CSN指南看臨床磷結(jié)合劑的使用

CSN指南看臨床磷結(jié)合劑的使用第一頁，共44頁。瑞典法國加拿大日本澳大利亞/新西蘭意大利比利時德國美國英國西班牙中國平均值(mg/dL)=DOPPS-4研究中各國透析患者血清磷情況與各國相比，我國血磷不達(dá)標(biāo)患者比例最高，平均血磷水平高達(dá)mg/dl血清磷不達(dá)標(biāo)患者比例(%)2第二頁，共44頁。我國目前對CKD-MBD診斷和治療現(xiàn)狀疾病知曉率低CKD-MBD相關(guān)指標(biāo)缺乏早期和動態(tài)監(jiān)測檢測手段不夠健全，方法不統(tǒng)一治療方法、藥物劑量、療程不規(guī)范，治療達(dá)標(biāo)率低臨床及基礎(chǔ)研究缺乏劉志紅.中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會2013年會學(xué)術(shù)幻燈.福州第三頁，共44頁。《CKD-MBD診治指導(dǎo)》制定的目的中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會制定《CKD-MBD診治指導(dǎo)》的目的：普及CKD-MBD的基本概念和相關(guān)知識對臨床診斷和治療提出可供參考的意見和建議提高我國CKD-MBD防治水平為診治指南的制定奠定基礎(chǔ)2013年中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)年會上正式發(fā)布參考449篇中外文獻(xiàn)全國近40名專家共同參與中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo).2013第四頁，共44頁。內(nèi)容概要1CKD-MBD的定義及發(fā)生機(jī)制2CKD-MBD的診斷3CKD-MBD的治療第五頁，共44頁。CKD-MBD的定義慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常（CKD-MBD）是由于慢性腎臟病導(dǎo)致的礦物質(zhì)及骨代謝異常綜合征，臨床上出現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)表現(xiàn)：1）鈣、磷、PTH或維生素D代謝異常；2）骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨量、骨線性生長或骨強(qiáng)度異常；3）血管或其他軟組織鈣化。中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo).2013第六頁，共44頁。隨CKD進(jìn)展礦物質(zhì)代謝異常逐漸加重患者比例(%)GFR水平(mL/min/1.73m2)鈣＜8.4mg/dl磷＞4.6mg/dliPTH＞65pg/ml對北美1814例CKD患者的血清鈣、磷和iPTH指標(biāo)進(jìn)行橫斷面調(diào)查LevinA,etal.KidneyInt.2007;71(1):31-38.第七頁，共44頁。血磷升高是CKD患者代謝失衡的中心環(huán)節(jié)死亡率增加磷排泄障礙腎功能下降骨化三醇繼發(fā)性甲旁亢骨代謝異常低鈣血癥心血管鈣化甲狀旁腺功能亢進(jìn)骨轉(zhuǎn)換異常血磷升高1.CozzolinoM,etal.JAmSocNephrol.2001;12:2511-2516.2.MartinKJ,etal.JAmSocNephrol.2007;18:875-885.第八頁，共44頁。血磷每升高1mg/dL即可對透析患者造成嚴(yán)重危害血磷每升高1mg/dl死亡風(fēng)險增加18%1冠狀動脈鈣化增加21%2主動脈鈣化增加25%2胸主動脈鈣化增加33%2二尖瓣鈣化增加62%2血磷每升高1mg/dl，對冠脈鈣化造成的危險相當(dāng)于多透析2.5年31.PalmerSC,etal.JAMA.2011;305(11):1119-1127.2.AdeneyKL,etal.JAmSocNephrol.2009;20(2):381-387.3.RaggiP,etal.JACC.2002;39.695-701.第九頁，共44頁。