第18章-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥-課件

概述解熱鎮(zhèn)痛藥為一類具有解熱、鎮(zhèn)痛藥理作用，同時(shí)具顯著抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。故又名解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥。鑒于其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，自1974年始國(guó)際上將這類藥物歸入非甾體類抗炎藥類(non-steroidalantiinflammatorydrugs,NSAIDs)。1第一頁(yè)，共39頁(yè)。2第二頁(yè)，共39頁(yè)。NSAIDs的藥理作用及作用機(jī)制2023/5/53第三頁(yè)，共39頁(yè)。病毒細(xì)菌細(xì)菌產(chǎn)物抗原-抗體內(nèi)毒素組織損傷外熱原PG合成酶-環(huán)氧酶發(fā)熱花生四烯酸前列腺素（PG）解熱1.NSAIDs解熱作用機(jī)制吞噬細(xì)胞內(nèi)熱原磷脂體溫調(diào)定點(diǎn)NSAIDs--4第四頁(yè)，共39頁(yè)。1．解熱作用特點(diǎn)：降低發(fā)熱者體溫，對(duì)正常人無(wú)影響。機(jī)理：抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞環(huán)氧酶(COX-2)活性，從而抑制該部位前列腺素(PG)的合成，使體溫調(diào)節(jié)中樞的體溫定點(diǎn)恢復(fù)正常。5第五頁(yè)，共39頁(yè)。6第六頁(yè)，共39頁(yè)。鎮(zhèn)痛作用機(jī)制

7第七頁(yè)，共39頁(yè)。2.鎮(zhèn)痛作用特點(diǎn)為非麻醉性(非成癮性)鎮(zhèn)痛藥，無(wú)欣快感、耐受性、呼吸抑制。鎮(zhèn)痛強(qiáng)度弱于哌替啶，對(duì)慢性鈍痛有效，對(duì)創(chuàng)傷性劇痛、內(nèi)臟絞痛無(wú)效。鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周。鎮(zhèn)痛機(jī)制是抑制局部PG合成，減輕PG致痛作用，且降低痛覺(jué)感覺(jué)器對(duì)緩激肽致痛作用的敏感性。8第八頁(yè)，共39頁(yè)。藥物鎮(zhèn)痛強(qiáng)度作用部位機(jī)制成癮性呼吸抑制應(yīng)用阿司匹林中等外周

抑制PG合成無(wú)無(wú)

慢性鈍痛

嗎啡強(qiáng)中樞

激動(dòng)阿片受體有有

急性劇痛嗎啡與阿司匹林的鎮(zhèn)痛作用比較：9第九頁(yè)，共39頁(yè)。3.抗炎作用苯胺類藥物無(wú)抗炎作用

10第十頁(yè)，共39頁(yè)。4.其他作用抑制某些細(xì)胞黏附分子的活性表達(dá)抗腫瘤預(yù)防和緩解阿爾茲海默病發(fā)病延緩角膜老化11第十一頁(yè)，共39頁(yè)。NSAIDs的臨床應(yīng)用抗炎抗風(fēng)濕：治療風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)制性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎等解熱鎮(zhèn)痛：各種慢性鈍痛，如感冒發(fā)熱頭痛、偏頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等。12第十二頁(yè)，共39頁(yè)。NSAIDs的不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)皮膚反應(yīng)腎損害肝損害心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)血液系統(tǒng)反應(yīng)其他：中樞神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)13第十三頁(yè)，共39頁(yè)。環(huán)氧酶(cyclooxygenase，COX)14第十四頁(yè)，共39頁(yè)。NSAIDs的作用與抑制COX的關(guān)系NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少不良反應(yīng)解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎結(jié)構(gòu)酶生理作用誘導(dǎo)酶致炎作用15第十五頁(yè)，共39頁(yè)。NSAIDs的分類非選擇性COX抑制藥水楊酸類：阿司匹林（Aspirin）苯胺類：對(duì)乙酰氨基酚（Paracetamol）吲哚基和茚基乙酸類：吲哚美辛（Indomethacin）芳基酸類：雙氯芬酸（Diclofenac）布洛芬（Ibuprofen）烯醇類：吡羅昔康（Piroxicam）吡唑酮類：保泰松（Phenylbutazone）烷酮類：萘丁美酮（Nabumetone）異丁芬酸類：蘇林酸（Sunlindac）

