碩士課B細(xì)胞發(fā)育與分化

B細(xì)胞的發(fā)育與分化王

繼揚(yáng)DepartmentofImmunologyFudanUniversityTelmail：201411101目前一頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)一、B細(xì)胞的發(fā)育與分化二、B細(xì)胞表面分子三、B細(xì)胞亞群及功能四、抗體的功能五、B細(xì)胞與疾病主要內(nèi)容2目前二頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)一、B細(xì)胞的發(fā)育與分化B細(xì)胞在中樞免疫器官中的發(fā)育過程中發(fā)生的主要事件：1、功能性B細(xì)胞（抗原）受體（Bcellreceptor，BCR）的表達(dá)（Ig基因重組）。2、自身免疫耐受的形成（在骨髓中發(fā)育的未成熟的B細(xì)胞通過克隆清除、受體編輯和失能等機(jī)制形成了對自身抗原的中樞免疫耐受）。3目前三頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)目前四頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)記憶細(xì)胞(Ig基因成熟)漿細(xì)胞造血干細(xì)胞前B細(xì)胞未成熟B細(xì)胞成熟B細(xì)胞生發(fā)中心B細(xì)胞Ig基因處于種系狀態(tài)Ig基因重組膜表面Ig陽性Ig基因體細(xì)胞超突變和類別轉(zhuǎn)換分泌Ig骨髓骨髓骨髓、粘膜外周淋巴細(xì)胞生發(fā)中心抗原非依賴期抗原依賴期膜表面Ig陽性骨髓克隆刪除免疫耐受B細(xì)胞的發(fā)育和分化外來抗原刺激5目前五頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)6目前六頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)7目前七頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)目前八頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)記憶細(xì)胞(Ig基因成熟)漿細(xì)胞造血干細(xì)胞前B細(xì)胞未成熟B細(xì)胞成熟B細(xì)胞生發(fā)中心B細(xì)胞Ig基因處于種系狀態(tài)Ig基因重組膜表面Ig陽性Ig基因體細(xì)胞超突變和類別轉(zhuǎn)換分泌Ig骨髓骨髓骨髓、粘膜外周淋巴細(xì)胞生發(fā)中心抗原非依賴期抗原依賴期膜表面Ig陽性骨髓克隆刪除免疫耐受B細(xì)胞的發(fā)育和分化外來抗原刺激9目前九頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)10目前十頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)二、B細(xì)胞表面分子BCR復(fù)合體B細(xì)胞共受體協(xié)同刺激受體其他表面分子11目前十一頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)12目前十二頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)能結(jié)合特異性Ag，結(jié)合位點(diǎn)是VH和VL的高變區(qū)。mIg的胞內(nèi)段短僅3個(gè)氨基酸（KVK/賴?yán)i賴），不能轉(zhuǎn)導(dǎo)抗原刺激信號(hào)。成熟B細(xì)胞的BCR主要是mIgM和mIgD。mIg特點(diǎn)13目前十三頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)Igα(CD79a)/Igβ(CD79b)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

