腫瘤科常見分子靶向藥物的臨床應(yīng)用

腫瘤科常見分子靶向藥物的臨床應(yīng)用目前一頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)目前二頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)

驅(qū)動機(jī)制（細(xì)胞能否增殖）

監(jiān)控機(jī)制(能否“忠實”增殖）目前三頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)目前四頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)抗癌藥物的發(fā)展歷程古代我國以砒霜、馬錢子等治療“惡瘡”40年代的芥子氣—烷化類藥物治療腫瘤60年代fluorouuracil類似物的發(fā)現(xiàn)70年代Adramycin的臨床應(yīng)用80年代Cisplatinde的廣泛臨床使用90年代taxel和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ｉ抑制劑的出現(xiàn)基因藥物研究深入和臨床使用

目前五頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)21世紀(jì)臨床醫(yī)學(xué)的特征：個體化治療

最具代表性的個體化治療是分子靶向治療。靶向治療具有高選擇性，能“穩(wěn)、準(zhǔn)、狠”地打擊腫瘤細(xì)胞與分子靶向治療相比，傳統(tǒng)化療可以理解：槍打出頭鳥、陪葬、兩敗俱傷目前六頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)最大缺陷——缺乏選擇

解決方法——靶向作用分子標(biāo)志物引領(lǐng)下的惡性腫瘤靶向治療目前七頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)按分子大小分類小分子靶向藥物大分子靶向藥物按作用機(jī)制分類

激酶阻斷靶向治療（TKI）

抗腫瘤新生血管靶向治療

放射免疫靶向治療

凋亡激動靶向治療

……腫瘤分子靶向治療的分類目前八頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)按靶點(diǎn)多少分類單靶點(diǎn)靶向藥物多靶點(diǎn)靶向藥物按治療模式分類單用靶向藥物聯(lián)合靶向藥物生物化療/生物放療放射免疫靶向治療腫瘤分子靶向治療的分類目前九頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)已上市的分子靶向藥物商品名藥品名靶點(diǎn)Glivec（格列衛(wèi)）Imatinib（伊馬替尼）CD117Iressa（易瑞沙）Gefitinib（吉非替尼）EGFRTarceva（特羅凱）Erlotinib（厄洛替尼）EGFRTorisel（馱瑞塞爾）TemsirolimusmTOR抑制劑Celecoxib（西樂葆）Celebrex（塞來考昔）COX2抑制劑Velcade（萬珂）Bortezomib（硼替唑咪）蛋白酶體抑制劑TykerbLapatinib（拉帕替尼）Her-1/2Nexavar（多吉美）Sorafinib（索拉非尼）多激酶抑制劑Sutent（索坦）Sunitinib（舒尼替尼）多激酶抑制劑目前十頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)商品名藥品名靶點(diǎn)Mabthera（美羅華）Rituximab（利妥昔單抗）

CD20Herceptin（赫賽?。㏕rastuzumab（曲妥珠單抗）Her-2Erbitux（愛必妥）Cetuximab（西妥昔單抗）EGFRAvastin（安維?。〣evacizumab（貝伐單抗）VEGFEndostar（恩度）Afinitor（飛尼妥）Conmana（凱美納）Endostatin依維莫司鹽酸?？颂婺嵫軆?nèi)皮TKI-mTOR-TKIEGFR

已上市的分子靶向藥物目前十一頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)小分子與大分子靶向藥物的不同點(diǎn)與大分子靶向藥物相比，小分子化合物的優(yōu)勢在于分子量小，可口服給藥，并且易于化學(xué)合成，生產(chǎn)成本比較低廉；缺點(diǎn)在于其半衰期只有幾小時，需每天服用。大分子靶向藥物也有其自身優(yōu)勢，例如對腫瘤的靶向性強(qiáng)、半衰期長等，大分子靶向藥物的半衰期一般達(dá)數(shù)天至數(shù)周，一般每1～4周給藥1次。

目前十二頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)格列衛(wèi)?Gleeve（伊馬替尼）

伊馬替尼（imatinib）：一種選擇性抑制bcr-abl酪氨酸激酶，同時還是PDGFR和干細(xì)胞因子受體c-kit的強(qiáng)抑制劑。目前，伊馬替尼主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病和胃腸間質(zhì)瘤（GIST）。目前十三頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)用法及不良反應(yīng)

基因型可指導(dǎo)Glivec的治療劑量外顯子9突變時，800mg更有效，而外顯子11突變的可為每日400mg目前十四頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)用法及不良反應(yīng)

