物受辜體去極化ATP格列美詳脲（6翼5kD）格列本脲饞（140kD）Kir坊6.想2ATP敏感鉀通叨道亞基示鉤意圖SUR磺脲受索體鉀通賀道調(diào)節(jié)瘋亞基Kir離6.X鉀通道功竿能亞基NBF核苷酸捆結(jié)合褶悲，A、B撞，NB歉F上Walk安erA戚、B、基序TMD穿膜區(qū)刮段，TMD嗚I-N破，TM認(rèn)DI-挽C，T僻MDI衰IATP敏感鉀解通道組明成模式船圖生理狀態(tài)糊下葡萄糖規(guī)刺激

胰糊島素釋放超的模式葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號(hào)ATPADPK+ATP去極化鈣內(nèi)流胰島素分泌分泌顆粒鈣內(nèi)流磺脲類受渠體通道亞單山位SUR1在β細(xì)胞，斧大腦SUR2禍A在心臟青，骨骼期肌SUR遺2B在平滑肌Kir題6.2Phy退sio節(jié)log晶ic刺Rol版eo搭fKATPCha宗nne稿lsCel圣lsPan奸cre她ati私cCard酒iac估m(xù)usc喪leVas侮cul恐ar叮smo雹oth雀mu雄scl陣eSti厭mul喊usGluc鳥ose弱clos竊esIsch倒emia駱and強(qiáng)hyp愚oxia慈ope肺nIsc蟻hem泊ia撥and丘hy忽pox厭ia讓ope嬌nEff須ectIns盡uli奪ns泛ecr紋eti陶on1.R也educ符een輝ergy宣con槍sump責(zé)tion2.I柳ncre辦ase憑arrh周ythm機(jī)ias3.只Isc講hem波ic跪pre析con劃dit善ion姻ingVas翁odi礦lat煎ati漲onFro油mG厭ros晨sG肚J,野Fry載er槐RM.Cir日cR斧es.1999吃;84:質(zhì)973-孝979.Mur態(tài)ry鋒CE,斗Je美nni巧ngs扣RB復(fù),R頁eim述er戲KA.Circ紐奉ulat級(jí)ion.1986食;74:漠1124爪-113即6.O’R援our需ke兵B.Circ昨Res.2終000演;87靠:84懂5-8億55.Basa與lst舟ate米o(hù)fKATPcha藝nne笨lOpenClo泰sedClo捆sed心肌KATP通道的作息用是什么?心肌細(xì)胞K+正常地關(guān)拳閉心肌KATP通道的作帖用是什么?心肌細(xì)胞K+心肌缺血ATP水平下降保護(hù)性的超極化作用在缺血提時(shí)對(duì)通并道的阻敵斷作用有汁害嗎?心臟缺血蔽預(yù)適應(yīng)小的缺血事件大的缺血事件格列苯規(guī)脲阻斷預(yù)適應(yīng):沒有保護(hù)誰作用提示KATP通道參遣與高親和艙性地抑余制(onS尼UR)猛IC50格列齊稼特甲苯磺罰丁脲氯茴苯始酸格列苯娃脲瑞易寧阻（格列遠(yuǎn)吡嗪控絲式釋片）50nM10μM260nM3nM98nMSUR1SUR奇2A480nM27n裹M（2500摘nM）無效無效Bas懸eli泄ne圣cha灘rac古ter頁ist自icsType繡2d墾iabe紐奉tic匠subj摸ectsNond稼iabe棚tic洗subj稠ectsn1212Age番(y鞏ear坡s)57.0禾±8話.756.竊3±蹲9.紫3Men呢/wo妻men恰(n)7(枝58)瘋/架5(知42)7(5材8)/薪5(厲42)BMI29.死5±濾3.絞229逗±1辭.9HbA1cbas臟eli受ne6.1部±1.生2*4.6犯±0.曠4(n=1攏1)*Dura程tion永of載diab曲etes(yea喪rsm噸in-m破ax)2.6訂(0.5加–6.6崖)N/AFast膨ing泥gluc開ose跨base質(zhì)line(mm南ol/憶l)7.83摩±0儀.7*4.8膀4±曉0.戶2*Dat向aa里re責(zé)mea夸ns敲±S飾Da醫(yī)ndn(%).*P<0.猛05.Law育ren需ce載S.扯Coz奏ma還et尋al診Com住par哈iso硬no掙ft叮he臉Eff往ect喝so傻fT辭hre塌eI穴nsu圖lin蒼otr照opi寫cD剝r(jià)ug婚so滅nP吧las鞠ma其Ins紙uli觸nL選eve剩ls臘Aft換er守aS托tan土dar鉛dM甜eal，Dia裝bet柜es舟Car吳e25:1塘271-哥1276唉,20糧02Lawr瀉ence桐S.哪Cozm嫁aet見alCom右par酷iso見no竿ft丑he端Eff統(tǒng)ect促so艷fT勸hre哲eI輝nsu宰lin售otr版opi量cD毫rug奧so敏nP匪las席ma躬Ins賀uli造nL狗eve郊ls風(fēng)Aft殿er獨(dú)aS齡tan喉dar租dM困eal，Diab棋e(cuò)tes毀Car縮慧e25:1喝271-同1276炕,20姿02Mean咱con新cent茅rati擊on-t虛ime火prof姜iles簡of惡gluc僵ose傳int倉ype液2di區(qū)abet揀ica閥ndn震ondi瀉abet欲ics變ubje博cts.Lawr孫ence濤S.土Cozm聽aet面alCom內(nèi)par缸iso榨no孕ft己he趙Eff讀ect污so添fT都hre移eI訊nsu負(fù)lin渾otr忽opi鏈cD改rug政so望nP稱las奇ma膠Ins滲uli倘nL燭eve俘ls宗Aft性er殼aS俯tan弟dar飽dM順eal，Diab誼etes你Car唱e25:1愚271-昂1276怨,20丟02Mea筑nc瀉onc飼ent祥rat譜ion窩-ti以me可pro與fil喊es芒of鞋ins掀uli旬ni鏟nt螺ype乒2霧dia童bet鏟ic患and棄no隸ndi稱abe掙tic刊su往bje筑cts鎮(zhèn).Law做ren宋ce喜S.灘Coz理ma戒et素alCom卻par惑iso裳no啞ft匹he確Eff擊ect飲so主fT灶hre漫eI磨nsu艷lin樣otr些opi緊cD逼rug稅so稠nP學(xué)las扭ma囑Ins昌uli啞nL街eve拜ls歡Aft就er互aS久tan衫dar森dM職eal，Dia漂bet故es課Car孕e25:劣127辦1-1訓(xùn)276拋,2乘002Mean漲est費(fèi)imat庭edi涌nsul伙ins妹ecre治tion慮rat噴esr蓋elat糟ive跡top估lace寶bof公ort戚hef招irst芝60各min壺afte怎rth抹eme業(yè)al.拌Sign殖ific沒ant席diff奪eren隙cea莊gain蠅stp獸lace辨bo:留P<夢(mèng)0.05倦(),P浙<0.坡01(昨*).桂Sign個(gè)ific繞ant池diff慕eren償cea效gain掙stg歇libe大ncla輛mide諒:P鏈<0.固05(),P敵<遍0.0蹤蝶1(子).磺脲類包藥物作笛用機(jī)理刺激胰虛島B細(xì)胞分泌盾胰島素可與B細(xì)胞膜季上的SU受體特異銅性結(jié)合關(guān)我閉K+通道，職使膜電泳位改變讓開啟Ca+哀+通道，細(xì)堅(jiān)胞內(nèi)Ca++升高，促階使胰島素慘分泌外周作用減輕肝臟弓胰島素抵倒抗減輕肌鍋肉組織詢胰島素痕抵抗磺脲類困藥物的博胰外作鞠用磺脲類藥吉物也可通州過胰外作袖用機(jī)制降努低血糖。Mül梯ler等通過測(cè)垃定每個(gè)藥秒的胰島素陪增加值和網(wǎng)血糖降低餡值的比率ΔPI/如ΔBG來確定洗其胰外貝作用強(qiáng)墓度。比妥值越低把表明降影低血糖達(dá)所需胰御島素越原少，也壓說明其玩胰外作公用最強(qiáng)拌。刺激秋胰最島素牧分昌泌血糖墊控制降低掃肝糖外生成增加價(jià)葡萄超糖攝殘取肌肉肝臟胰腺SUs的作用機(jī)奧制磺脲類弊藥物藥卵代動(dòng)力輸學(xué)化學(xué)成份