I型跨膜蛋白兩者以二硫鍵連接為異源二聚體胞內(nèi)均有ITAM若表達(dá)缺陷，也不能誘導(dǎo)mIg的表達(dá)功能：1.轉(zhuǎn)導(dǎo)抗原與BCR結(jié)合所產(chǎn)生的信號(hào);2.參與Ig從胞內(nèi)向胞膜以及從胞膜向胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。14目前十四頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)15目前十五頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)B細(xì)胞共受體復(fù)合物由B細(xì)胞表面CD19/CD21/CD81非共價(jià)相聯(lián)形成。主要作用是增強(qiáng)B細(xì)胞對抗原刺激的敏感性。CD19是所有B細(xì)胞共有的表面標(biāo)志，參與啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、生發(fā)中心生成和抗體親和力成熟。CD21主要表達(dá)于成熟B細(xì)胞，為C3d受體；也是B細(xì)胞上的EB病毒受體。CD81和B淋巴細(xì)胞的增殖相關(guān)。B細(xì)胞共受體16目前十六頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)17目前十七頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)1.CD40：表達(dá)于成熟B細(xì)胞,配體為CD40L表達(dá)于活化的T細(xì)胞。2.CD80和CD86：靜息B細(xì)胞不表達(dá)或低表達(dá),活化B細(xì)胞表達(dá)增強(qiáng)。相應(yīng)受體是T細(xì)胞表面的CD28分子,二者結(jié)合相互作用可產(chǎn)生協(xié)同剌激信號(hào)(T細(xì)胞活化第二信號(hào)),使T細(xì)胞激活。3.其他黏附分子：ICAM-1（CD54）、LFA-1(CD11α/CD18)，與相應(yīng)配體結(jié)合后參與細(xì)胞間的接觸，具有協(xié)調(diào)刺激作用。協(xié)同刺激受體18目前十八頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)1.CD20：在B細(xì)胞的增殖分化中起調(diào)節(jié)作用。是B細(xì)胞特異性標(biāo)志，是治療性單抗識(shí)別的靶分子。2.CD22：特異性表達(dá)于B細(xì)胞，其胞內(nèi)段含有ITIM模體，是B細(xì)胞的抑制性受體，能負(fù)調(diào)節(jié)CD19/CD21/CD81共受體。其他表面分子19目前十九頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)3.CD32(FcγRⅡ)：FcγRⅡB亞型能負(fù)反饋調(diào)節(jié)B細(xì)胞活化和抗體分泌。4.絲裂原的膜結(jié)合分子：美洲商陸(PWM)對T細(xì)胞和B細(xì)胞均有致有絲分裂作用；脂多糖(LPS)可與B細(xì)胞上的LPS受體結(jié)合，刺激B細(xì)胞的活化、增殖和分化，是常用的小鼠B細(xì)胞絲裂原。20目前二十頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)5.補(bǔ)體受體（CR）：多數(shù)B細(xì)胞表面表達(dá)CR1和CR2(即CD35和CD21)。6.細(xì)胞因子受體：B細(xì)胞表面表達(dá)IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-7R及IFN-γR等多種細(xì)胞因子受體。細(xì)胞因子通過與B細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合而參與或調(diào)節(jié)B細(xì)胞活化、增殖和分化。7.MHC：B細(xì)胞可表達(dá)MHC-Ⅰ類和MHC-Ⅱ類分子。MHC-Ⅱ類分子可與Th細(xì)胞表面CD4結(jié)合，增強(qiáng)B細(xì)胞與Th細(xì)胞間的黏附作用，并參與抗原遞呈和淋巴細(xì)胞激活。21目前二十一頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)CR1BCR復(fù)合體CD19-CD21-CD81CD72ICAM-1MHC分子

絲裂原受體LFA-1FcRB淋巴細(xì)胞CD45BCRFcRCRMHC-IICD40有絲分裂原受體22目前二十二頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)B細(xì)胞活化的雙信號(hào)IFN-g,IL-4,IL-5第2信號(hào)ThCD40CD40LMHC-II/抗原肽/TCRCD4B第1信號(hào)活性封閉沒有Th細(xì)胞的幫助第1信號(hào)BCD40CD40L23目前二十三頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)IgaIgbIB細(xì)胞通過表面分子與Th細(xì)胞的相互作用24目前二十四頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)IgG分子的負(fù)反饋抑制作用抗原IgαIgβBCR

FcγRIIBIgG磷酸化酶抑制B細(xì)胞25目前二十五頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)三、B細(xì)胞亞群及功能B-1細(xì)胞B-2細(xì)胞B-1細(xì)胞與B-2細(xì)胞的異同其它B細(xì)胞亞群（自學(xué)）26目前二十六頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)B細(xì)胞亞群目前二十七頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)辺縁帯濾胞目前二十八頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)分布:體內(nèi)出現(xiàn)較晚，定位于淋巴器官

表面標(biāo)志:CD5-、mIgM+、mIgD+++抗原識(shí)別譜：廣，主要識(shí)別TD抗原應(yīng)答特點(diǎn):1)直接識(shí)別抗原決定基，需要Th的輔助。

2)可產(chǎn)生高親和力抗體（IgG、IgA、IgE)3)有抗體類型轉(zhuǎn)換、免疫記憶和再次應(yīng)答B(yǎng)-2細(xì)胞亞群29目前二十九頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)分布:

