環(huán)糊精包合技術(shù)

環(huán)糊精包合技術(shù)第1頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一包合技術(shù)包合技術(shù)系指一種分子被包嵌于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物的技術(shù)。這種包合物是由主分子（host-molecule）和客分子兩種組分加合組成，主分子具有較大的空穴結(jié)構(gòu)，足以將客分子容納在內(nèi)形成分子囊。第2頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一包合物類型按包合物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類多分子包合物單分子包合物大分子包合物按包合物的幾何形狀分類第3頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一包合原理第4頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一可與環(huán)糊精形成固體包合物用于口服劑型的有機(jī)物化合物結(jié)構(gòu)中原子數(shù)大于5個(gè)（C.P.S.N）?；衔镌谒械娜芙舛刃∮?0mg/ml?；衔锏娜埸c(diǎn)小于250℃?；衔锏某憝h(huán)小于5個(gè)?；衔锏姆肿恿吭?00400之間。第5頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一環(huán)糊精的研究進(jìn)展1891年由Villes首先發(fā)現(xiàn)二十世紀(jì)初期分離成功α、β環(huán)糊精50年代處確定了環(huán)糊精的化學(xué)結(jié)構(gòu)1968年美國CPC公司開始小批量生產(chǎn)β－環(huán)糊精1972年日本帝人公司發(fā)現(xiàn)利用細(xì)菌可大量生產(chǎn)β－環(huán)糊精我國1984年工業(yè)生產(chǎn)試驗(yàn)通過鑒定第6頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)第7頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一環(huán)糊精的立體結(jié)構(gòu)第8頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一第9頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一第10頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一第11頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一第12頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一環(huán)糊精在體內(nèi)的吸收過程第13頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一飽和水溶液法環(huán)糊精（飽和水溶液）+客分子化合物攪拌混合30min包含物溶解度大的客分子加有機(jī)溶媒促進(jìn)沉淀與包含物的分離。水中難溶的客分子，加少量溶媒溶解后再加入飽和溶液中。包含物為沉淀，則過濾、水洗，取少量適當(dāng)有機(jī)溶媒洗除殘留藥物，干燥即得。第14頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一研磨法用1-5倍的水與環(huán)糊精混合，再加入藥物（必要時(shí)溶于有機(jī)溶劑），在研磨機(jī)中充分研磨混合2-5h，反應(yīng)物逐漸粘稠成糊狀，干燥后用有機(jī)溶媒洗凈，即得穩(wěn)定的包合物。本法適于不溶于水的固體藥物。第15頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一冷凍干燥法對(duì)溶于水且不耐熱的包含物（遇熱揮發(fā)、分解、變色）可采用本法制備。用其它方法得到的包含物采用冷凍干燥，所得產(chǎn)品疏松、溶解性能好。第16頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一環(huán)糊精包合物在藥

劑學(xué)上的應(yīng)用提高藥物的穩(wěn)定性使潮解性、揮發(fā)性或液體藥物粉末化增加不溶性藥物的溶解度提高藥物的生物利用度降低藥物的毒副作用、刺激性，掩蓋不良?xì)馕墩{(diào)節(jié)釋藥速率第17頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一環(huán)糊精包合物在中藥

領(lǐng)域的研究與應(yīng)用中藥成分環(huán)糊精包合物的制法環(huán)糊精包合物在中藥領(lǐng)域的工藝研究環(huán)糊精包合物在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用前景存在問題第18頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一中藥成分環(huán)糊精

包合物的制法液－液法固－液法將β－CD加蒸餾水研勻后，加入肉桂油或肉桂油的乙醇溶液混勻，置膠體磨中，充分研磨至糊狀物，冷風(fēng)吹干即得。氣－液法將含有揮發(fā)油或芳香化合物的蒸汽吹入環(huán)糊精溶液中，使之包結(jié)，經(jīng)過濾、干燥后即得揮發(fā)油－CD粉末。第19頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一

環(huán)糊精包合物在中藥領(lǐng)域的工藝研究不同制法對(duì)包封效果的影響主客體的投入比例對(duì)包封效果的影響溶媒和添加劑對(duì)包封效果的影響其它因素對(duì)包封效果的影響溫度、用水量、攪拌時(shí)間、沉淀方法和干燥方法等等。第20頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一環(huán)糊精包合物在中藥

