雌孕激素制劑的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用

復(fù)方口服避孕藥臨床應(yīng)用

中國(guó)專家共識(shí)《中華婦產(chǎn)科雜志》2015年2月第50卷第2期

復(fù)方口服避孕藥(combinedoralcontraceptives，COC)是含有低劑量雌激素和孕激素的復(fù)合甾體激素制劑。主要通過抑制排卵，發(fā)揮避孕作用。COC除了避孕效果顯著外，健康獲益也遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。目前一頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)《復(fù)方口服避孕藥臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》的形成COC在我國(guó)育齡期婦女的使用率非常低。臨床醫(yī)師對(duì)COC的獲益和風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知不足，對(duì)如何應(yīng)用COC存在一些顧慮和誤區(qū)。中國(guó)婦產(chǎn)科及計(jì)劃生育專家在COC應(yīng)用的通用準(zhǔn)則和方法的基礎(chǔ)上，借鑒國(guó)內(nèi)臨床用藥經(jīng)驗(yàn)及WHO和國(guó)外的相關(guān)指南，參考近年來發(fā)表的相關(guān)臨床和基礎(chǔ)研究的結(jié)果，結(jié)合國(guó)內(nèi)臨床實(shí)際情況，經(jīng)過專家們共同努力形成了該共識(shí)。目前二頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)COC的避孕應(yīng)用

一、COC的現(xiàn)狀

從1960年第1個(gè)COC-Enovid被FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市至今，COC不斷發(fā)展，體現(xiàn)在以下：(1)雌激素劑量由Enovid中的150μg減少到30-35μg，甚至20μg。(2)發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用更具有天然孕激素特性、不同類型的孕激素：第1代孕激素伴有較強(qiáng)的雄激素作用，現(xiàn)已少用；第2代，避孕效能更高；第3代，與第2代相比，其抑制排卵的作用更強(qiáng)，且?guī)缀鯚o雄激素作用。新型孕激素有類似于天然孕酮的生理活性，并具有抗雄激素的作用，有些還具有抗鹽皮質(zhì)激素的作用。(3)不斷改進(jìn)COC給藥方案：從最初模仿自然的28d月經(jīng)周期，到現(xiàn)代COC的21d活性激素?cái)z入期、之后為7d的無激素間期HFI，通過人為降低雌激素和孕激素的血液濃度來誘導(dǎo)每月的撤退性出血。近年來研發(fā)出HFI更短的COC（如24/4方案：24d活性激素與4dHFI）能更好地抑制排卵并減少激素水平的波動(dòng)，從而有可能降低激素撤退相關(guān)癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。目前三頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)二、COC的避孕應(yīng)用

要點(diǎn)：(1)COC通過抑制排卵、改變子宮頸黏液性狀、改變子宮內(nèi)膜形態(tài)及功能、改變輸卵管功能等多環(huán)節(jié)共同作用達(dá)到控制生育的目的。WHO關(guān)于COC避孕效果的研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致COC避孕失敗的主要原因是服藥不規(guī)律和漏服。當(dāng)1個(gè)周期中漏服3片甚至更多藥片時(shí)，其妊娠的可能性最大。另外，如果同時(shí)正在使用影響肝酶代謝的藥物，也會(huì)對(duì)COC的避孕效果產(chǎn)生干擾。(2)COC具有高效、簡(jiǎn)便、可逆等優(yōu)勢(shì)。正確使用，COC的避孕有效率可達(dá)99%以上。(3)COC適用于健康育齡期婦女的常規(guī)避孕，但在使用時(shí)需排除禁忌證及風(fēng)險(xiǎn)因素。目前四頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)目前五頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)目前六頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)COC的不良反應(yīng)：

(1)類早孕反應(yīng)(2)陰道流血(3)月經(jīng)量減少或停經(jīng)：這是因?yàn)镃OC會(huì)抑制子宮內(nèi)膜增殖，導(dǎo)致月經(jīng)量減少或停經(jīng)。(4)乳房脹痛(5)體質(zhì)量增加：水鈉潴留。(6)皮膚褐斑(7)極少數(shù)使用者可出現(xiàn)精神抑郁、頭暈、乏力、性欲減退、皮疹、皮膚瘙癢等。目前七頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)COC的長(zhǎng)期使用安全性