血磷通過多種途徑促進(jìn)血管鈣化血磷通過以下途徑促進(jìn)血管鈣化進(jìn)展：使具有收縮性的VSMC轉(zhuǎn)化為軟骨原性細(xì)胞，并通過Na-P協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白使VSMA細(xì)胞基質(zhì)礦物質(zhì)化；介導(dǎo)VSMC細(xì)胞凋亡；抑制單核/巨噬細(xì)胞分化為破骨樣細(xì)胞；升高FGF-23水平；減少Klotho蛋白的表達(dá)。KendrickJetal.AmJKidneyDis.2011;58(5):826-834.第十頁，共44頁。血管鈣化程度與透析患者生存率呈負(fù)相關(guān)110例持續(xù)血液透析≥3個月的終末期腎病患者BlacherJ,etal.Hypertension.2001;38(4):938-942.第十一頁，共44頁。血磷水平

與透析患者全因死亡和心血管死亡風(fēng)險顯著相關(guān)925個透析中心、25588例終末期腎病患者、持續(xù)透析超過180天TentoriF,etal.AmJKidneyDis.2008;52(3):519-530.全因死亡風(fēng)險心血管死亡風(fēng)險第十二頁，共44頁。持續(xù)控制高磷血癥可顯著降低透析患者死亡風(fēng)險1納入22937例血液透析患者的隊(duì)列研究，隨訪至少2年。旨在評估血液透析患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)(甲狀旁腺激素、鈣、磷)達(dá)標(biāo)情況及其對死亡風(fēng)險的影響。死亡相對危險(RR)≤3/12個月6/12個月9/12個月12/12個月血磷水平維持在3.5-5.5mg/dL的時間死亡風(fēng)險下降38%納入22937例血液透析患者的隊(duì)列研究，隨訪至少2年持續(xù)降低血磷水平顯著降低透析患者死亡風(fēng)險達(dá)38%21.中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo).20132.DaneseMD,etal.ClinJAmSocNephrol.2008;3(5):1423-1429.第十三頁，共44頁。內(nèi)容概要1CKD-MBD的定義及發(fā)生機(jī)制2CKD-MBD的診斷3CKD-MBD的治療第十四頁，共44頁。CKD-MBD診斷---定期監(jiān)測生化指標(biāo)鈣磷檢測iPTH檢測ALP檢測25-羥維生素DCKD3期6-12個月根據(jù)基線水平和CKD進(jìn)展情況決定6-12個月根據(jù)基線水平和治療干預(yù)措施決定CKD4期3-6個月6-12個月6-12個月，如iPTH升高可增加頻率CKD5(D)期1-3個月3-6個月6-12個月，如iPTH升高可增加頻率中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo).2013CKD-MBD相關(guān)的生化指標(biāo)異常是CKD-MBD診斷的首要標(biāo)志和治療的主要依據(jù)。CKD-MBD生化指標(biāo)監(jiān)測時機(jī)第十五頁，共44頁。生化指標(biāo)目標(biāo)值CKD3-5期CKD5D期磷（mmol/L）0.87-1.451.13-1.78鈣（mmol/L）2.10-2.50iPTH（pg/mL）最佳的iPTH水平目前尚不清楚正常上限*的2-9倍*iPTH正常值：16-62（pg/mL）中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo).2013需要注意的問題和原則：對于CKD3-5D期患者，需要根據(jù)生化指標(biāo)的變化趨勢以及對CKD-MBD相關(guān)評估結(jié)果綜合考慮而非單個實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果來制定治療決策。對于CKD3-5D期患者，建議分別對血清鈣和磷的水平進(jìn)行評估，指導(dǎo)臨床治療，而不以鈣磷乘積的結(jié)果指導(dǎo)臨床。第十六頁，共44頁。CKD-MBD診斷---骨檢測CKD-MBD骨異常主要包括：骨轉(zhuǎn)運(yùn)、骨礦化和骨量異常?？杀憩F(xiàn)為骨折、骨痛、身高變矮等。