格列本脲

格列齊特

格列吡嗪

格列吡嗪

控釋片

格列喹酮

達(dá)峰時(shí)間

3-4

3-4

1-2

6-12

2-3

半

衰

期

6-12

6-12

2-4

2-4

3

維持時(shí)間

16-24

10-20

8-12

8-12

清除途徑

50%－尿

50%－糞便

60-70%－尿

20%－糞便

90%－尿

10%－糞便

90%－尿

10%－糞便

5%－尿

95%－糞便

代謝物

代謝物有降糖作用

代謝物抑制

血小板聚集

降血脂

代謝物抑制

血小板聚集

降血脂

第三代跟磺酰脲虜類藥物惕（格推列美脲堅(jiān)）所結(jié)合癥的SU受體部藝位是6脈5KD亞單位（疲不是14拔0KD亞單位）填，結(jié)合快窗、解離快降糖作用鑄顯著、有柴效藥物劑嚴(yán)量低刺激胰節(jié)島素分諸泌作用置輕，可強(qiáng)延緩細(xì)擠胞功能裙衰竭（消在相同泥控制血孝糖條件海下）低血糖狗事件發(fā)送生率低對(duì)ATP-敏感的鉀堂通道的組冶織選擇性棍好增加體束重不明升顯胰外降糖飾作用明顯眼，如可迅匹速激活（舒提高）脂飲肪、肌肉強(qiáng)組織的GLUT術(shù)4的活性（平數(shù)量）每日服藥怒一次，依層從性好磺脲類藥蔬物的副作叼用磺脲類線主要副徒作用為刑低血糖慰---低血糖發(fā)擱生往往不讓象胰島素立引起的那剝樣容易早撿期察覺，析且持續(xù)時(shí)彎間長，導(dǎo)餃致永久性塔神經(jīng)損害可能的心夕血管不良鳥反應(yīng)--蓮有爭論UGD史P認(rèn)為磺之脲類藥全物能關(guān)化閉心肌熊細(xì)胞膜美上ATP敏感的證鉀通道獨(dú)，妨礙左心臟對(duì)梨缺血時(shí)維的正常屠擴(kuò)張反味應(yīng)磺脲類藥宇物各代SUs的作用言特點(diǎn)第一代SUs劑量以g為單位降糖強(qiáng)結(jié)度弱持續(xù)作用父時(shí)間差異油大毒副作斯用大,童容易發(fā)華生低血陵糖及其誓他毒副壺作用第二代SUs劑量以mg為單位降糖強(qiáng)杏度強(qiáng)有些種肯類有胰邀腺外周滲作用副作用少受其他晝藥物的瓦影響和真干擾小可能有改題善血小板效功能,防風(fēng)治微血管兼病變的作話用第三代SUs劑量更小作用于6勵(lì)5kD蛋白受削體外周作私用強(qiáng),蚊可促進(jìn)GLUT細(xì)胞膜位撞移磺脲類灣藥物SUs的評(píng)價(jià)-絡(luò)1降糖強(qiáng)度辯:中等兼降糖強(qiáng)度供。單位mg重量降練糖強(qiáng)度塵順序?yàn)間lim匠epir釣ideNo3.地gene籃rati夠on﹥gli骨benc桌lami蠅de﹥g布lipi列zide礦﹥gli脈born異urid下e﹥g洲liq桂uid斥one貿(mào)﹥晌gli蜂cla言zid渾eNo2慌.ge棋ner聾ati擔(dān)on﹥tol襲buta吩mideNo1灣.ge徹ner牌ati菜on降糖幅度薯：降低FBG傘1.7～犁5.0降低P2hB奧G5.胞0～6.蝴1降低HbA1跌c2%磺脲類藥兄物SUs的評(píng)價(jià)告-2適應(yīng)癥：T2DM,尚有一定蜓量胰島素襖分泌者（駱殘存β-c盟ell感﹥3齊0%）單純飲食赴、運(yùn)動(dòng)等凈基礎(chǔ)療法蕩控制不達(dá)陸標(biāo)者；病程相礦對(duì)較短展者（5溪～10yr）無嚴(yán)重狹急、慢躲性代謝洽并發(fā)癥江者無嚴(yán)重劈燕肝、腎辨、心等陶臟器功觀能不全糾者基礎(chǔ)治箏療后FBG侍﹤1嗎6.7夜mmo追l/L者禁忌癥月：T1DM特、T2DM除外以上澡情況者、GDM誦、Se夾con盞dar而yD亡M副作用護(hù)：低血哭糖反應(yīng)曉、消化翁道反應(yīng)巧、過敏拒反應(yīng)、秩體重增蝴加等藥物相脂互作用慣：增強(qiáng)因素箏：解熱鎮(zhèn)纏痛藥Asp梨iri訓(xùn)n；抗菌藥磺刻胺藥、異奧胭肼等；β受體阻滯劑欲心得安夢(mèng)等；降勺壓藥利貞血平、眼胍乙啶歷；其他版：他巴蘆唑等減弱因窗素：升講糖激素TH、拒Glu胳coc普ort攏ico秒id松H；E念str翅oge擁n；T紀(jì)hia罪gin航ed復(fù)iur哈eti砍c；Cent礦ral亦depr造essa憶nta棕ndA愿ntie夾pile勢(shì)tic“通常2眼型糖尿添病患者辨多有腎犬臟功能肚不全、鹽心血管躍病變及給肝臟問幸題，并倘且這些蓮患者有授忘記進(jìn)腳餐或者瞎需要加冠餐的可礎(chǔ)能。因吸為這些唐原因，霜所以在跑治療時(shí)拳需要選爪用一種四作用持憑續(xù)時(shí)間擋較短的精藥物，遲這種藥且物引起此低血糖曬的危險(xiǎn)陰性較低Phy偽sic旗ian餅Gu督ide葬t(yī)o凱No沉n-I婚nsu予lin作-De蛛pen董den饒t壤(Ty牌pe密2)鳥Dia艱bet偶es;芳Di吵agn粱osi蓋sa復(fù)nd默Tre較atm蹄ent繡(宣2nd洽ed憐iti耀on)溜:p貫39招,A倍DA-筍CEP步19促84,疏19代88治療的扣需求小結(jié)磺酰脲類疫藥物-1注意所有磺棗酰脲類罩藥物都稿能引起帳低血糖對(duì)老年人析和腎功能爹不全者建賭議用短效錫磺酰脲類懂藥物輕、中度貍腎功不全夏者，格列花喹酮更適蠟合非肥胖2夏型糖尿病偶患者的一纏線治療藥肺物小結(jié)磺酰脲休類藥物墨-2對(duì)于發(fā)生杜過嚴(yán)重心諷血管事件塞者要慎重鉤選擇AMI及冠甚脈再通憤術(shù)后者請(qǐng)，急性響期禁用SusCAD無急性朵缺血者拳，宜用SUR-甩1選擇性強(qiáng)欣的藥物非磺脲紅類INS促泌劑格列奈類非磺脲類INS促泌劑種類及汽化學(xué)本翼質(zhì)苯甲酸衍蔥生物樓瑞格列樓奈（Rep鄉(xiāng)豐agl撿ini皂de）凡、Miti災(zāi)glin萌ide氨基酸吸衍生物飲那格列因奈（Nate崖glin覆ide）瑞格列濕奈的化紛學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)名撈稱:(S)-2乙氧基治-4(蓮2[[爬3-甲召基-1仗-[2姥-(1己-吡啶岡基)苯尼基]-兼丁烷基津]-胺么基]-稻2氧乙恥基]苯太甲酸CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC格列本脲凡與瑞格列哭奈結(jié)構(gòu)的叉比較格列本脲Glib迅encl嚴(yán)amid烏eMegl屈itin坊ide瑞格列呼奈Rep鑰agl豬ini旬de非磺脲漁類INS促泌劑作用機(jī)制Repa僻glin崇ide逝and壇Mit慣igli斃nide桑：作用于cell膜受體，許與SUs類作用茶機(jī)制類眼似，但旅結(jié)合位拐點(diǎn)不同猾（2.原4二硝扇基酚解下除線粒三體氧化而磷酸化映偶聯(lián)后級(jí)，可抑棒制SUs的降糖捉作用，微但不能好抑制Repa據(jù)glin采ide的作用崗。Nate付glin給ide：既作用收于cell膜特異受雄體，又作暑用于SUs受體，促INS分泌作步用強(qiáng)于Rep獸agl齡ini龜de。去極化Ca++K+K+關(guān)閉ATPADP瑞格列牲奈結(jié)合州位點(diǎn)Ca++磺脲類糟降糖藥圖物結(jié)合承位點(diǎn)瑞格列犬奈的味結(jié)合位廉點(diǎn)磺脲類邁降糖藥股物Fuh播len吳dor圣ff,旗Di芳abe剖tes搜19易98;帝47瑞格列奈明藥代動(dòng)力若學(xué)服藥后焰時(shí)間(欲分鐘)0100200瑞格列聚奈濃瘦度(mg/l渴)2520151050300400非磺脲塊類INS促泌劑作用特肉點(diǎn)Rep眉agl頃ini勵(lì)de特點(diǎn)衫餐時(shí)血糖扇調(diào)節(jié)劑（PGR）起效快悼：3密0min起效，1hr達(dá)峰半衰期映短：Half桃-lif鉛e1h冶r代謝清蚊除快：仰肝臟p45絨0酶系代謝總，4hr后代謝懼清除，92%危經(jīng)肝臟Miti逃glin爹ide（誓KAD-除1229免）已進(jìn)入二冶期臨床試罰驗(yàn)。Nat已egl求ini秒de特點(diǎn)PGR起效更饞快：1郵0min起效，威0.7盼8hr達(dá)峰半衰期更貸短：0.糟78hr左右代謝清壘除更快宰：經(jīng)肝禮臟代謝艦，95丑%經(jīng)糞瘡便非磺脲舌類INS促泌劑添評(píng)價(jià)降糖強(qiáng)黨度中等降睛糖強(qiáng)度敲，降糖效強(qiáng)弱順兼序?yàn)椋篘ate叢glin印ide蠻﹥Re博pagl開inid仰e﹥棍Glim奪epir難ide旺﹥Gli暴benc泉lini抖de﹥降糖幅度Repa誕glin特ide：降低FBG樹4mm仿ol/菠L,P鋸2hB豎G6諷mmo等l/L務(wù),H覺bA1踐c2%左右優(yōu)點(diǎn)PGR，起效快，歷達(dá)峰快，足排泄快降糖效果常好不易加重IR，適合于肥扔胖患者Repa攪glin榴ide不進(jìn)入妥細(xì)胞內(nèi)究，不抑丟制蛋白掏質(zhì)（Pro危ins柄uli諸n）合成藥物耐傘受性好傘，極少紐奉在血中綠蓄積，揪90%陳以上經(jīng)打肝-糞兩途徑排鋤泄適應(yīng)癥中同SUs適應(yīng)癥，肌但輕度腎報(bào)功能受損奸者可選用禁忌癥膏同SUs適應(yīng)癥副作用座：低血絮糖反應(yīng)扯、消化磨道反應(yīng)夾、過敏琴反應(yīng)、撫體重增濱加等-2.5-2-1.偶5-1-0.50HbA1c(%)二甲雙用胍 瑞拍格列奈逗格列吡朗嗪a糖苷酶訴抑制劑曲格列酮瑞格列奈由有效控制HbA1cPres凍crib松ing裙Info莊rmat火ion納data醫(yī)fro揚(yáng)mAm日eric競anF粘ood祥and廣Drug堡Adm閱inis筒trat湖ion異(FDA股)瑞格列奈夕與二甲雙顏胍聯(lián)合應(yīng)昂用二甲雙胍(n=27)瑞格列奈(n=28)二甲雙胍+瑞格列奈(n=27)時(shí)間(月)HbAlc(%)空腹血糖水平(mmol/L)11129107861112910786PTOM0M1M2M3PTOM0M1M2M3RM王ose劇se笑ta回l,援199筒7瑞格列奈循與NPH胰島素聯(lián)月合應(yīng)用*入選患澇者為單用座瑞格列奈鹿血糖控制院不佳者Erik惕sson團(tuán)et道al.女1999職Dia緣瑞bete選s,(丘Supp盞l1)可La瘡ndin叔-O為lsso敘net蔑al.茫199徹9Di知abet欄es;釀(Sup斧pl1軟)瑞格列譽(yù)奈(琴4mg餐前)(n獲=2以8)4mg瑞格列奈3餐前聯(lián)合(娛4mg瑞格列奈數(shù)+8-28單位NPH胰島素儉)(n=紫27)NPH胰島素養(yǎng)(8-2竭8單位遙)+安慰劑甩(n=底28變)–周3630劑量調(diào)整幣期

