雙環(huán)醇保肝抗炎作用研究進(jìn)展

肝細(xì)胞損傷和肝臟炎癥壞死肝細(xì)胞損傷是各型肝病共同的病理基礎(chǔ)及共同表現(xiàn);

導(dǎo)致肝細(xì)胞變性、凋亡、壞死最終導(dǎo)致肝衰竭。肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。在對病因治療的基礎(chǔ)上有效控制肝組織炎癥，有可能減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展。

目前一頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)轉(zhuǎn)氨酶的功能及臨床意義血清氨基轉(zhuǎn)移酶以肝臟含量最為豐富,臨床中用于血清學(xué)診斷主要為：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT):肝>腎>心>肌肉谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST):心>肝>肌肉>腎在肝內(nèi)，ALT全部存在于肝細(xì)胞漿中；AST80%存在于線粒體內(nèi)，20%在胞漿內(nèi)。當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生炎癥、壞死、中毒等造成肝細(xì)胞受損時，轉(zhuǎn)氨酶會釋放入血液，血清轉(zhuǎn)氨酶升高。ALT水平可以比較敏感地監(jiān)測到肝臟是否受到損害。當(dāng)肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷波及線粒體時AST也會進(jìn)入血中。目前二頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)肝損傷的基本治療策略病因治療：消除各種致肝損害的原因?qū)ΠY治療：降酶、退黃、消除其他癥狀保護(hù)肝功能：保護(hù)肝細(xì)胞、消除炎癥損害替代肝功能：促進(jìn)肝細(xì)胞生長、協(xié)助解毒功能

的藥物、人工肝替代療法綜合治療：上述療法＋營養(yǎng)支持肝臟移植：原位肝移植、活體肝移植目前三頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)病毒性肝炎酒精性肝病藥物性肝病

肝纖維化肝硬化炎癥反應(yīng)肝癌肝功能衰竭纖維組織增生，星狀細(xì)胞活化對因治療肝細(xì)胞膜損傷非酒精性脂肪肝脂質(zhì)代謝紊亂能量代謝紊亂肝細(xì)胞壞死自由基損傷肝病發(fā)展不同階段的治療重點(diǎn)保肝藥物作用環(huán)節(jié)對癥治療抗纖維化抗硬化抗癌治療肝移植抗病毒戒酒、停用導(dǎo)致肝損害的藥物、改變生活習(xí)慣、加強(qiáng)運(yùn)動其他原因目前四頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)臨床常用的抗炎保肝藥物雙環(huán)醇甘草酸制劑水飛薊素類還原型谷胱苷肽多烯磷脂酰膽堿硫普羅寧等目前五頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)-不是肝臟和血清ALT和AST活性的抑制劑-不是肝臟ALT酶蛋白合成的抑制劑百賽諾對轉(zhuǎn)氨酶的作用

目前六頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)百賽諾不是肝臟和血清ALT和AST活性的抑制劑大鼠肝臟、血清直接溫孵法，發(fā)現(xiàn)ALT活性不降低百賽諾不抑制小鼠肝臟和血清ALT、AST活性Geng-TaoLiu,YanLi,etal.MechanismofprotectiveactionofbicyclolagainstCCl4-inducedliverinjuryinmice.LiverInternational,2005,25(4):872-879.目前七頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)小鼠肝臟ALT酶蛋白純化免疫家兔兔抗小鼠肝臟ALT抗體制備抗體+小鼠給藥后肝勻漿進(jìn)行免疫火箭電泳測定肝臟ALT蛋白水平1-4:正常組82.3±6.8

5-9:雙環(huán)醇組82.0±7.4

Protein:170mg/each正常和給藥小鼠肝勻漿ALT免疫火箭電泳測定百賽諾不影響肝臟ALT酶蛋白含量Geng-TaoLiu,YanLi,etal.MechanismofprotectiveactionofbicyclolagainstCCl4-inducedliverinjuryinmice.LiverInternational,2005,25(4):872-879.8目前八頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)肝細(xì)胞保護(hù)劑對轉(zhuǎn)氨酶的作用（體內(nèi)）臨床耐受性試驗(yàn)志愿者：6.25-150mg,tidx4周對志愿者血清ALT，AST活性無影響。（結(jié)果已發(fā)表在國內(nèi)外核心刊物）目前九頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)清除自由基、抗氧化LiuGT,LiY,WeiHL,etal.MechanismofprotectiveactionofbicyclolagainstCCl4inducedliverinjuryinmice.LiverInternational.2005,25(4):872-879.EffectofbicyclolonthelevelsofCCl3radicalasdetectedbyESRinlivermicrosomesBicyclol(200,300mg/kg)wasgivenorallytomicethreetimesbeforealcoholtreatment.Miceweresacrificedat12hand6hafteralcoholadministrationforGSHcontentdeterminationrespectively.Datawereexpressedasmeans±SD(n=8).*,P<0.05,***,P<0.001vs.controlgroup;#,P<0.05vs.alcoholgroup.ZhaoJ,ChenH,LiY.EurJPharmacol.2008;586(1-3):322-331.