領(lǐng)域的應(yīng)用前景防止揮發(fā)性成分的揮發(fā)，提高中藥制劑的穩(wěn)定性改善有效成分的溶解性，提高制劑的溶出速率和生物利用度使中藥揮發(fā)油粉末化，便于制劑制備掩蓋藥物的不良?xì)馕?，利于患者服用降低藥物的刺激性，減少藥物不良反應(yīng)用于有效成分的分離和含量測定第21頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一環(huán)糊精包合物的驗(yàn)證顯微鏡法和電鏡掃描紫外可見分光光度法紅外分光光度法核磁共振法X-射線衍射法熱分析法相溶解度法薄層色譜法熒光光譜法園二色譜法第22頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一環(huán)糊精衍生物第23頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一烷基化β-CD衍生物甲基-環(huán)糊精既溶于水又溶于有機(jī)溶劑中。乙基環(huán)糊精二乙基-環(huán)糊精三乙基-環(huán)糊精隨著取代度的增加，水溶性降低。乙基-環(huán)糊精微溶于水，且比母體-環(huán)糊精具有較小的吸濕性，具有表面活性。在酸性條件下，比-環(huán)糊精母體更穩(wěn)定第24頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一羥烷基化β-CD衍生物羥丙基環(huán)糊精羥丙基-環(huán)糊精極易在水中溶解，溶解時(shí)吸熱。2-羥丙基-環(huán)糊精較-環(huán)糊精具有更小的吸濕性。取代程度的增加，使含水量減少。羥乙基環(huán)糊精羥乙基環(huán)糊精，極易溶于水，比母體環(huán)糊精更具吸濕性，無表面活性。。第25頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一其它β-CD衍生物羧基β-CD衍生物６-羧甲基β-CD（ＣＭ-β-CD）β-CD的硫酸酯或磺烷基醚型衍生物２，３，６-硫酸鈉或氫β-CD２，３，６-丁磺基鈉或氫β-CD混合型β-CD衍生物環(huán)糊精聚合物第26頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一β-環(huán)糊精衍生物的穩(wěn)定性

烷基化β-CD的堿水解順序?yàn)椋海裕?β-CD＞β-CD＞ＤＭ-β-CD＞ＴＥ-β-CD＞ＤＥ-β-CD＞支鏈β-CD。苷鍵越多，越易水解。其酸水解順序?yàn)椋害?CD≈Ｇ１-β-CD＜Ｇ２-β-CD＜（Ｇ２）２-β-CD。第27頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一β-環(huán)糊精衍生物的安全性與天然環(huán)糊精相比，溶血活性順序如下：二甲基-環(huán)糊精>三甲基-環(huán)糊精>支連-環(huán)糊精>-環(huán)糊精>羥丙基-環(huán)糊精>羥乙基-環(huán)糊精。第28頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一第29頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一β-CD衍生物在藥

劑學(xué)上的應(yīng)用增加藥物的溶解度提高藥物的穩(wěn)定性促進(jìn)藥物吸收，減輕藥物對(duì)機(jī)體的刺激作為緩釋和靶向制劑的載體提高藥物的生物利用度第30頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一β-CD-14S的初步研究β-環(huán)糊精的衍生物，環(huán)狀硫酸酯多糖與氫化可的松聯(lián)合離體實(shí)驗(yàn)：抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：抑制新生血管形成與化療藥物聯(lián)合抑制腫瘤新生血管，延長動(dòng)物生存期與同類藥物比較，副作用最小第31頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一第32頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一元素分析鑒定

項(xiàng)目測定值%計(jì)算值%

C18.4517.91

H3.453.00

S15.5515.94分子式：C42H56O77S14?14H2O分子量：2492.9031第33頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一差示熱量掃描曲線第34頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一生物學(xué)鑒定無菌度：培養(yǎng)無需、厭氧菌生長致熱源：動(dòng)物靜脈注藥后30分鐘，體溫升高＜0.4℃安全試驗(yàn)：大鼠腹腔注藥（1g/kg）

30天內(nèi)無死亡第35頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一β-CD-14S選擇性抑制

血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖第36頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一

腫瘤TAFTAFR血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移內(nèi)皮細(xì)胞增殖新生血管β-CD-14S第37頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一第38頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一β-CD-14S抑制血管

內(nèi)皮細(xì)胞的遷移運(yùn)動(dòng)第39頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一

腫瘤TAFTAFR血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移內(nèi)皮細(xì)胞增殖新生血管HGFβ-CD-14S第40頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一

5-FU-β-CDS制備工藝

方法：采用溶劑揮發(fā)法制備5-FU-β-CDS。正交試驗(yàn)篩選處方，優(yōu)化5-FU-β-CDS制備工藝。優(yōu)化后5-FU-β-CDS制備工藝：1.5gβ-CDS+10mL蒸餾水溶解加熱至60℃加入5-FU混濁攪拌60min冷至室溫過濾濾液80℃的干燥白色包結(jié)配合物5-FU含量為4.510%（w/w）。第41頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一5-FU—β-環(huán)糊精硫酸酯包合物在大鼠肝癌動(dòng)物模型肝中正常組織和腫瘤組織中分布研究動(dòng)物和給藥方法16只大鼠肝癌動(dòng)物模型隨機(jī)分為兩組,每組8只（對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組）穿刺門靜脈并注入藥物，對(duì)照組給予5—FU實(shí)驗(yàn)組給予5-FU-β-環(huán)糊精硫酸酯包合物劑量按5-FU計(jì)為20mg/Kg體重給予第42頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一樣品采集于給藥后1h,切取肝臟正常組織和腫瘤組織各約10mg，置-80℃冰箱中保存至測定。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用t-檢驗(yàn)，檢查正常組織和腫瘤組織中5-FU濃度的差異性。

第43頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一第44頁，共49頁，2023年，2月20日，星期一5-FU—β-環(huán)糊精硫酸酯包合物在大鼠肝癌動(dòng)物模型肝臟藥物分布研究動(dòng)物和給藥方法60只大鼠肝癌動(dòng)物模型隨機(jī)分為2組,每組30只尾靜脈給藥對(duì)照組給予注射用5-FU實(shí)驗(yàn)組給予5-FU-β-環(huán)糊精硫酸酯包合物劑量按5-FU計(jì)為20mg/kg，第45