20島天劑量維績持期入選期盒*0實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)于空棋腹血糖決的效果*Visi環(huán)t12911131517篩查基值FPG榨(m瓶mol線/L)******瑞格列竟奈安慰劑跪+NPH胰島素瑞格列葵奈+NPH胰島素*p=梁0.牢011**p=騰0.保001***p=臭0.術(shù)001輕中度莖腎功能汁不全時(shí)等，瑞格列圾奈無蓄倡積作用92%經(jīng)糞膽烈途徑排院出，無千腎毒性察作用歐洲藥蝕物評(píng)審含委員會(huì)誦認(rèn)定瑞旬格列奈快是目前卷唯一可勺以在濱“腎功洲能不全握”的2栽型糖尿搞病患者忽中安全狂使用口稼服藥物Metaanalysisbasedon4oneyearcomparative,doubleblindstudies0*瑞格誼列奈vs.磺脲較類:p<臣0.無030.511.522.533.54瑞格撥列塵奈格列父苯脲格列番齊特格列劉吡嗪磺脲類坐聯(lián)蛇合用藥*發(fā)生低笛血糖的械比率(燙%)瑞格列句奈與磺廟脲類藥詠物

發(fā)氣生低血拉糖相對(duì)孝危險(xiǎn)性烈的比較小結(jié)格列奈博類促胰清島素分楊泌劑類似磺洲酰脲類俗藥物，朵如瑞格乎列奈(虛諾和龍懸)促進(jìn)胰混島素第紀(jì)一時(shí)相在的分泌可與雙胍惹類、噻唑烷二攝酮類藥物聯(lián)合使用可以在恰“腎槳功能不瞇全”的別2型糖共尿病患喬者中安饒全使用進(jìn)一步得劉到重視雙胍類掌(OB)藥物雙胍類面藥物種類苯乙雙胍二甲雙胍作用機(jī)吃理尚未完全竭闡明，包侄括減少肝裕臟葡萄狹糖的輸足出促進(jìn)外周南葡萄糖利壇用，尤其悲是肌肉降低脂肪梢和葡萄糖刻的氧化增加小尚腸葡萄潮糖的轉(zhuǎn)訂換雙胍類講藥物作弱用機(jī)制胰島姜素分覺泌減隸少減少肝星糖輸出控制血屆糖增加肌廈肉葡萄嗎糖攝取肌肉胰腺肝臟Ame葵ric琴an設(shè)Dia值bet蛋es頌Ass溜oci田ati欣on.爺Med滑ica泡lM腫ana響gem迫ent旋of別No龍n-I某nsu濱lin苗-De滑pen脫den區(qū)t(T細(xì)ype粒2)Dia扇bet忽es.速3rdet.讀Ale正xan聞dri彼a,V夸A:榮Ame背ric沫an遵Dia堅(jiān)bet還es匠Ass繪oci葡ati蛛on:謊199烘4雙胍類藥洪物的藥代羨動(dòng)力學(xué)攝取6街小時(shí)內(nèi)嚷，從小炭腸吸收達(dá)峰時(shí)間磁為1－2么小時(shí)半衰期為增4－8小鐮時(shí)從腎臟中品清除二甲雙胍隙減少2型遷糖尿病肝提糖過度產(chǎn)疫生Hoth墊er-溫Niel斧son,隸1989Ricc無io,1煉991Nosa紙dini嗚,198眾7Groo際p,19嚼89McI拖ntyr塊e,1思991Abas擁i,19患97Reav斯en,1詞992She扒phe劇rd,地199南4Chr戚ist棟ian消sen傅,19趁97Jac澤kso檢n,1罪997DeF催ron券zo,開199廈7Shep偽herd回,199胃4John哀son,拘1993Inzu勻cchi蔑,199嚴(yán)8DeFr踩onzo珍,199蕩1Stum非vool脫,199盤5基礎(chǔ)肝選糖降低坦的%Cus鬧i&D正eFr桶onz利o勢(shì)Dia捕bet崖es狡Rev司iew賴s1剩998Fer惜y,1搖997Cusi東,199堅(jiān)650302010010%15%20%30%二甲雙胍?guī)旁黾?型暗糖尿病葡帶萄糖的利爐用胰島素刺救激后整體脅葡萄糖攝取增極加的百譜分比Wu,1刊990She澡phe箭rd年199揪4Hoth響er-N版iels下en,1疤989Jepe絮ssen芝,199暮4Iuzu梢cchi嫂,199缺8DeF敬ron畢zo,弓199蔑1Prag表er,1國986Mc昏Int踩yre耀,19懲91Rea雙ven幅,19里92John溫son,班1993Gro號(hào)op,宿199開8Ric弄cio復(fù),19謠91Mc猴Int棍yre菌,19釀91Mare泄na,1集994Nos凍adi啞ni,繭198亭715%20%25%30%40%403020100二甲雙胍摟控制或降翼低體重與基線相比體重平均改變程度(Ib)格列苯脲(n=吊24)格華止(n=贈(zèng)24)星期2型肥胖糖顧尿病患者企隨機(jī)給予報(bào)格列苯脲季或格華止稿后體重改權(quán)變情況(格華止劑知量為1700陵~1載800惠mg/天)Calm淡pbel膛lIW榜,M予enzi昆esD雙G,C滔halm眉ers遺J,e爭tal朽.Di疊abet轉(zhuǎn)esM外etab1994巡壽;21搜(4)飛:3霞94-猴40086420-2-4-6-82脅4拋8烏12河24緞3交6通52p<0.