分布于胸腔、腹腔和腸壁固有層中表面標(biāo)志:CD5+/-、mIgM+、mIgD-抗原識(shí)別譜：針對TI抗原應(yīng)答特點(diǎn):不需要Th細(xì)胞輔助，產(chǎn)生IgM類低親和力抗體、不發(fā)生抗體類別轉(zhuǎn)換、無免疫記憶B-1細(xì)胞亞群30目前三十頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)TI與TD抗原31目前三十一頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)32目前三十二頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)ThB7MHC-IITCRCD4ICAMLFA-1APCThThBCD40LCD40分泌細(xì)胞因子ThBBB漿細(xì)胞BCR抗原TD抗原誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答的過程BmCD28Th細(xì)胞活化、增殖B細(xì)胞擴(kuò)增33目前三十三頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)性質(zhì)B-1細(xì)胞B-2細(xì)胞產(chǎn)生時(shí)間胎兒期出生后更新方式細(xì)胞體積自我更新大骨髓產(chǎn)生小自發(fā)性Ig產(chǎn)生高低特異性CD5CD23低＋/-－高－＋分泌的Ig類型IgM為主IgG為主體細(xì)胞突變頻率低/無高T細(xì)胞依賴－＋＋親和力成熟－＋＋B-1細(xì)胞與B-2細(xì)胞的異同34目前三十四頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)（一）IgG和IgM介導(dǎo)的效應(yīng)對抗原的中和作用免疫調(diào)理作用補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）（二）分泌型IgA的局部抗感染作用（三）IgE介導(dǎo)的效應(yīng)機(jī)制四、抗體的功能目前三十五頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)36目前三十六頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)抗體的生物學(xué)效應(yīng)

（一）中和作用中和毒素（細(xì)菌外毒素、昆蟲和蛇毒素）

中和抗體

中和病原體

高親和力IgG與病毒、細(xì)菌表面蛋白結(jié)合，阻止入侵細(xì)胞。（二）免疫調(diào)理作用IgG、IgA的Fab段與病原體結(jié)合，其Fc段與吞噬細(xì)胞表面FcR結(jié)合，從而促進(jìn)吞噬細(xì)胞吞噬病原體。

目前三十七頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)抗體的生物學(xué)效應(yīng)

（三）激活補(bǔ)體

IgG的Fab段與抗原結(jié)合，F(xiàn)c段與NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的FcRIII結(jié)合，介導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞殺傷攜帶特異性抗原的靶細(xì)胞，此為ADCC作用。（四）抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）

IgG和IgM與抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物，通過經(jīng)典途徑，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，發(fā)揮殺菌、溶菌作用。

C3b結(jié)合病原體，與吞噬細(xì)胞表面C3bR結(jié)合，促進(jìn)吞噬。目前三十八頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)抗體的生物學(xué)效應(yīng)

（五）分泌型IgA的局部抗感染作用

Ⅰ型超敏反應(yīng)由IgE介導(dǎo)，Ⅱ、Ⅲ型超敏反應(yīng)由IgG、IgM介導(dǎo)。某些自身免疫病損傷與Ⅱ、Ⅲ型超敏反應(yīng)有關(guān)。

（六）抗體的病理損傷抗黏附素的分泌型IgA抗體，位于呼吸道、消化道和生殖道黏膜表面，可阻止細(xì)菌、病毒和其他病原體入侵。目前三十九頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)抗體的生物學(xué)效應(yīng)目前四十頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）目前四十一頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)抗體的調(diào)理作用目前四十二頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)促使肥大細(xì)胞合成和釋放生物活性物質(zhì)，引起I型超敏反應(yīng)目前四十三頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)44目前四十四頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)B細(xì)胞與疾病DefectsinB-celldevelopment:immunodeficienciesB-cellabnormalities:leukemiaandlymphomasExcessiveB-cellactivation:autoimmunity目前四十五頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)Btkplaysacentralroleinsignalingdownstreamofpre-BCRandBCRactivation,primarilybypromotingcalciumflux.AllXLApatientshaveablockatthepro-Btolargepre-B-celltransitioninmarrow,andasubstantialreductioninthepercentageofnormalperipheralbloodBcells.DefectinB-celldevelopmentandXLA目前四十六頁\總數(shù)五十頁\編于十七點(diǎn)HumanB-ce