大環(huán)內(nèi)脂氨基糖苷林可酰胺與多粘菌素類藥物

陳佰義

中國醫(yī)科大學第一醫(yī)院感染病科/遼寧省感染性疾病醫(yī)療中心中國醫(yī)科大學第一醫(yī)院感染管理辦公室/遼寧省醫(yī)院感染管理質(zhì)控中心醫(yī)院處方集中抗生素遴選的基礎(chǔ)與臨床

-大環(huán)內(nèi)脂、氨基糖苷、林可酰胺與多粘菌素抗感染感染藥物分類

青霉素類-天然青霉素/耐酶青霉素/廣譜青霉素 頭孢菌素類(I/II/II/IV代) 頭霉烯類（頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢米諾）?-內(nèi)酰胺類青霉烯類（法羅培南）

碳青霉烯類（I類/II類） 單環(huán)?-內(nèi)酰胺類氨曲南) ?-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復方制劑氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類林可酰胺類抗生素甘氨酰類(四環(huán)素、替加環(huán)素)

氯霉素類 抗結(jié)核藥物 糖肽類(萬古霉素、替考拉寧、去甲萬古霉素)抗感染藥物 喹諾酮類 硝咪唑類合成抗細菌藥磺胺類

呋喃類 惡唑烷酮類(利奈唑胺) 抗真菌抗生素抗真菌藥物 合成抗真菌藥抗病毒藥抗原蟲藥

選擇哪種抗菌藥物?

感染部位的常見病原學 選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物 -抗菌譜/組織穿透性/耐藥性/安全性/費用

考慮藥代動力學/藥效動力學

(PK/PD)

考慮病人生理和病理生理狀態(tài)

高齡/兒童/孕婦/哺乳腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全

其它因素經(jīng)驗性抗感染治療－合理選擇藥物

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療

－單藥VS聯(lián)合？?評估病原體

－有的而放矢！?評估耐藥性 －到位不越位！

+?評估嚴重性 －廣譜VS窄譜？由鏈霉菌產(chǎn)生弱堿性抗生素結(jié)構(gòu)特征–內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元或十六元大環(huán)–通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合 成堿性甙OOH大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

OOROH

NOH

OOR'

HO OO O大環(huán)內(nèi)酯類抗生素14元環(huán)：紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素15元環(huán)：阿奇霉素16元環(huán)：交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、柱晶白霉素、麥迪霉素、乙酰麥迪霉素（米歐卡霉素）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素-作用機制與核糖體50s亞基23SrRNA結(jié)合阻止肽?；鵷RNA和mRNA自A位移向P位阻止新的氨?；鵷RNA結(jié)合至A位選擇性抑制細菌蛋白質(zhì)合成與細菌核糖體50s亞基的L22蛋白質(zhì)直接結(jié)合 核糖體結(jié)構(gòu)破壞 肽酰tRNA在肽鏈延長階段

較早從核糖體上解離大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的特點抗菌譜窄

需氧G+和G-菌、部分厭氧菌、不典型病原體不同品種間交叉耐藥性堿性環(huán)境中抗菌活性較強，故尿路感染時要堿化尿液血藥濃度低，在前列腺濃度相對較高藥物不易透過血腦屏障大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的特點主要經(jīng)膽汁排泄，進行肝腸循環(huán)；毒性低微，主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)和肝功能損害；口服給藥時不耐酸，常采用腸溶片或酯化衍生物；細胞內(nèi)濃度>細胞外濃度，有利于殺滅細胞內(nèi)繁殖的病原體。吸收分布排泄紅霉素交沙霉素羅紅霉素克拉霉素阿奇霉素易被胃酸破壞，腸道吸收口服吸收迅速完全組織和體液中有廣泛的分布體內(nèi)分布廣泛，藥代動力學與紅霉素相仿主要經(jīng)膽汁排泄，部分腸道重吸收，尿液排出7－15％部分在肝代謝，膽汁排泄較多，尿中排出10％