賊001=10繳Ib雙胍類藥級(jí)物優(yōu)點(diǎn)（二甲雙久胍）降糖作用虛明顯，存洋在劑量—宵效應(yīng)關(guān)系最小有效免劑量0昏.5g，最佳劑傍量2小.0g，最大劑神量2現(xiàn).5g治療劑海量內(nèi)二范甲雙胍第很少誘灶發(fā)乳酸孔性酸中轎毒應(yīng)用范飼圍廣泛霜，可用作于IGT干預(yù)，剝肥胖、百胰島素提明顯高玻者為首騎選不增高血拉胰島素水值平，不增宅加體重，斃可保護(hù)細(xì)胞具有調(diào)瓣脂、抗溝凝作用雙胍類驕藥物副滋作用常見有消廣化道反應(yīng)惡心、嘔遷吐、腹脹學(xué)、腹瀉乳酸性庸酸中毒多發(fā)于量老年人暮，腎功大能不全妻的患者沖尤要注歷意服用苯何乙雙胍業(yè)的患者授相對(duì)多燒見OB類藥物堂評(píng)價(jià)降糖強(qiáng)時(shí)度：中釣等降糖渾強(qiáng)度，壓降糖強(qiáng)者弱順序瓶為：phe晃nfo團(tuán)rmi科n﹥m倆etf本orm指in降糖幅度放：降低FBG蜓3mmo芒l/L，杯P2hB肯G3～憤5m滅mol/化L左右降低HbA訓(xùn)1c飛1.5吧%右優(yōu)、缺點(diǎn)Metf浴ormi備n腸道局部摟作用、改婚善周圍組憤織INS敏感性籍及降脂供作用雄較強(qiáng)乳酸酸中糊毒等副作歇用相對(duì)較聯(lián)少，適應(yīng)則范圍更廣有改善INS敏感性述的作用口服有減勸肥作用尤其適救合肥胖比2型DMPhen膏form嶼in易誘發(fā)乓乳酸酸墳中毒，毒國外已喉淘汰，典但國內(nèi)炮仍在應(yīng)膚用適應(yīng)癥：令2型肥胖DM患者首選去；與其他盞藥物聯(lián)用欣于除GDM以外的所有DM患者禁忌癥：DM并急性代協(xié)謝紊亂；泊嚴(yán)重慢性朗并發(fā)癥；說嚴(yán)重心、后腦、腎功能受淹損者；照嚴(yán)重應(yīng)勵(lì)急狀態(tài)稈；GDM小結(jié)雙胍類藥授物肥胖或士超重糖朋尿病患勞者的一賀線治療大藥物腎功能拉不全禁闖用敗血性篇休克或富大手術(shù)欲過程中套禁用血肌酐水贈(zèng)平升高，鑄應(yīng)停藥飯中或把飯后服始用以避蹦免胃腸蓬道不適注意事項(xiàng)胰島素收增敏劑噻唑烷佛二酮類旋藥物化倒學(xué)結(jié)構(gòu)匹格列婆酮NSHCl.NH3CN.C4H4O4NSSCH3NNOOOOOOOOOOCH3CH3H3CHOCH3羅格列酮曲格列鼓酮格列酮沫類的作桌用機(jī)制住(1)高選擇性小激活PPAR校γ(pe翻roxi枕some奮pro趕life譜rato楊rac衫tiva惕ted灶rece漸ptor喪γ,過氧化物叛酶增殖體抽激活受體γ)PPAR為一組瞧核轉(zhuǎn)錄惰因子，叨包括PPAR蟲-α、P沿PAR-潤γ、PP掩ARδ。其中PPAR際-γ在肝臟、俱脂肪和肌劍肉組織中育被發(fā)現(xiàn)。魚研究表明眾它是脂肪葉細(xì)胞分化次、脂代謝揪穩(wěn)定和胰保島素作用芬的重要調(diào)珍控子。New鵲oral那the疫rapi漸esf刃ort鐘ype2哨DM,唱Sun編der亞Muda伯liar踩et寶al,基Annu仍.Rev坦.Med泳.200例1格列酮赴類的作抱用機(jī)制格列酮?dú)㈩惖淖魅杂脵C(jī)制β-細(xì)胞胰島素分惰泌？脂肪細(xì)胞噻唑烷二酮類肝臟肝糖產(chǎn)直生葡萄糖繞攝取肌肉↓血漿FFA↑胰島素魔敏感性胃=↑葡圓萄糖轉(zhuǎn)獲化↑脂肪合飯成↓脂肪分懼解和FFA排出↑脂肪細(xì)揪胞數(shù)目↓lep失tin和TNF邊-α分泌(?約)?激活PPA鳴Rγ增強(qiáng)胰島涉素作用棍及使血糖丙正常的過群程骨骼肌脂肪細(xì)胞PPARγTZD與胰島素前脂肪細(xì)胞肝臟PPARγ減少肝糖輸出血糖正常減少脂質(zhì)溶解，甘油及NEFA的利用甘油三脂與蛋白激酶C葡萄糖清除增加使TNFα-誘導(dǎo)的胰島素抵抗逆轉(zhuǎn)增加胰島素敏感性及葡萄糖清除/脂質(zhì)貯存的能力增加分化噻唑烷墊二酮類哄的作用制機(jī)理(炕2)促進(jìn)外周陣組織胰島君素引起GLUT這1和GLU泡T4介導(dǎo)的唱葡萄糖筒攝取羅格列收酮增強(qiáng)簡脂肪細(xì)夠胞胰島俯素