目前十頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)Fig.10.Time-coursechangesinplasmaendotoxinlevelinacutealcoholintoxicatedmice.Alcohol(6g/kg)wasadministeredtomicebygavage.Theanimalsweresacrificedat1.5,3,6,and12hafteralcoholadministration.Datawereexpressedasmeans±SD(n=6).??,P<0.01vs.controlgroup.Fig.11.Effectofbicyclolonplasmaendotoxinlevelinacutealcohol-intoxicatedmice.Bicyclol(200,300mg/kg)wasgivenorallytomicethreetimesbeforealcoholtreatment.Miceweresacrificedat1.5hafteralcoholadministration.Datawereexpressedasmeans±SD(n=6).??,P<0.01vs.controlgroup;##,P<0.01vs.alcoholgroup.Effectofbicyclolonplasmaendotoxinlevelinacutealcohol-intoxicatedmiceZhaoJ,ChenH,LiY.EurJPharmacol.2008;586(1-3):322-331.目前十一頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)抗肝損傷-對肝細(xì)胞/線粒體膜形態(tài)的保護(hù)作用藥物對肝線粒體膜的保護(hù)作用（體內(nèi)）A，B-正常對照，C，D-肝損傷，E，F(xiàn)-給藥后藥物對肝細(xì)胞膜的保護(hù)作用（體外）Hui-PingWang,YanLi.ProtectiveeffectofbicyclolonacutehepaticfailureinducedbylipopolysaccharideandD-galactosamineinmice.EuropeanJournalofPharmacology.2006,534(1-3):194-201.目前十二頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)[1]趙冬梅，劉耕陶.雙環(huán)醇對對乙酰氨基酚致小鼠肝線粒體損傷的保護(hù)作用.中國新藥雜志，2002，7（11）：536-540[2]李燁，李燕，劉耕陶.雙環(huán)醇對實(shí)驗(yàn)性肝纖維化的防護(hù)作用及分子機(jī)制.中華醫(yī)學(xué)雜志,2004,84(24):2096-2101[3]李燁，戴國煒，李燕，劉耕陶.雙環(huán)醇對撲熱息痛弓l起小鼠肝臟能量代謝和線粒體功能障礙的影響.藥學(xué)學(xué)報.2001，36（10）：723-726抗肝損傷-對線粒體功能的保護(hù)作用線粒體ATP酶活性線粒體腫脹度線粒體膜流動性目前十三頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)抗肝損傷-對肝臟病理形態(tài)的保護(hù)作用[1]LiuGT,LiY,WeiHL,etal.MechanismofprotectiveactionofbicyclolagainstCCl4inducedliverinjuryinmice.LiverInternational.2005,25(4):872-879.[2]GengTaoLiu.Bicyclol:ANovelDrugForTreatingChronicViralHepatitisBandC.MedicinalChemistry,2009,5,29-43.[3]莫成林,李燁,李燕.雙環(huán)醇對小鼠慢性酒精性肝損傷的保護(hù)作用[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2005,85(48):3409-3413.目前十四頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)Fig.12.LocalizationofliverTNF-αandCD14expressioninacutealcohol-intoxicatedmice.Bicyclol(200,300mg/kg)wasgivenorallytomice(n=5)threetimesbeforealcoholtreatment.Miceweresacrificedat12hafteralcoholadministration.1:expressionofTNF-α;2:expressionofCD14.a:Control;b:Alcohol;c:PretreatmentwithBicyclol.Arrows:Positivecells.Originalmagnification×100.抗肝損傷分子機(jī)制-抑制炎癥因子表達(dá)Fig.9.EffectsofbicyclolonhepaticTNF-αandIL-1βmRNAexpressioninacutealcohol-intoxicatedmice.Bicyclol(200,300mg/kg)wasgivenorallytomicethreetimesbeforealcoholtreatment.Miceweresacrificedat12hafteralcoholadministration.(A):lane1–2,Control;lane3–4,Alcohol;lane5–6,By200mg/kg;lane7–8,By300mg/kg.(B):RatioofPCRproductsrelativetoGAPDH.Datawereexpressedasmeans±SD(n=4).*,Pb0.05vs.controlgroup;#,Pb0.05,###,Pb0.001vs.alcoholgroup.[1]ZhaoJ,ChenH,LiY.Protectiveeffectofbicyclolonacutealcohol-inducedliverinjuryinmice[J].EurJPharmacol,2008,586(123):322-331.[2]李燁，李燕，劉耕陶.雙環(huán)醇對實(shí)驗(yàn)性肝纖維化的防護(hù)作用及分子機(jī)制.中華醫(yī)學(xué)雜志,2004,84(24):2096-2101目前十五頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)抗肝損傷分子機(jī)制-抑制炎癥導(dǎo)致的肝細(xì)胞凋亡趙冬梅、劉耕陶.雙環(huán)醇對刀豆蛋白A所致小鼠肝細(xì)胞核DNA損傷的保護(hù)作用.中華醫(yī)學(xué)雜志，2001,81(14):844-848.A:100bp.DNA條帶標(biāo)準(zhǔn)品B