服藥一周后面部、眼眶水腫，間斷給予利尿劑，中藥冬瓜皮煎服來減輕癥狀。長期使用格列衛(wèi)對病人體質(zhì)和免疫能力有一定的影響（常出現(xiàn)支原體和衣原體感染）——配合生物治療目前十五頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)目前十六頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)CT掃描結(jié)果：腫瘤體積縮小伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后目前十七頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)靶點(diǎn)：EGFR突變優(yōu)勢人群：女性、不吸煙、腺癌、血源性肺轉(zhuǎn)移及BAC藥物：易瑞沙、特羅凱、?？颂婺幔ㄖ袊┳畛Ｒ姷乃幬锵嚓P(guān)不良事件（AE）：皮疹、腹瀉、ALT和（或）AST升高、惡心。

靶向非小細(xì)胞肺癌的治療目前十八頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)目前十九頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)日前，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)克唑替尼（crizotinib）用于治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期和轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）克唑替尼是ALK/c-MET小分子抑制劑。靶向非小細(xì)胞肺癌的治療警告和注意事項

（1）肺炎：嚴(yán)重，包括致命性，治療-相關(guān)肺炎曾觀察到。有治療-相關(guān)肺炎診斷患者中永遠(yuǎn)終止。（2）肝實驗室異常。（3）QT間隔延長。（4）妊娠：當(dāng)給予妊娠婦女時XALKOR可能致胎兒危害。

最常見不良反應(yīng)(≥25%)是視力障礙，惡心，腹瀉，嘔吐，水腫，和便秘。

目前二十頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)

索拉非尼（Sorafenib）多吉美多吉美在RAF激酶水平通過作用于RAF/MEK/ERK抑制腫瘤細(xì)胞的增殖多吉美通過作用于內(nèi)皮細(xì)胞表面受體酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR，抑制相關(guān)的信號級聯(lián)反應(yīng)，抑制腫瘤血管生成腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞目前二十一頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)索拉非尼（Sorafenib）多吉美主要用于治療晚期腎細(xì)胞癌、肝癌、甲狀腺髓樣癌等。

400mgbid目前二十二頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)腹瀉(40%)EGFR抑制劑可通過增加氯分泌引起分泌性腹瀉、藥物直接損傷正常腸黏膜、正常腸道菌群的改變手足皮膚反應(yīng)(37%)VEGFR和PDGFR的抑制影響維持正常功能的血管修復(fù)機(jī)制，承重部位，例如手掌和腳跟，易反復(fù)受到亞臨床的損傷。

乏力(27%)高血壓索拉非尼（Sorafenib）多吉美目前二十三頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)目前二十四頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)Sunitinib舒尼替尼(Sunitinib)是一種小分子TKI,能和VEGFR酪氨酸殘基磷酸化后結(jié)合舒尼替尼對格列衛(wèi)耐藥GIST的治療、轉(zhuǎn)移性腎癌目前二十五頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)Sunitinib常見副反應(yīng)

疲乏，其他輕度的毒性反應(yīng)是皮疹、皮膚毛發(fā)色素脫失、口腔潰瘍;高血壓22.5%目前二十六頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)抗血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的單克隆抗體目前二十七頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)Folkman,J.Tumorangiogenesis:therapeuticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.腫瘤血管生成理論JudahFolkman

教授1971年，提出“腫瘤的生長依賴于新生血管生成”這一觀點(diǎn)，開創(chuàng)了一個新的研究領(lǐng)域。腫瘤的生長有兩個明顯不同的階段，即無血管的緩慢生長階段和有血管的快速增殖階段。大部分實體瘤可長期處于無血管的休眠(dormant)狀態(tài),腫瘤細(xì)胞依靠被動擴(kuò)散獲得營養(yǎng),最大直徑小于2mm。波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科教授目前二十八頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)“抗血管生成療法”示意圖目前二十九頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)雞胚血管

生成抑制試驗?zāi)壳叭揬總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)貝伐單抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯?。ˋvastin）

針對血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFR-A）亞型的重組人源化單克隆抗體。用于治療：結(jié)直腸癌，與某些化療方案聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌【注意事項】（1）一旦出現(xiàn)胃腸道穿孔應(yīng)永久停用。（2）有影響傷口愈合的潛在危險。（3）治療期間應(yīng)監(jiān)測血壓，出現(xiàn)需要治療的嚴(yán)重高血壓時應(yīng)暫停治療，如果出現(xiàn)難以控制的高血壓、高血壓危象或高血壓腦病時，應(yīng)永久停用。（4）治療前及治療中監(jiān)測尿蛋白，出現(xiàn)4級蛋白尿（腎病綜合征）時應(yīng)停用。（5）出現(xiàn)嚴(yán)重的動脈血栓事件應(yīng)永久停用。（6）不用于已有中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移的患者。（7）曾有使用本品后出血的患者應(yīng)永久停用。（8）發(fā)生充血性心力衰竭的風(fēng)險增加，用藥時應(yīng)予關(guān)注。（9）妊娠期婦女應(yīng)謹(jǐn)慎使用，哺乳期婦女應(yīng)停止哺乳。目前三十一頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)阿瓦斯?。ㄘ惙慰梗┌⑼咚雇?yīng)保存在2-8°的冰箱中，避光保存于原先的紙箱中直到使用。稀釋后的阿瓦斯汀溶液應(yīng)在2-8°環(huán)境中保存，最長可達(dá)8小時阿瓦斯汀不應(yīng)使用糖溶液配制或與糖溶液混合