16第十六頁(yè)，共39頁(yè)。選擇性COX-2抑制藥吲哚基乙酸：依托度酸（Etodolac）烯醇酸類：美洛昔康（Meloxicam）二芳基吡唑類：塞來(lái)昔布（Celecoxib）二芳基呋喃酮類：羅非昔布（Rofecoxib）磺酰苯胺類：尼美舒利（Nimesulide）17第十七頁(yè)，共39頁(yè)。體內(nèi)過(guò)程吸收：口服后迅速吸收，在腸粘膜、肝臟和紅細(xì)胞中水解成水楊酸。分布：水楊酸與血漿蛋白結(jié)合率約85%，游離型可分布到全身各組織器官。消除：主要經(jīng)肝臟代謝，由腎臟排泄。排泄速度和量與尿液pH有關(guān)，堿化尿液使藥物排出增加。小量（＜1g）呈一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特征，而大量則呈零級(jí)動(dòng)力學(xué)特征阿司匹林（Aspirin）18第十八頁(yè)，共39頁(yè)。藥理作用和臨床應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛：降低發(fā)熱者體溫，不影響正常體溫。對(duì)輕、中度體表疼痛，尤其是炎癥性疼痛有明顯療效。臨床常用于感冒發(fā)熱頭痛、偏頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等?？寡卓癸L(fēng)濕：大劑量（3-5g/d）有明顯消炎抗風(fēng)濕，使急性風(fēng)濕熱患者退熱，關(guān)節(jié)紅、腫、痛緩解，血沉下降，主觀感覺(jué)良好。19第十九頁(yè)，共39頁(yè)。血小板的COX-1對(duì)阿司匹林的敏感性大于血管壁內(nèi)的COX-1，故在小劑量時(shí)主要是抑制血小板中的COX-1，使TXA2合成減少，因此小劑量Aspirin可用于預(yù)防和治療心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈硬化性疾病?？寡ㄐ纬桑?0第二十頁(yè)，共39頁(yè)。不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)抑制COX-1和PGs合成，降低胃黏膜的保護(hù)功能；出現(xiàn)惡心、嘔吐、胃潰瘍等；飯后服用本藥可減輕胃腸道反應(yīng)。21第二十一頁(yè)，共39頁(yè)。凝血障礙：引起出血

原因：久用可抑制血小板聚集；大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原，Vitk可預(yù)防。注意：

嚴(yán)重肝損害、低凝血酶原血癥、VitK缺乏癥忌用，術(shù)前1～2周停用。

22第二十二頁(yè)，共39頁(yè)。水楊酸反應(yīng)過(guò)量時(shí)出現(xiàn)的中毒反應(yīng)，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、視聽(tīng)力障礙等綜合癥。應(yīng)靜脈滴注碳酸氫鈉堿化尿液，加快本藥從尿中排出。過(guò)敏反應(yīng)蕁麻疹、過(guò)敏性休克、“aspirin哮喘”。哮喘的發(fā)生與抑制了COX及PGE合成有關(guān)用腎上腺素?zé)o效，可用抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素。23第二十三頁(yè)，共39頁(yè)。瑞夷(Reye)綜合征病毒感染伴發(fā)熱的兒童有發(fā)生Reye綜合癥危險(xiǎn)，表現(xiàn)為短暫發(fā)熱、驚厥或頻繁嘔吐，嚴(yán)重肝功能不良合并腦病，雖少見(jiàn)，但可致死，宜用對(duì)乙酰氨基酚代替。腎臟老人及腎功障礙者易致腎損害。24第二十四頁(yè)，共39頁(yè)。減少阿司匹林吸收率抗酸藥膽紅素、苯妥英、萘普生、硫噴妥、T3、T4、甲糖寧誘發(fā)潰瘍糖皮質(zhì)激素出血雙香豆素肝素丙戊酸、呋塞米、青霉素、甲氨蝶呤等弱堿性藥阿司匹林競(jìng)爭(zhēng)腎小管主動(dòng)分泌載體，血藥濃度增加競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合點(diǎn)，血藥濃度增加阿司匹林與各種藥物相互作用示意圖25第二十五頁(yè)，共39頁(yè)。苯胺類