一、COC與生育的關(guān)系

(1)COC對(duì)生育的影響是可逆的，停藥后即可恢復(fù)。(2)COC本身無致畸作用，不增加胎兒先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)染色體無影響。而且，停藥后即可妊娠，無需等待3-6個(gè)月。(3)COC對(duì)生育力有保護(hù)作用：首先，COC具有可靠的避孕效果，可減少了因流產(chǎn)導(dǎo)致的各種并發(fā)癥及對(duì)生育的影響。其次，COC還能調(diào)節(jié)月經(jīng)，使婦女免于因月經(jīng)失調(diào)所致的疾病。第三，COC還能減少盆腔感染的發(fā)生，從而對(duì)輸卵管的功能起到保護(hù)作用。目前八頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)二、COC與心血管疾病的關(guān)系

1．COC使用與VTE：VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與多種因素有關(guān)，包括高齡、肥胖、妊娠或產(chǎn)后、凝血因子基因突變、VTE家族和個(gè)人史、使用雌激素和孕激素、制動(dòng)、手術(shù)或意外、長(zhǎng)途飛行等。COC中雌激素的劑量與VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，降低COC中的雌激素含量，能明顯降低VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2．COC使用與動(dòng)脈血栓栓塞：動(dòng)脈血栓栓塞（ATE；包括腦卒中和心肌梗死）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與多種因素有關(guān)，主要包括高齡、吸煙、高血壓、肥胖、糖尿病、脂代謝異常等。COC使用者中所有類型的動(dòng)脈事件總發(fā)生率非常低。3．關(guān)于含不同孕激素COC與心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)：(1)第3代孕激素COC發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)略高于第2代孕激素COC，而含屈螺酮的COC發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)介于第2代與第3代孕激素COC之間。(2)第2代孕激素COC發(fā)生ATE的風(fēng)險(xiǎn)高于第3代孕激素COC、含屈螺酮的COC。(3)新型COC(第3代孕激素COC、含屈螺酮的COC)利大于弊，總體獲益優(yōu)于第2代孕激素COC?？傊?，風(fēng)險(xiǎn)是存在的，但風(fēng)險(xiǎn)極低。臨床醫(yī)師在應(yīng)用COC時(shí)應(yīng)排除禁忌證，對(duì)有高危因素的婦女應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況而定，以求獲益最大，風(fēng)險(xiǎn)最小。目前九頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)三、COC與惡性腫瘤的關(guān)系

1．卵巢癌：COC可降低卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。首次服用的年齡越早，服用時(shí)間越長(zhǎng)，卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越低。這種風(fēng)險(xiǎn)降低在停用COC后可持續(xù)近30年。2．子宮內(nèi)膜癌：COC可顯著降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。隨著持續(xù)使用COC時(shí)間的延長(zhǎng)，對(duì)預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的保護(hù)作用也逐漸增加，即使停用COC多年后預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的保護(hù)作用仍持續(xù)存在。3．乳腺癌：COC使用情況與乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，不同研究結(jié)論不一致，大多數(shù)研究的結(jié)論認(rèn)為，無論近期還是以前使用過COC，乳腺癌的發(fā)生率均與同齡的未使用者無明顯差異或僅輕微增加；長(zhǎng)期使用COC的婦女中，乳腺癌的發(fā)生率也未增加或僅輕微增加。4．子宮頸癌：COC僅增加了感染HPV的婦女發(fā)生子宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)未感染HPV的婦女并無影響。5．結(jié)直腸癌：使用COC的婦女與從未使用過COC的婦女相比，結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低15%左右。目前十頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)COC的非避孕應(yīng)用

一、COC對(duì)異常子宮出血的作用異常子宮出血(abnormaluterinebleeding，AUB)COC可減少月經(jīng)量，周期性使用可規(guī)律月經(jīng)周期，連續(xù)使用可長(zhǎng)期抑制月經(jīng)，COC對(duì)各種無結(jié)構(gòu)性改變的病因?qū)е碌腁UB均有不同程度的治療作用。目前十一頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)二、COC對(duì)經(jīng)前期綜合征的作用