骨活檢是診斷CKD-MBD的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于臨床操作困難，建議僅對具備以下指征患者行骨活檢：不明原因的骨折持續(xù)性骨痛不明原因的高鈣血癥不明原因的低磷血癥可能的鋁中毒使用雙膦酸鹽治療CKD-MBD之前骨密度（BMD）不能預(yù)測患者骨折發(fā)生風(fēng)險，也不能預(yù)測腎性骨營養(yǎng)不良的類型。中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo).2013第十七頁，共44頁。CKD患者骨異常的發(fā)生率對1983年-2006年間CKD-MBD患者行骨活檢CKD3-5期患者腹膜透析患者血液透析患者AD：無動力性骨?。籓F：纖維性骨炎；OM：骨軟化癥KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)CKD-MBDWorkGroup.KidneyIntSuppl.2009;(113):S1-130.第十八頁，共44頁。CKD-MBD診斷---血管鈣化骨外鈣化的評估是診斷CKD-MBD的重要內(nèi)容，包括血管鈣化、心瓣膜鈣化和軟組織鈣化等，其中心血管鈣化評估對CKD-MBD的預(yù)后評估最有意義。CT是心血管鈣化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。心血管鈣化評估指征方法頻率有顯著高磷血癥需要個體化高劑量磷酸鹽結(jié)合劑治療者等待腎移植患者CKD5D期患者醫(yī)生評估后認(rèn)為需要檢測的患者采用側(cè)位腹部X光片檢測是否存在血管鈣化使用超聲心動圖檢測是否存在心臟瓣膜鈣化有條件的情況下可采用電子束CT及多層螺旋CT評估心血管鈣化情況6-12個月中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo).2013第十九頁，共44頁。內(nèi)容概要1CKD-MBD的定義及發(fā)生機(jī)制2CKD-MBD的診斷3CKD-MBD的治療第二十頁，共44頁。透析患者高磷血癥綜合治療的“3D”原則

Diet低磷飲食

Dialysis規(guī)律性透析，每周3次

Drugs使用磷結(jié)合劑治療21第二十一頁，共44頁。高磷血癥治療流程123中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo).2013限制飲食磷攝入（800-1000mg/d）增加透析頻率和透析時間，能更有效地清除血磷第二十二頁，共44頁。通過限制蛋白質(zhì)攝入控制血磷可能弊大于利ShinabergerCS,etal.AmJClinNutr.2008;88:1511-18.死亡風(fēng)險比蛋白質(zhì)攝入血磷蛋白質(zhì)攝入血磷(參考值)蛋白質(zhì)攝入血磷蛋白質(zhì)攝入血磷死亡風(fēng)險降低死亡風(fēng)險增加最小程度校正病例混合校正30075例持續(xù)性血液透析患者，平均隨訪3年只有當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)攝入量足夠，同時血磷降低才能改善患者預(yù)后23第二十三頁，共44頁。常規(guī)透析方案不足以保持血磷平衡SDHD：每日短期血透；NHD：夜間血液透析；HDF：血液透析濾過；APD：自動化腹膜透析；CCPD：連續(xù)性周期腹膜透析；CAPD：連續(xù)性非臥床腹膜透析除夜間血液透析(NHD)外，其他透析治療均不能保持血磷平衡KuhlmannMK.BloodPurif.2010;29(2)137-144.第二十四頁，共44頁。維持鈣磷代謝平衡的藥物治療主要是磷結(jié)合劑的使用。CKD3-5期非透析患者，如果限制飲食磷攝入后血磷水平仍高于目標(biāo)值，建議使用磷結(jié)合劑。CKD5D期患者，如果通過限制飲食中的磷的攝入和充分透析仍不能控制血磷水平，建議使用磷結(jié)合劑。診治指導(dǎo)建議使用磷結(jié)合劑控制血磷中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo).2013第二十五頁，共44頁。使用磷結(jié)合劑可顯著提高透析患者生存率前瞻性隊(duì)列研究，納入10044例血液透析患者使用磷結(jié)合劑治療顯著增加透析患者生存率達(dá)25%生存率(%)P＜0.0001使用磷結(jié)合劑治療的患者未使用磷結(jié)合劑治療的患者生存率增加25%隨訪時間(天)IsakovaT,etal.JAmSocNephrol.2009;20:388-396.