激峰活的GLUT建-4轉(zhuǎn)位den莊ovo合成胰島素羅格列酮浸顯著延長GluT始1,G編luT4的mRN宴A半衰期叼而增加霸其表達(dá)轉(zhuǎn)位葡萄糖You巨ng說et菊al.贊Di沾abe憲tes歪.1搬995蓄:44鞠:10郵87-匆109相2TZD的代謝似與排泄Rosi礎(chǔ)glit樸azon肢ePa崇ckag清e(cuò)In忙sert光.T種rogl彈itaz可one弱Pack糞age瘋Inse秋rt.兩者均能蛇被廣泛的匙代謝85%23%經(jīng)糞便排鄉(xiāng)豐泄64%3%經(jīng)尿液排判泄曲格列采酮羅格列勉酮TZD的常用夸劑量藥物 常鄰用劑量羅格列酮楚4-8mg(1-2您次/天)吡格列酮趙15－4闖5mg(1角-2次/天）Rosi釣glit糊azon尾epa社ckag濟(jì)ein經(jīng)sert處方時(shí)澇應(yīng)與磺晌脲類藥陶物或胰貍島素合武用羅格列酮議/吡格列隨酮和曲格圣列酮在肝臟介代謝方煙面的區(qū)碌別羅格列酮吡格列涂酮曲格列鳴酮藥物總劑館量（mg）羅格列酮蒙:4-南8南200駐-600吡格列污酮:早15碑-45代謝愛結(jié)合方式搞苯二酚形高式（抵抗維利他命E的氧化熔作用？鋸）肝CYP潛3A4誘導(dǎo)畜羅釋格列酮億：無吡格列酮橡:18頃%臘1A,2旋B,3A叮4,4A噻唑烷怎二酮類堪藥物的御副作用頭痛、亦乏力、行腹瀉與磺脲爆類及胰增島素合晶用，可宅出現(xiàn)低番血糖。部分患者韻的體重增硬加。可加重水大腫可引起狼貧血和攝紅細(xì)胞毀減少TZD類藥物倍評(píng)價(jià)降糖強(qiáng)漿度：中興等強(qiáng)度煮，降糖蝦順序Rosi亞glit掀azon遵>待Pigl養(yǎng)itaz照on降糖幅原度:↓FBG澆3～述4,抬P2hBG椒4mm疑ol/防L,↓Hb籃A1c氣0.埋8～1苦.8%優(yōu)、缺點(diǎn)巷:降糖效兼果較好增加INS敏感性,輩不增加INS分泌,洋可保護(hù)渠胰島細(xì)擔(dān)胞有降脂(TG)作用,Ros秤igl餐ita騎zon嗎<企Pi宴gli禽taz悔on有肝損孝害性,做易加重膊肥胖,侄價(jià)格貴適應(yīng)癥:T2D跨M禁忌癥夫:基本曉同其他OHA蠢s小結(jié)噻唑烷二龜酮類藥物促進(jìn)胰島大素介導(dǎo)的陽葡萄糖利亡用,改善妹胰島素抵冰抗,降低愁血糖種類:西匹格列宜酮、羅匹格列酮注意事顫項(xiàng):無胰島凳素存在層時(shí),不筐具備降知糖作用也（不增疏加胰島朱素生成暴）與雙胍類羽藥物或胰淹島素合用印可進(jìn)一步犁改善血糖初控制有致肝講功能異暴常的報(bào)緊道，應(yīng)故嚴(yán)密觀捧察，一而旦發(fā)現(xiàn)犯立即?？庍M(jìn)一步得也到重視胰島素鞠增敏劑TZD與二甲雙簡胍的區(qū)屠別胰島素增敏劑雙胍類格列酮類作用機(jī)庸制及重趴點(diǎn)有別二甲雙品胍：主礎(chǔ)要抑制連肝糖異靜生及肝塘糖輸出格列酮類潤：主要提立高胰島素嫌對(duì)肌、脂腥肪組織的敏感性此二類藥解聯(lián)合應(yīng)用畏明顯強(qiáng)于蔬單用其中喊一類α-糖苷酶襲抑制劑種類及眨化學(xué)結(jié)但構(gòu)阿卡波就糖（Acar廢bose冶）假性四李糖：C25H43O18N商品名：寫拜唐蘋伏格列金波糖（Vog酬lib表ose貼）類呋喃結(jié)墨構(gòu)：C10H21NO7商品名：旱倍欣米格列令醇（Migl彎itol棒）類葡萄李糖結(jié)構(gòu)貪，1-奴去氧野毛廄霉素扯的衍生井物商品名α-葡萄糖誓苷酶抑貨制劑的作用機(jī)耍理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---α-葡萄糖苷擋酶抑制劑藥代動(dòng)力農(nóng)學(xué)達(dá)峰時(shí)間絲式：1－1悔.5小時(shí)半衰期劉：2.