要點(diǎn)：經(jīng)前期綜合征(premenstrualsyndrome，PMS)發(fā)病原因不清，激素波動(dòng)導(dǎo)致黃體期的水潴留是PMS癥狀發(fā)生的重要影響因素。具有抗鹽皮質(zhì)激素和抗雄激素作用的COC治療PMS，可明顯改善癥狀。目前十二頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)三、COC對(duì)女性痤瘡、多毛癥的作用

（一）對(duì)女性痤瘡的作用要點(diǎn)：(1)雄激素水平增高或雄激素受體敏感性增加均可導(dǎo)致皮脂過量分泌，是導(dǎo)致痤瘡發(fā)生的重要原因。(2)所有COC對(duì)痤瘡均有潛在的治療作用，對(duì)于有避孕要求的女性痤瘡患者是理想的選擇。(3)含有低雄激素活性孕激素的COC治療女性痤瘡效果肯定。COC的治療作用：COC能抑制LH的分泌，從而減少卵巢間質(zhì)細(xì)胞中雄激素的合成，減少皮脂的分泌。目前十三頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)（二）對(duì)女性多毛癥的作用

要點(diǎn)：(1)育齡期婦女多毛癥的主要與體內(nèi)雄激素過多或?qū)π奂に剡^度敏感有關(guān)，最常見的病因是PCOS。(2)含有第3代孕激素的COC，以及含有抗雄激素作用孕激素的COC是治療多毛癥的一線用藥。(3)對(duì)于易栓癥人群可考慮使用含有第2代孕激素的COC治療多毛癥，以降低血栓風(fēng)險(xiǎn)。目前十四頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)四、COC對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病及痛經(jīng)的作用

要點(diǎn)：(1)COC是原發(fā)性痛經(jīng)和子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛的一線治療藥物，并可以治療子宮腺肌病相關(guān)疼痛和月經(jīng)量增多，可選擇周期性或連續(xù)用藥。(2)COC可以預(yù)防內(nèi)異癥手術(shù)后疼痛和異位囊腫的復(fù)發(fā)。(3)不推薦COC用于治療內(nèi)異癥合并不孕的患者。目前十五頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)五、COC治療CPP

要點(diǎn)：(1)CPP原因眾多，應(yīng)該積極查找病因，進(jìn)行源頭治療。對(duì)內(nèi)異癥、子宮腺肌病和盆腔靜脈淤血綜合征等疾病導(dǎo)致的疼痛，推薦使用COC、孕激素和GnRHa治療。(2)COC是治療CPP首選的經(jīng)濟(jì)實(shí)惠藥物，連續(xù)用藥效果可能優(yōu)于周期性用藥。(3)COC有助于降低CPP發(fā)生率：COC使非意愿妊娠發(fā)生率和人工流產(chǎn)率降低，有助于減少流產(chǎn)后感染和官腔粘連，防止PID和異位妊娠發(fā)生，從而降低此類疾病引起的CPP。目前十六頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)六、COC對(duì)子宮肌瘤的作用

要點(diǎn)：(1)COC不影響子宮肌瘤生長(zhǎng)，子宮肌瘤患者可以規(guī)范使用COC。(2)COC不能縮小子宮肌瘤的體積，但可以減少月經(jīng)量并控制月經(jīng)周期。目前十七頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)七、COC對(duì)PID的作用

要點(diǎn)：(1)COC的孕激素成分使子宮頸黏液的黏度增加并增厚，不利于細(xì)菌生長(zhǎng)，子宮頸黏液栓的形成可以抑制細(xì)菌的上行感染途徑，減少PID的發(fā)生。(2)COC的規(guī)律使用可以減少月經(jīng)量及AUB的發(fā)生率，從而減少PID發(fā)生的機(jī)會(huì)。(3)COC的使用可以減少非意愿妊娠的發(fā)生和隨后的終止妊娠手術(shù)，在一定程度上減少了宮腔操作，減少PID發(fā)生機(jī)會(huì)。目前十八頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)八、COC對(duì)子宮內(nèi)膜息肉的作用