首次應(yīng)用阿瓦斯汀應(yīng)在化療后靜脈輸注90分鐘以上。如果第一次輸注耐受良好，第二次輸注可為60分種以上,。如果60分鐘也耐受良好，以后的輸注可控制在30分鐘以上。目前三十二頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)美羅華（rituximab)抗CD20人鼠嵌合抗體1997年11月26日上市，是第1個應(yīng)用于臨床腫瘤的靶向治療藥物批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性低度惡性或濾泡性CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤目前三十三頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)作用的機(jī)制ADCC（抗體依賴的細(xì)胞毒作用）CDC（補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用）Apoptosis（凋亡）目前三十四頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)美羅華不良反應(yīng)滴注相關(guān)癥候首先表現(xiàn)為發(fā)熱和寒顫，主要發(fā)生在第一次滴注時，通常在2個小時內(nèi)。其他隨后的癥狀包括惡心，蕁麻疹/皮疹，疲勞，頭痛，瘙癢，支氣管痙攣/呼吸困難，舌或喉頭水腫（血管神經(jīng)性水腫），鼻炎，嘔吐，暫時性低血壓，潮紅，心律失常，腫瘤性疼痛。其次常見的是原有的心臟病，如心絞痛和充血性心力衰竭加重。用藥的不良反應(yīng)隨著滴注的繼續(xù)而減輕。病人在靜脈給予蛋白制品治療時，可能會發(fā)生過敏樣或高敏感性反應(yīng)。若用本藥時發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)給予抗過敏治療，如腎上腺素、抗組胺藥和皮質(zhì)類固醇。由于在本藥輸入中可能發(fā)生暫時性低血壓，所以需考慮在輸入本藥前12小時及輸入過程中停止抗高血壓藥治療，對有心臟病病史的病人（如心絞痛，心律不齊或心衰）應(yīng)密切監(jiān)護(hù)。目前三十五頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)美羅華相關(guān)的細(xì)胞因子釋放綜合癥：細(xì)胞因子釋放綜合征出現(xiàn)的時間最常見是在輸注美羅華的1-2小時,這可以和美羅華的急性過敏反應(yīng)相鑒別.過敏反應(yīng)常常為速發(fā),多發(fā)生在5分鐘左右。發(fā)熱伴寒戰(zhàn)是應(yīng)用美羅華時主要的不良反應(yīng)，是細(xì)胞因子釋放綜合征的表現(xiàn)。美羅華不良反應(yīng)目前三十六頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)美羅華用法每平方米體表面積375mg，輸注美羅華時用美羅華500mg加入生理鹽水500ml中稀釋，配置的濃度為1mg/ml,每次滴注利妥昔單抗前應(yīng)預(yù)先使用止痛劑（例如撲熱息痛）、地米和抗組胺藥（例如苯海拉明）（開始滴注前30到60分鐘）。推薦首次滴入速度為50mg/hr，隨后可每30分鐘增加50mg/hr，最大可達(dá)400mg/hr。如果發(fā)生過敏反應(yīng)或與輸液有關(guān)的反應(yīng)，應(yīng)暫時減慢或停止輸入。如病人的癥狀改善，則可將輸入速度提高一半。隨后的輸入速度開始可為100mg/hr，每30分鐘增加100mg/hr，最大可達(dá)到400mg/hr。

目前三十七頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)EGFR表皮生長因子受體EGFR可被配體（EGF和TGF-）激活

EGFR活化可導(dǎo)致受體的二聚體化。受體的二聚體化啟動了細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)和基因活化，從而促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)程目前三十八頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)

EGFR在人類癌癥中的表達(dá)

Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);

Rieske(1998)40-63%神經(jīng)膠質(zhì)瘤Bartlett(1996);35-70%卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);

Walker(1999)14-91%乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%腎癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小細(xì)胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%頭頸部腫瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%

結(jié)直腸癌參考文獻(xiàn)腫瘤的EGFR表達(dá)百分比腫瘤類型目前三十九頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)HER-2inbreastcancerHER-2一種原癌基因，其表達(dá)與患者總生存期、無疾病生存期短有關(guān)，對激素治療和某些化療制劑反應(yīng)差有關(guān)FISH目前四十頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)Herceptin(Trastuzumab，赫賽汀)——針對HER-2原癌基因產(chǎn)物的人/鼠嵌合單抗——能特異地作用于HER-2受體過度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞——1998年被美國FDA批準(zhǔn)上市赫賽汀目前四十一頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)殺傷細(xì)胞巨噬細(xì)胞腫瘤細(xì)胞赫賽汀作用機(jī)理赫賽汀?