C:正常對照組D

E

F:ConA模型對照組G

H

I:百賽諾150mg/kg目前十六頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)WangH,LiY.EurJPharmacol.2006;534(1-3):194-201.Effectofbicyclolonliverinjuryinducedbylipopolysaccharide/D-galactosamineinmiceLiverspecimenswereobtainedat6hafterLPS/Dgalactosamineinjection.(A)Normalcontrol;(B)(C)carboxymethylcellulosevehicleadministration1hbeforeLPS/GalNinjection;(D)bicyclol300mg/kgadministrationfor3times1hbeforeLPS/D-galactosamineinjection;(E)bicyclol300mg/kgadministrationonce1hbeforeLPS/D-galactosamineinjection.OriginalmagnificationX100.目前十七頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)小結(jié)雙環(huán)醇體外對血清ALT、AST的活性無直接抑制作用，體內(nèi)給藥對肝臟ALT蛋白水平無影響。臨床志愿者口服藥物對轉(zhuǎn)氨酶活性也無抑制作用。保肝藥的降酶作用來自--肝細(xì)胞膜和線粒體膜形態(tài)和功能的改善-抑制炎癥因子及相關(guān)受體的表達(dá)-抑制炎癥導(dǎo)致的肝細(xì)胞凋亡目前十八頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)雙環(huán)醇的臨床使用依據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2010年更新版)》《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》《酒精性肝病診療指南(2010年修訂版)》《河南省新農(nóng)合按病種付費(fèi)臨床路徑“酒精性肝炎”》（豫衛(wèi)醫(yī)改（2012）4號文件）目前十九頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)1.雙環(huán)醇治療酒精性肝病醫(yī)院：衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院負(fù)責(zé)人：馬安林試驗(yàn)組：54例，給予百賽諾50mg，tid.對照組：49例，給予多烯磷脂酰膽堿456mg，tid.2組均連續(xù)用藥36周，試驗(yàn)組23例、對照組21例患者完成治療前后2次肝穿刺活組織檢查馬安林,郭新珍,劉霞,等.雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較.中華肝臟病雜志.2011,19(6):471-472目前二十頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較馬安林，郭新珍，劉霞.中華肝臟病雜志.2011.l9(6):471-472.目前二十一頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較馬安林，郭新珍，劉霞.中華肝臟病雜志.2011.l9(6):471-472.目前二十二頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較馬安林，郭新珍，劉霞.中華肝臟病雜志.2011.l9(6):471-472.目前二十三頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較馬安林，郭新珍，劉霞.中華肝臟病雜志.2011.l9(6):471-472.目前二十四頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)研究結(jié)果及結(jié)論百賽諾治療組ALT及AST的下降速度和程度優(yōu)于多烯磷脂酰膽堿對照組。

百賽諾治療及對照組36周后可使血清GST—PX水平顯著上升，MDA水平顯著下降。

通過比較治療前后的超聲影像學(xué)表現(xiàn)，我們看到兩組治療前后均有一定程度的改善，而且百賽諾可在一定程度上改善肝內(nèi)脂肪沉積、炎癥死及纖維化，尤其對于炎癥的改善程度。目前二十五頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)2.百賽諾治療非酒精性脂肪肝注:1、患者診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2006年2月《非酒精性脂肪性肝病診療指南》2、隨機(jī)分組采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件