第二十六頁，共44頁。中國透析患者磷結(jié)合劑的使用遠(yuǎn)低于世界其他國家患者百分比患者人數(shù)533408158344566235856694445414425011369DOPPS最新研究顯示：中國透析患者磷結(jié)合劑的使用率僅為58%第二十七頁，共44頁。含鈣磷結(jié)合劑的優(yōu)缺點(diǎn)含鈣磷結(jié)合劑優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)使用限制碳酸鈣有效，隨時可用潛在的高鈣血癥相關(guān)風(fēng)險，包括骨外鈣化和PTH抑制，存在消化道不良反應(yīng)下列4種情況限制使用含鈣磷結(jié)合劑：高鈣血癥持續(xù)存在或反復(fù)發(fā)生合并動脈鈣化無動力性骨病血清iPTH水平持續(xù)過低醋酸鈣有效的磷酸鹽結(jié)合，相比碳酸鈣更有增強(qiáng)磷酸鹽結(jié)合的潛力，減少鈣的吸收含鈣磷結(jié)合劑使用方法及注意事項(xiàng)：建議每日元素鈣總量(包括飲食)不超過2000mg。對于每日元素鈣攝入量超過2000mg、血鈣超過正常范圍的患者，降磷治療建議使用非含鈣磷結(jié)合劑。中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo).2013第二十八頁，共44頁。2013年薈萃分析顯示：與含鈣磷結(jié)合劑相比

非鈣磷結(jié)合劑較鈣劑可使患者死亡率下降22%有利于非含鈣磷結(jié)合劑有利于含鈣磷結(jié)合劑非含鈣磷結(jié)合劑發(fā)生事件人數(shù)患者數(shù)含鈣磷結(jié)合劑發(fā)生事件人數(shù)患者數(shù)權(quán)重風(fēng)險比(95%CI)(P=0.04)在2009年對含鈣和非含鈣磷結(jié)合劑對HD患者死亡率的影響做Meta分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行數(shù)據(jù)更新，共納入11項(xiàng)以死亡率為研究終點(diǎn)的隨機(jī)研究JamalSA,etal.Lancet.2013Jul18.[Epubaheadofprint]第二十九頁，共44頁。非含鈣磷結(jié)合劑的優(yōu)缺點(diǎn)和使用劑量非含鈣磷結(jié)合劑優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)碳酸鑭有效降磷；不含鈣；咀嚼服用。小樣本臨床研究顯示，較含鈣制劑有減輕主動脈鈣化的作用費(fèi)用高；胃腸道不良反應(yīng)。胃腸道有極微量的吸收（目前尚未發(fā)現(xiàn)因鑭吸收所致的嚴(yán)重不良反應(yīng)）司維拉姆有效降磷；不含鈣/金屬；不被吸收；一些研究發(fā)現(xiàn)較含鈣制劑有減輕冠狀動脈或主動脈鈣化的作用；降低血漿LDL-C水平費(fèi)用高；可能降低碳酸氫鹽水平*；出現(xiàn)低鈣血癥時需補(bǔ)充鈣劑；胃腸道不良反應(yīng)。*鹽酸司維拉姆血磷水平司維拉姆2碳酸鑭11.78＜血磷＜2.42800mg(1片)，tid250mg(0.5片)，tid2.42≤血磷＜2.911600mg(2片)，tid**500mg(1片)，tid血磷≥2.911600mg(2片)，tid**鹽酸司維拉姆：1200或1600mg，tid藥物初始使用劑量推薦JamalSA,etal.Lancet.2013Jul18.[Epubaheadofprint]1.碳酸鑭中國劑量：500mg/片；司維拉姆中國劑量：800mg/片第三十頁，共44頁。碳酸鑭快速降磷，療效持久穩(wěn)定血磷水平均值（mmol/L）6個月對照研究(n=533)6個月延長研究(n=333)2年延長研究(n=112)K/DOQI指南推薦血磷達(dá)標(biāo)值＜1.78mmol/L碳酸鑭可在1周內(nèi)使血磷水平下降，治療3年可使69%的患者血磷達(dá)標(biāo)多中心、隨機(jī)對照研究，共入組800例血磷＞1.80mmol/L(5.58mg/dl)的透析患者，口服碳酸鑭（375-3000mg/天，n=533）或碳酸鈣（1500-9000mg/天，n=267）治療6個月，隨后碳酸鑭組（n=333）和碳酸鈣組（n=185）均接受碳酸鑭繼續(xù)治療6個月，對161例患者再隨訪2年（從入組開始即接受碳酸鑭患者112例）。