濃7-9貼.6小物時(shí)片劑量齊：阿卡躬波糖-閱50mg；伏格列翅波糖-襯0.2mgα-葡萄糖苷化酶抑制劑瞞的副作用主要副意作用為蕉消化道燦反應(yīng)，食結(jié)腸部傾位未被快吸收的兩碳水化屋合物經(jīng)獎(jiǎng)細(xì)菌發(fā)蹲酵導(dǎo)致烤腹脹、頌腹痛、捕腹瀉α-且Glyc礎(chǔ)osid剃ase符Inhi屋bito著r評(píng)價(jià)-些1降糖強(qiáng)度毫：中等降參糖強(qiáng)度，桃降糖強(qiáng)弱悶順序?yàn)榕e：Vog程lib騎ose劫﹥受Mig儲(chǔ)lit掌ol秀﹥A真car懲bos廚e降糖幅邊度：判降低FBG困1mmo婚l/L，摧P2hB資G1～青3m閱mol/渠L左右,佳降低HbA僅1c棵0.5杯%右右優(yōu)、缺女點(diǎn)Aca堆rbo始se日劑量臥150著～30推0mg/d廣譜α-疼Gl闊yco圈sid裙ase挪In拒hib老ito上r降低PBG效果較寒好,P2hB釘G下降幅尾度約為沈1.3堪7～2.7默8mmol罩/L,間接降嗓低FBG原形吸焦收極少西,約1碎%～2僵%,加轟之局部蓋降解產(chǎn)得物,吸懸收總量<3灶5%,蘋總劑渾量的5嘴1%經(jīng)礦糞便排筒出降糖效果盈欠理想,拿易發(fā)生腹員脹、排氣參、腸鳴、貴腹瀉α-番Gl興yco遺sid奮ase萌In形hib映ito馳r評(píng)價(jià)-精2Vogl蹦ibos普e日劑量堅(jiān)0.6植～0翻.9mg/沸d選擇性α-擾Gl笑yco膏sid依ase胖In讀hib繡ito斑r總體降吧糖效果抓不如Aca該rbo絮se相應(yīng)副作碼用較少適應(yīng)癥撿：各型DM(G黃DM除外)顫，尤其駁是PBG控制不良際者禁忌癥：象嚴(yán)重肝、俊腎、心功噸能不全者扭；年齡<頌18yr者,其他同OB類小結(jié)-糖苷酶控抑制劑一線治療兆藥物？肥胖或非曬肥胖糖尿屯病患者均牧適用降低餐蓬后血糖激作用比克空腹血俗糖更強(qiáng)可與飲曲食、運(yùn)扔動(dòng)及其站他降糖賴藥物聯(lián)寄合使用作用不守會(huì)隨用描藥時(shí)間柳推移而錢降低無嚴(yán)重抽的不良信反應(yīng)降糖藥的編合理選擇降糖藥誦選擇的化基本原紛則根據(jù)病史酒選擇藥物根據(jù)病度情選擇掀藥物降糖藥毀選擇的纏基本原珠則最小的INS濃度最小的口影響病癢人生活家方式的在給藥方漸式最小的低周血糖反應(yīng)眉發(fā)生幾率最小的頸對(duì)病人的蠅要求最小的掏體重增挪加最小的剝費(fèi)用根據(jù)病史濱選擇藥物T2DM肥胖者首善選OB或OAC、蜂TZD消瘦者首繼選INS促泌劑T1DM首選INS治療可適當(dāng)絡(luò)選擇OB或OAC老年DM，不宜選擇香強(qiáng)效INS促泌劑聯(lián)，如glib踩encl府a(chǎn)mid女e有酮癥傾鬧向及缺氧歉可能者，鄭不宜用OB有嚴(yán)重心兄、肝、腎摘、腦功能虧受損者，鳥不宜用OB或SU，T芒ZDGDM不用OHAs繼發(fā)DM，首選INS壯，亦可選用OB或OAC朋，一般不脈用SU根據(jù)病菊情選擇允藥物初治者亂，未經(jīng)銳基礎(chǔ)治目療FBG<的11.1閱mM,首先基五礎(chǔ)治療若仍FBG絹>11紙.1m首M,提示INS不足,挪加用OHAs躍,可選用OB或INS促泌劑缺,OB+療INS促泌劑環(huán)、TZD未經(jīng)基礎(chǔ)委治療,FBG>呈16.7庸mM,提示INS不足,家加用OB+服INS促泌劑棗,或直末接應(yīng)用INS經(jīng)基礎(chǔ)治逐療,FBG>廁16.7越mM,提示INS嚴(yán)重不足綿,應(yīng)使用INS應(yīng)急狀態(tài)椒，如嚴(yán)重屑感染、手其術(shù)、外傷勝，或嚴(yán)重丑慢性并發(fā)粉癥，不宜差選用OHA澆s，應(yīng)使用INS2型糖丹尿病患皺者的治緩療程序綠（肥胖的患者）肥胖的釀診斷標(biāo)薯準(zhǔn)肥胖是胰買島素抵抗扶的一個(gè)主岔要原因，嬌約90％通的中心型硬肥胖患者還會(huì)發(fā)生胰導(dǎo)島素抵抗亞洲正常：BMI般18.浴5-2暫3kg據(jù)/m2超重：BMI2們3－25惑kg/m2肥胖：BMI石>25或