3、治療期間均未使用其他保肝藥物78例20歲～64歲非酒精性脂肪性肝病患者，隨機(jī)分為兩組采用減輕體重(<1200g/周)為前提的基礎(chǔ)治療聯(lián)合藥物治療，兩組療程均為24周治療組（40例）：基礎(chǔ)治療+百賽諾50mg，tid對照組（38例）：基礎(chǔ)治療+多烯磷脂酰膽堿456mg，tid治療前后檢測：人體學(xué)指標(biāo)、B超、肝功能檢測、肝臟組織學(xué)檢查蘇紅領(lǐng),韓英,樊代明,等.雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療非酒精性脂肪肝的療效比較.中華肝臟病雜志.2011,19(7):552-553.目前二十六頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)1051711322320302515035%百賽諾組多烯磷脂酰膽堿組#組間比，P<0.05完全應(yīng)答率部分應(yīng)答率研究結(jié)果-百賽諾組部分應(yīng)答率優(yōu)于對照組應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)：(1)完全應(yīng)答：ALT復(fù)常；超聲遠(yuǎn)場回聲衰減程度較治療前改善，且GST-PX和MDA至少l項(xiàng)較治療前改善；脂變、炎癥及壞死積分較治療前減少2分以上。(2)部分應(yīng)答：ALT復(fù)常；超聲檢查指標(biāo)改善不顯著；組織學(xué)改變不明顯。(3)無應(yīng)答：未達(dá)到上述指標(biāo)者目前二十七頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)1.百賽諾顯著改善肝功能指標(biāo)研究結(jié)果—百賽諾顯著改善肝功和血脂指標(biāo)ALP：堿性磷酸酶GGT：谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶2.百賽諾明顯改善血脂指標(biāo)目前二十八頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)3.百賽諾明顯改善B超積分研究結(jié)果—百賽諾顯著改善B超積分和炎癥近場回聲增高、灶性高回聲或肝光點(diǎn)增粗各計(jì)1分；遠(yuǎn)場回聲衰減、肝腫大、肝內(nèi)管道系統(tǒng)顯示不清或無法辨認(rèn)各計(jì)2分。4.百賽諾改善脂肪變性、炎癥、纖維化*與對照組相比，P<0.05目前二十九頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)百賽諾治療后脂肪變、炎癥、纖維化不同程度減輕

蘇木精一伊紅染色脂肪變性和炎癥壞死治療前治療后纖維化表現(xiàn)網(wǎng)狀纖維染色目前三十頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)檢查項(xiàng)目：ALT、AST、TBiL3.百賽諾防治化療藥物所致肝損害周建鳳,陳書長,白春梅,等.雙環(huán)醇片防治化療藥物性肝損害的研究.肝臟,2007,12(4):286-287.目前三十一頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)結(jié)果-百賽諾對肝損害的治療作用目前三十二頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)結(jié)果-百賽諾對肝損害的預(yù)防作用目前三十三頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)目前三十四頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)本研究表明口服雙環(huán)醇片可有效治療化療藥物性肝

損害，中位治療12天后肝功能即顯著恢復(fù)。

化療同時并用雙環(huán)醇片，患者肝功能損害的發(fā)生率

大為下降，程度也明顯減輕，保障了化療按時足量

進(jìn)行。研究結(jié)論目前三十五頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)XieW,ShiG,ZhangH,etal.HepatologyInternational.2012,6(2):441-448

Arandomized,multi-central,controlledstudyofpatientswithhepatitisBeantigen-positivechronichepatitisBtreatedbyadefovirdipivoxiloradefovirdipivoxilplusbicyclol目前三十六頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)Arandomized,multi-central,controlledstudyofpatientswithhepatitisBeantigen-positivechronichepatitisBtreatedbyadefovirdipivoxiloradefovirdipivoxilplusbicyclolXieW,ShiG,ZhangH,etal.HepatologyInternational.2012,6(2):441-448

目前三十七頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)Arandomized,multi-central,controlledstudyofpatientswithhepatitisBeantigen-positivechronichepatitisBtreatedbyadefovirdipivoxiloradefovirdipivoxilplusbicyclolXieW,ShiG,ZhangH,etal.HepatologyInternational.2012,6(2):441-448

目前三十八頁\總數(shù)四十三頁\編于七點(diǎn)XieW,ShiG,ZhangH,etal.HepatologyInternational.2012,6(2):441-448

Arandomized,multi-central,controlledstudyofpatientswithhepatitisBeantigen-positivechronichepatitisBtreatedbyadefovirdipivoxiloradefovirdipivoxilplusbicyclol目前三十九頁\總數(shù)四十三頁\