觀察血磷的變化情況。HutchisonAJ,etal.NephronClinPract.2006;102(2):c61-c71.第三十一頁，共44頁。碳酸鑭組安慰劑組血磷水平(mmol/L)滴定期維持期經(jīng)4周滴定治療后，有61.6%患者血磷得到控制。維持期末，碳酸鑭組有57.9%的患者血磷水平<1.78mmol/L(P=0.0001)。安慰組只有13.3%。JingXu,etal.BMCNephrology.2013;29:1-11.碳酸鑭對于中國患者療效可靠32第三十二頁，共44頁。碳酸鑭保持PTH處于正常范圍開放性、多中心、平行對照研究，共納入1359例伴高磷血癥的HD患者碳酸鑭治療2年，可維持PTH水平在正常范圍碳酸鑭標(biāo)準(zhǔn)治療研究周血清PTH(pg/mL)0150200250300篩選521618202224501001443261473K/DOQI指南推薦的CKD5期患者的目標(biāo)范圍研究月該研究為一項(xiàng)開放性、多中心、平行對照研究，共納入1359例血磷水平＞的血液透析患者，隨機(jī)分別接受碳酸鑭（250-3000mg/天，n=682）或標(biāo)準(zhǔn)治療（n=677）,隨訪2年，旨在評估碳酸鑭的療效及安全性。JingXu,etal.BMCNephrology.2013;29:1-11.第三十三頁，共44頁。碳酸鑭高鈣血癥發(fā)生率極低發(fā)生高鈣血癥患者比例(%)碳酸鈣碳酸鑭多中心、隨機(jī)對照、平行研究，共納入800名經(jīng)經(jīng)1-3周洗脫期血磷水平仍大于的患者，分別接受碳酸鑭或碳酸鈣治療。碳酸鑭起始滴定劑量為375mg/天，經(jīng)5周劑量滴定，碳酸鑭的最大劑量可達(dá)3000mg/天，維持治療劑量20周，觀察血磷變化情況。服用碳酸鑭發(fā)生高鈣血癥的患者僅為0.4%HutchisonA,etal.NephronClinPract.2005;100(1)c8-c19.第三十四頁，共44頁。冠狀動脈鈣化評分變化值P碳酸鈣組(n=23)碳酸鑭組(n=19)冠狀動脈鈣化評分變化百分比(%)-6.4%41.2%36.8%n=42n=19n=230-6個月冠脈鈣化評分百分比6-12個月冠脈鈣化評分百分比P碳酸鈣組碳酸鑭組與碳酸鈣相比，碳酸鑭可顯著延緩血透患者冠脈鈣化進(jìn)展換用碳酸鑭6個月后冠脈鈣化評分顯著下降換用碳酸鑭6個月后冠脈鈣化評分變化百分比顯著下降42例血液透析治療(HD)患者接受碳酸鈣治療6個月后，隨機(jī)分別換用碳酸鑭(n=19)或繼續(xù)碳酸鈣(n=23)治6個月，總共接受磷結(jié)合劑治療12個月。觀察兩種磷結(jié)合劑對HD患者冠狀動脈鈣化的影響。OhtakeT,etal.JCardiovascPharmacolTher.2013.35第三十五頁，共44頁。與碳酸鈣相比，

碳酸鑭可顯著延緩血透患者主動脈鈣化進(jìn)展18個月的治療顯示：與碳酸鈣相比，碳酸鑭顯著延緩主動脈鈣化進(jìn)展18個月主動脈鈣化平均程度(HU)*1003005007009001100基線碳酸鈣碳酸鑭(P＜0.001)隨機(jī)對照研究，共入組45例血液透析患者，分別接受碳酸鑭(n=22)和碳酸鈣(n=23)治療18個月，主要觀察患者主動脈鈣化情況。*HU：亨斯菲爾德單位，計(jì)算體層攝影的ct值單位。ToussaintND,etal.Nephrology.2011;16(3):290-298.第三十六頁，共44頁。與碳酸鈣相比，

碳酸鑭能夠改善骨細(xì)胞功能及活性治療1年骨異常情況改善、維持和惡化患者比例患者比例(%)惡化維持改善碳酸鑭組碳酸鈣組在12個國家18個透析中心進(jìn)行的開放式、平行對照研究，納入98例持續(xù)透析治療至少3個月的CKD患者，隨機(jī)分組分別接受碳酸鑭或碳酸鈣8周劑量滴定和44周維持治療，對其中符合要求的63例患者(碳酸鑭組33例，碳酸鈣組30例)行二次骨活檢*。*入組時做第一次骨活檢FreemontAJ,etal.ClinNephrol.2005;64(6):428-37.37第三十七頁，共44頁。COSMOS研究：與其他治療方案相比含有碳酸鑭的治療方案死亡風(fēng)險最低聯(lián)合治療：碳酸鑭+司維拉姆治療能更好的降低死亡風(fēng)險單藥治療：碳酸鑭能更好的降低全因死亡風(fēng)險Cannata-AndíaJB,etal.Kidn