要點(diǎn)：(1)研究表明，使用COC與子宮內(nèi)膜息肉負(fù)相關(guān)，是子宮內(nèi)膜息肉的保護(hù)性因素。(2)育齡期婦女，子宮內(nèi)膜息肉保守治療可以選擇COC使用3-6個(gè)月。(3)育齡期婦女，子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后聯(lián)合COC治療3-6個(gè)月，可以減少子宮內(nèi)膜息肉的復(fù)發(fā)：手術(shù)后加用孕激素、COC和孕三烯酮均能明顯降低子宮內(nèi)膜息肉的復(fù)發(fā)率。COC和孕三烯酮的療效優(yōu)于孕激素，其中COC的接受性和依從性優(yōu)于孕三烯酮。目前十九頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)

復(fù)方雌孕激素口服避孕藥

20目前二十頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)炔雌醇環(huán)丙孕酮片(達(dá)英35)炔雌醇0.035mg+環(huán)丙孕酮2mg環(huán)丙孕酮通過競(jìng)爭(zhēng)雄激素受體而阻斷雄激素作用，是孕激素中抗雄性激素作用最強(qiáng)的。治療女性雄激素依賴性疾病如痤瘡、婦女雄激素性脫發(fā)、多毛癥以及PCOS患者的高雄性激素表現(xiàn)。治療至少應(yīng)持續(xù)6-9個(gè)周期才能顯效?？娠@著改善與PCOS相關(guān)的內(nèi)分泌紊亂，停藥后易于恢復(fù)排卵。用于治療青春期PCOS患者前必須詳細(xì)告知家長(zhǎng)及本人相應(yīng)的適應(yīng)證、禁忌證及注意事項(xiàng)。復(fù)方雌孕激素口服避孕藥目前二十一頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)去氧孕烯炔雌醇片(媽富隆)炔雌醇0.03mg+去氧孕烯0.15mg用于青春期功能性子宮出血的止血、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜單純性增生等。早期子宮內(nèi)膜異位癥可用該藥3-6個(gè)月，或在用孕三烯酮治療后延用媽富隆治療3-6個(gè)月。復(fù)方雌孕激素口服避孕藥目前二十二頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)去氧孕烯炔雌醇片(美欣樂)炔雌醇0.02mg+去氧孕烯0.15mg是媽富隆的雌激素減量制劑，目的是使發(fā)生血栓的危險(xiǎn)性更低，也減少惡心、嘔吐等副反應(yīng)，但撤藥性出血略高于媽富隆。由于含雌激素較低，孕激素的比例相對(duì)于媽富隆高，治療子宮內(nèi)膜異位癥效果更好。復(fù)方雌孕激素口服避孕藥目前二十三頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)屈螺酮炔雌醇片(優(yōu)思明)屈螺酮0.03mg+炔雌醇3mg屈螺酮有抗鹽皮質(zhì)激素和抗雄激素活性，可對(duì)抗雌激素對(duì)腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的影響，防止由于雌激素相關(guān)的水鈉潴留引起的腫脹和體重增加，明顯減輕經(jīng)前期水腫，服用期間一般不會(huì)增加體重，甚至可保持或稍低于服藥前的體重水平；可治療經(jīng)前綜合征和經(jīng)前焦慮癥狀。優(yōu)思明的抗雄激素作用對(duì)皮膚有良好的改善作用。復(fù)方雌孕激素口服避孕藥目前二十四頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)25序貫復(fù)方雌孕激素制劑和聯(lián)合制劑目前二十五頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)配方特點(diǎn)——周期前半期用雌激素，后半期是雌激素加孕激素雌孕激素序貫療法可調(diào)節(jié)月經(jīng)周期，保護(hù)子宮內(nèi)膜和防止子宮內(nèi)膜增生，降低子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率。但雌孕激素序貫療法并不抑制排卵，故不能避孕，可能懷孕。聯(lián)合制劑的每片藥中都含有雌、孕激素，每天用藥，連續(xù)用藥不停，無撤藥性出血。適用于絕經(jīng)后。目前二十六頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片