耐酸，生物利用度高

72－85％，進食使 吸收減少。胃酸穩(wěn)定，口服吸收迅速良好50－60％，進食不影響吸收。胃酸穩(wěn)定，生物利用度高37－40％，半衰期長48－72h滲透性好組織和細胞穿透性好組織濃度為血藥濃度10－100倍半衰期較長，8.4-15.5h，膽管、肺、尿排泄尿液濃度高主要以原形自膽管、小部分自尿排出

大環(huán)內(nèi)脂類－抗菌譜抗菌活性金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌紅霉素腦膜炎球菌、淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、脆弱擬桿菌和梭狀桿

菌以外的厭氧菌

軍團菌、支原體、衣原體、螺旋體交沙霉素抗菌譜相仿，抗菌作用略差，非誘導耐藥型。羅紅霉素對流感桿菌、卡他莫拉菌的作用比紅霉素弱，對厭氧菌與紅霉素相仿， 對嗜肺軍團菌作用略強于紅霉素?？死顾貙+菌的抗菌活性最強，對流感桿菌的抗菌活性較紅霉素增高， 對嗜肺軍團菌、肺炎支原體、溶脲脲原體最強。阿奇霉素對大多數(shù)革蘭陽性菌抗菌活性較紅霉素強，對革蘭陰性菌的抗菌活 性明顯增強，部分腸桿菌科細菌敏感，對肺炎支原體作用最強。大環(huán)內(nèi)酯類-不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：

腹痛、腹脹、惡心、嘔吐 機制：內(nèi)酯環(huán)C3及C5位上的雙甲基氨 結(jié)構(gòu)能誘發(fā)胃腸蠕動素釋放而 刺激胃腸蠕動。肝損害： 以膽汁淤積為主，亦可發(fā)生肝實質(zhì)損害耳毒性：

耳聾為主，聽力下降，前庭功 能受損

劑量高于4g時易發(fā)生用藥1-2周時出現(xiàn)老年腎功能不良者發(fā)生機會多靜脈給藥?？梢娧ㄐ造o脈炎，注入肌肉或皮下會引起劇痛、局部硬結(jié)甚至壞死心臟毒性：心電圖復極異常、Q-T間期延長、惡性心律失常、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速藥疹、藥物熱溶血性貧血、間質(zhì)性腎炎、腎功能衰竭等罕見

大環(huán)內(nèi)酯類-藥物相互作用只有紅霉素和克拉霉素是細胞色素p450系統(tǒng)抑 制劑，可使很多藥物清除率降低：

地高辛環(huán)孢素西沙必利茶堿類卡馬西平阿司咪唑華法林大環(huán)內(nèi)酯類-臨床需求鏈球菌感染百日咳咽炎、猩紅熱、丹毒（用于青霉素過敏患者）攜帶者的治療/密切接觸人員的預防白喉根除白喉棒狀桿菌 不能改變白喉棒狀桿菌急性感染進程幽門螺桿菌克拉霉素應(yīng)用最廣性傳播性疾?。⊿TD）社區(qū)獲得性肺炎（CAP）泌尿生殖系統(tǒng)感染-支原體感染相關(guān)疾病敏感試驗/紅霉素肺炎支原體 （M.pneumoniae） 人型支原體 （M.hominis） 解脲支原體 （M.ureaplasma）發(fā)酵支原體 （M.fermentans）支原體肺炎 盆腔炎、腎盂腎炎 盆腔炎、流產(chǎn)后發(fā)熱、 產(chǎn)后熱 非淋菌尿道炎、尿道前列腺 炎、附睪炎、反復自發(fā)性流 產(chǎn)、死胎 發(fā)熱、嘔吐、腹 瀉和關(guān)節(jié)感染

*阿奇霉素和克林霉素敏感

敏感 耐藥 敏感** 耐藥***可有部分耐藥相關(guān)疾病治療泌尿生殖系統(tǒng)感染-衣原體感染沙眼衣原體泌尿生殖系統(tǒng)感染:紅霉素2g/日，分4次，2－3周

尿道炎、子宮內(nèi)膜炎、輸卵管炎、阿奇霉素1g/日 附睪炎及性病淋巴肉芽腫羅紅霉素0.15g日2次 克拉霉素0.5g日2次7－14天沙眼和包含體結(jié)膜炎0.5%紅霉素軟膏 紅霉素40mg/kd，4次每日，共10新生兒/嬰幼兒感染:結(jié)膜炎、肺炎－14天。

2006美國CDC性傳播疾病指南推薦衣原體感染的治療方案 阿奇霉素是治療沙眼衣原體感染的一線選擇

WilliamM.Geisleretal.ClinInfectDis2007;44s77-s83?-內(nèi)酰胺類＋新大環(huán)內(nèi)酯類

-如何選擇?-內(nèi)酰胺?

-肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯耐藥并不影響其在聯(lián)合治療中的地位！

CAP治療中大環(huán)內(nèi)酯的地位氟喹諾酮類的地位?

-左氧氟沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯使CAP病人受益?可能機制－覆蓋非典型病原體??？－獨特的PK/PD特性－抑制肺鏈(包括耐藥肺鏈)毒力因子肺炎鏈球菌溶血素(pneumolysin)－抗炎與免疫調(diào)節(jié)作用－抑制銅綠粘液分泌/密度感知系統(tǒng)新大環(huán)內(nèi)酯在CAP治療中的地位?有選擇地用于沒有MDRSP病人

-使治療更具“目標性”?-內(nèi)酰胺＋新大環(huán)內(nèi)酯聯(lián)合治療降低病死率

-臨床效果至少不低于呼吸喹諾酮類(有研究超過呼吸FQ) -提供多樣化的治療選擇,避免過渡使用某一類藥物大環(huán)內(nèi)酯耐藥不應(yīng)成為“問題”，如果

選擇性單藥使用大環(huán)內(nèi)酯

對于具有危險因素者采取聯(lián)合治療天然氨基苷類小單孢菌屬 慶大霉素(gentamicin)

小諾米星(micronomicin)

西索米星(sisomicin)鏈霉菌屬 鏈霉素(streptomycin)

卡那霉素(kanamycin)

妥布霉素(tobramycin)

新霉素(neomycin)人工半合成氨基苷類

阿米卡星(Amikacin) 奈替米星(Netilmicin)

異帕米星(Isepamicin)氨基苷類抗生素共同特點有相似的體內(nèi)過程（ADE）由于氨基苷類的分子結(jié)構(gòu)中含有多個的氨基和胍基等堿性基團，為比較強的有機堿，因此A（absorption）：口服難吸收，適用于腸道感染和腸道消毒，全身感染需注射給藥D（distribution）：與血漿蛋白結(jié)合率低（<10%），主要分布于細胞外液，不易透過血腦屏障，但在耳淋巴液和腎皮質(zhì)中分布濃度高；E（elimination）在體內(nèi)不被代謝，約90％以原形經(jīng)腎小球濾過排泄，尿藥濃度高，適用于泌尿道感染，在堿性尿液中抗菌作用增強。抗菌譜相似對多數(shù)需氧G-桿菌有強大的抗菌作用，對G-球菌效差部分品種對金葡菌有抗菌活性，對其它G+球菌如鏈球菌作用微弱，腸球菌屬大多耐藥部分品種對銅綠假單胞菌有效部分藥物對結(jié)核桿菌有效，如鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星作用機制相似主要作用于細菌體內(nèi)的核糖體，抑制蛋白質(zhì)的合成靜止期殺菌劑?氨基糖苷類分子吸附于菌體表面

?少數(shù)的氨基糖苷類分子進入菌體與核糖體結(jié)合

?影響肽鏈延長過程，合成異常蛋白質(zhì)