對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen）又名撲熱息痛（paracetamol），是目前應(yīng)用量最大的解熱鎮(zhèn)痛藥物之一。本身是非那西丁的活性代謝產(chǎn)物26第二十六頁(yè)，共39頁(yè)。藥理作用及臨床應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛作用與aspirin相當(dāng)幾乎無(wú)抗炎抗風(fēng)濕作用臨床僅用于解熱鎮(zhèn)痛。無(wú)明顯胃腸刺激作用，對(duì)不宜使用aspirin的頭痛、發(fā)熱患者，適用本藥。27第二十七頁(yè)，共39頁(yè)。不良反應(yīng)偶見(jiàn)皮膚粘膜過(guò)敏反應(yīng)極少數(shù)患者可致腎毒性過(guò)量誤服（1015g以上），可致急性中毒性肝壞死長(zhǎng)期應(yīng)用導(dǎo)致依賴和腎損害28第二十八頁(yè)，共39頁(yè)。

貝諾酯又名撲炎痛，新型抗風(fēng)濕藥兼有阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚兩種藥物的作用臨床應(yīng)用：風(fēng)濕性疾病、輕中度疼痛（慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、頭痛、神經(jīng)痛、術(shù)后疼痛）不良反應(yīng)：輕度消化道反應(yīng)；嗜睡、眩暈、耳鳴；肝腎損害者慎用29第二十九頁(yè)，共39頁(yè)。吡唑酮類氨基比林（aminophenzone）保泰松(phenylbutazone)

羥基保泰松(oxyphenbutazone；羥布宗)

[作用特點(diǎn)]解熱、鎮(zhèn)痛作用較弱，一般不用抗風(fēng)濕作用很強(qiáng)，常用于風(fēng)濕性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊椎炎等較大劑量可促進(jìn)尿酸排泄，可用于治療急性痛風(fēng)氨基比林可引起致命性粒細(xì)胞缺乏癥，已不再單獨(dú)使用，僅用于某些復(fù)方制劑

30第三十頁(yè)，共39頁(yè)。

吲哚衍生物及類似物吲哚美辛（Indomethacin，消炎痛）強(qiáng)大非選擇性COX抑制劑，抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用強(qiáng)大。臨床主要用于抗炎和鎮(zhèn)痛，如骨關(guān)節(jié)炎、腱鞘炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。對(duì)急性痛風(fēng)也有效。對(duì)癌性發(fā)熱及其他不易控制的發(fā)熱有效。31第三十一頁(yè)，共39頁(yè)。不良反應(yīng)以眩暈、前額痛、精神障礙等CNS不良反應(yīng)發(fā)生頻率最高；誘發(fā)或加重胃和十二指腸潰瘍等胃腸反應(yīng)次之；也可出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)、哮喘發(fā)作、中性粒細(xì)胞和血小板減少等。32第三十二頁(yè)，共39頁(yè)。芳基丙酸類丙酸類衍生物是應(yīng)用較廣的NSAIDs布洛芬（ibuprofen）萘普生(naproxen)酮洛芬(ketoprofen)抗炎作用突出，胃腸反應(yīng)發(fā)生率低。主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎等，也可用于痛經(jīng)的治療。33第三十三頁(yè)，共39頁(yè)。選擇性COX-2抑制劑代表藥物：羅非考昔(refecoxib)塞來(lái)昔布(celecoxib)尼美舒利(nimesulide)臨床應(yīng)用用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及其他炎癥性疼痛。療效確實(shí)、不良反應(yīng)較輕、少等優(yōu)點(diǎn)。34第三十四頁(yè)，共39頁(yè)。常用解熱鎮(zhèn)痛藥復(fù)方制劑及其成分名稱成分復(fù)方阿司匹林片乙酰水楊酸、非那西丁、咖啡因復(fù)方撲爾敏片乙酰水楊酸、非那西丁、咖啡因、撲爾敏氨咖啡片非那西丁、氨基比林、咖啡因去痛片非那西丁、氨基比林、咖啡因、苯巴比妥安痛定注射液氨基比林、安替比林、巴比妥35第三十五頁(yè)，共39頁(yè)。解熱鎮(zhèn)痛藥的研究進(jìn)展及展望劑型改造開(kāi)發(fā)新的無(wú)活性前體藥復(fù)方制劑的研制結(jié)構(gòu)修飾選擇性COX-2抑制劑