(克齡蒙)共21片，前11天的片劑每片含戊酸雌二醇2mg，后10天的片劑每片含戊酸雌二醇2mg+環(huán)丙孕酮1mg。月經(jīng)第5天開始服藥，依次每日1片，停藥7天服下周期藥，停藥期有撤藥性出血。臨床使用可建立可預(yù)知的月經(jīng)周期，用于補(bǔ)充自然或人工絕經(jīng)相關(guān)的雌激素缺乏，改善絕經(jīng)期出現(xiàn)的潮熱、外陰陰道萎縮、性交困難、尿失禁以及睡眠障礙，情緒變化等癥狀，并對(duì)皮膚有改善作用，從而提高婦女生活質(zhì)量；能預(yù)防骨質(zhì)丟失，對(duì)保持骨量有益?？她g蒙也可用于生殖年齡婦女調(diào)整月經(jīng)，但不能抑制排卵；可用于卵巢早衰的性激素治療。序貫復(fù)方雌孕激素制劑和聯(lián)合制劑目前二十七頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片(芬嗎通)有兩種配伍：①前14天17-B雌二醇1mg/后14天17-B雌二醇2mg+地屈孕酮片10mg②前14天17-B雌二醇2mg/后14天17-B雌二醇2mg+地屈孕酮片10mg序貫復(fù)方雌孕激素制劑和聯(lián)合制劑目前二十八頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片(芬嗎通)用于調(diào)節(jié)自然月經(jīng)周期、圍絕經(jīng)期月經(jīng)紊亂或絕經(jīng)早期癥狀的治療，有周期性撤藥性出血。地屈孕酮可使子宮內(nèi)膜進(jìn)入完全分泌相，從而可防止由雌激素引起的子宮內(nèi)膜增生病變。由于地屈孕酮可上調(diào)Th1/Th2比值，單用地屈孕酮對(duì)早孕自然流產(chǎn)絨毛間隙出血有治療作用，故該藥可用于調(diào)節(jié)有自然流產(chǎn)史者的月經(jīng)。1mg或2mg17-B雌二醇和地屈孕酮序貫服用對(duì)絕經(jīng)后婦女血脂狀況是有利的。目前二十九頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)結(jié)合雌激素系列(倍美力、倍美盈、倍美羅)倍美力是從孕馬尿液中提取的一種天然結(jié)合型雌激素制劑，0.625mg/片，含水溶性雌酮硫酸鈉等雌激素成分，1:3服易被胃腸道吸收。其藥理作用近似內(nèi)生性雌激素，副反應(yīng)小，與醋酸甲羥孕酮連續(xù)聯(lián)合治療可明顯改善陰道萎縮、潮熱、骨質(zhì)疏松等癥狀。目前三十頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)結(jié)合雌激素系列(倍美力、倍美盈、倍美羅)倍美盈：前14片每片含結(jié)合雌激素0.625mg，后14天每片含結(jié)合雌激素0.625mg+醋酸甲羥孕酮5mg。倍美盈對(duì)緩解圍絕經(jīng)期的潮熱、失眠以及以腰膝酸痛為代表癥狀的骨痛改善有明顯效果，適用于年齡較輕、絕經(jīng)過渡期、絕經(jīng)早期并要求有月經(jīng)樣出血的婦女。目前三十一頁\總數(shù)三十四頁\編于十八點(diǎn)結(jié)合雌激素系列(倍美力、倍美盈、倍美羅)倍美羅：結(jié)合雌激素0.3mg+醋酸甲羥孕酮1.5mg。低劑量結(jié)合型雌激素與孕激素聯(lián)合應(yīng)用呈現(xiàn)相加作用。亞洲臨床研究顯示，與結(jié)合雌激素0.45mg/醋酸甲羥孕酮1.5mg和結(jié)合雌激素0.625mg/醋酸甲羥孕酮2.5mg的二個(gè)組合相當(dāng)，但撤藥