激發(fā)ADCC、CDC作用

目前四十二頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)赫賽汀不良反應(yīng)整體：腹痛，意外損傷，乏力，背痛，胸痛，寒戰(zhàn)，發(fā)熱，感冒樣癥狀，頭痛，感染，頸痛，疼痛。心血管：心臟毒性、血管擴(kuò)張。消化：厭食，便秘，腹瀉，消化不良，胃腸脹氣，嘔吐和惡心。代謝：周圍水腫，水腫。肌肉骨骼：關(guān)節(jié)痛，肌肉疼痛。神經(jīng)系統(tǒng)：焦慮，抑郁，眩暈，失眠，感覺異常，嗜睡。呼吸：哮喘，咳嗽增多，呼吸困難，鼻出血，肺部疾病，胸腔積液，咽炎，鼻炎，鼻竇炎。皮膚：瘙癢，皮疹。目前四十三頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)建議初次負(fù)荷量為4mg/kg，90分鐘內(nèi)靜脈輸入。第一次輸注本藥時，約40%患者會出現(xiàn)通常包括寒戰(zhàn)和/或發(fā)熱等的癥候群。這些癥狀一般為輕或中度，很少需停用，可用解熱鎮(zhèn)痛藥如對乙酰氨基酚或抗組織胺藥如苯海拉明治療。

每瓶赫賽汀應(yīng)由同時配送的20mL滅菌注射用水衡釋，配好的溶液可多次使用，在2-8°C冰箱中可穩(wěn)定保存28天。所需的溶液量從小瓶中吸出后加入250mL0.9%NaCl輸液袋中，5%的葡萄糖液不可使用（可使蛋白凝固），一旦輸注液配好即應(yīng)馬上使用。如果在無菌條件下稀釋的，可在2-8°C冰箱中保存24小時。

赫賽汀用法目前四十四頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)HER2與胃癌分子靶向治療810名胃癌病人有HER2基因的擴(kuò)增，約占參與實驗總?cè)藬?shù)的22%；無HER2基因擴(kuò)增的晚期胃癌患者中位生存期12.6個月，而有基因擴(kuò)增者中位生存期僅5.5個月；晚期胃癌接受標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合Herceptin治療的患者：平均生存期由11.1個月延長到13.8個月；晚期胃癌患者在確診時都應(yīng)接受HER2檢測目前四十五頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)目前四十六頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)目前四十七頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)愛必妥(西妥昔單抗)cetuximab,Erbitux目前四十八頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)愛必妥(西妥昔單抗)本品單用或與伊立替康(irinotecan)聯(lián)用于表皮生長因子（EGF）受體過度表達(dá)的，對以伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案耐藥的轉(zhuǎn)移性直腸癌的治療CRYSTAL-OPUS：對于KRAS野生型患者，在標(biāo)準(zhǔn)一線化療基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗不僅能夠明顯提高緩解率，提高疾病緩解的幾率，而且患者的總生存期也明顯延長中位腫瘤進(jìn)展時間(TTP)分別為4.1個月和1.5月(P<0.001)中位生存期分別為8.6個月和6.9個月目前四十九頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)愛必妥(西妥昔單抗)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌放療-/+西妥昔單抗治療頭頸部腫瘤隨機(jī)III期臨床試驗證明有效率放療+西妥昔單抗單純放療mOS（月）4929.3PFS（月）24.414.4424名局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者參加的隨機(jī)III期臨床試驗，顯示出良好的安全性，且不會明顯增加放療相關(guān)副作用。目前五十頁\總數(shù)五十六頁\編于點(diǎn)愛必妥不良反應(yīng)及用法

最常見的是痤瘡樣皮疹、疲勞、腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、發(fā)熱和便秘等。在用藥過程中及用藥結(jié)束后一小時內(nèi)，必須密切監(jiān)察患者的狀況，并必須配備復(fù)蘇設(shè)備。首次注滴本品之前，患者必須接受抗組胺藥物治療，建議在隨后每次使用本品之前都對患者進(jìn)行這種治療。本品每周給藥一次。初始計量為400mg/m2體表面積，其后每周250mg/m2體表面積。初次給藥時，建議滴