腰圍某>90cm(男性)薯>80cm(女性)其他地區(qū)膀*正常：BMI椒18.迎5-2房誠5kg開/m2超重：BMI蔥25－頭30k寨g/m2肥胖：BMI不>30或

腰圍大>102cm(男性)商>88cm(女性)*Nat盼ion千al智Hea滔rt,稻Lu翻ng含and杯Bl遇ood升In固sti吉tut喂e(N跳HLB盯)o勿fN折IH恥pub可lis晨hed蒼cl剖ini娛cal漢gu橡ide世lin直es梁on鋼ide猜nti估fic稠ati槳on,勢(shì)eva陪lua他tio隱na脂nd屑tre選atm瘋ent含of陪ov仗erw扶eig帝ht襲and藥ob孩esi獸ty摔in射adu柳lts餐,1腎998治療程跑序肥胖和超紙重2型糖這尿病患者進(jìn)的治療程糧序飲食運(yùn)動(dòng)體重控制加雙胍罪類、格嚷列酮類蠅或α－糖苷酶抑改制劑合用或加嗚用磺脲類圣、苯丙氨酸敲衍生物加用或吹改用胰卻島素失敗失敗失敗*在飲食和術(shù)運(yùn)動(dòng)控制姨仍舊無法盯改善血糖毫?xí)r，必須慰盡早進(jìn)行失藥物治療治療程筒序非肥胖肺2型糖非尿病患鼻者的治蚊療程序飲食運(yùn)動(dòng)體重控鮮制加磺脲類說、雙胍類疼、α－糖苷酶膨抑制劑侮或苯丙由氨酸衍贈(zèng)生物(磺脲類麥/苯丙氨承酸衍生物垮)＋(雙堵胍類/α－糖苷酶抑預(yù)制劑/加獻(xiàn)用格列酮保類)加用或菜改用胰綿島素失敗失敗失敗對(duì)于有晝代謝綜工合征的消患者應(yīng)推該盡早鹽使用格歷列酮類*在飲食壟和運(yùn)動(dòng)完控制仍檔舊無法鞭改善血凡糖時(shí)，棉必須盡駁早進(jìn)行窗藥物治梳療治療程序合用胰憶島素的逐建議繼續(xù)使搜用口服疲降糖藥峰物晚10點(diǎn)襖后使用中剛效或長效簽胰島素初始劑無量為0撤.2uni敞ts/晃kg監(jiān)測(cè)血悅糖3日后家調(diào)