?異常蛋白質(zhì)進入細菌膜，導致細菌膜滲漏

?大量的氨基糖苷類分子進入菌體，合成更多的異常蛋白

?蛋白質(zhì)合成的起始階段全部停止，重要物質(zhì)外泄，細菌死亡共同特點-主要不良反應(yīng)過敏反春應(yīng)第八對劫腦神經(jīng)損害前庭功乏能損害耳蝸神經(jīng)氣損害腎毒性神經(jīng)肌肉酒阻斷作用前庭功能損害的毒性依次童為：鏈霉素>撞慶大霉素>妥布疼霉素=卡養(yǎng)那霉素=阿蚊米卡星=羽新霉素>奈玻替米星耳蝸功獄能損害的毒性依次老為：新霉素闊>阿米盆卡星=卡宏那霉素決>妥布霉素=慶評大霉素=指鏈霉素>奈職替米星腎毒性納大小依此次為：新霉素嬸>慶大獸霉素≥裕妥布霉素≥阿稠米卡星震≥奈替洞米星>鏈霉素氨基糖苷拉抗生素主告要損害近曲小容管上皮譜細胞，一般不影響腎論小球。臨床上要出現(xiàn)：位蛋白尿沒、管型尿、紅宜細胞。尿星量一般不減少。挺嚴重者出離現(xiàn)腎功能減退尿液變糞化一般括出現(xiàn)在欣用藥后3-6螺天，大多童為可逆性賠，停藥后數(shù)總?cè)罩饾u恢右復正常萘替米擱星對革蘭誘陰性菌亞包括腸耽桿菌科碧及銅綠膊假單胞定菌等均奶有良好順抗菌作用對葡萄和球菌屬典和其他概革蘭氏硬陽性球侮菌的作繁用優(yōu)于柳其他氨抖基糖苷董類抗生素依替米潑星對多數(shù)斥腸桿菌性科細菌沉如大腸秤埃希菌洪、肺炎心克雷伯登菌等具鄙良好活性對流感嗜科血桿菌和饞甲氧西林砌敏感葡萄敞球菌亦有撓良好作用對部分狠銅綠假校單胞菌位和不動雀桿菌屬圖有一定擋作用常用氨壺基苷類堵藥物鏈霉素仍是第絲式一線抗改結(jié)核藥為物之一白。鏈霉素對情細胞外的幻玉結(jié)核菌有認快速殺滅堅作用主要用于民結(jié)核病初秒治階段,輛應(yīng)與其他窩抗結(jié)核藥副聯(lián)合應(yīng)用兔熱病痰與鼠疫菜治療的陷首選藥輝，后者標常與四宵環(huán)素聯(lián)戶合應(yīng)用與四環(huán)籌素合用隨治療布歸魯菌病慶大霉素素為廣譜脹抗生素強，對各彼種革蘭膊陽性和抬陰性菌北都有良縣好抗菌鈔作用80年代蒼后耐藥性色迅速增加事，在全國斧各地成為哀嚴重問題亡。隨著各種許抗革蘭陰龜性細菌感告染藥物廣貍泛應(yīng)用，顏已少單獨蔥使用。妥布霉素對多數(shù)葛革蘭陰偶性桿菌跡和銅綠作假單胞胳菌有良蛾好作用與B-圾內(nèi)酰胺異聯(lián)合對公銅綠假蠅單胞菌拋有協(xié)同簡作用主要用海于銅綠信假單胞樂菌所致博的嚴重宇感染及尊G-菌搜所致全迅身感染阿米卡擁星優(yōu)點是外對許多井腸道革溜蘭陰性威桿菌和汪綠膿桿汗菌產(chǎn)生仇的鈍化各酶穩(wěn)定，較庸廣泛用怎于對銅非綠假單鬧胞菌的以聯(lián)合治冤療中。適應(yīng)癥《抗菌藥憲物臨床應(yīng)幟用指導原鏈則》1.中、重絡(luò)度銅綠教假單胞同菌感染訪。治療熊此類感渠染常需勤與具有四抗銅綠圖假單胞膝菌作用的面β內(nèi)酰貞胺類或嬌其他抗漆生素聯(lián)撫合應(yīng)用湖。2.嚴重葡貢萄球菌藏或腸球笑菌感染美治療的度聯(lián)合用判藥之一接(非首犬選)。3.中、重雜度腸桿芝菌科細奏菌等革挎蘭陰性么桿菌感基染。4.鏈霉素藝可用于簽結(jié)核病幻玉聯(lián)合療牙法；鏈邪霉素或晉慶大霉辰素亦可禾用于土費拉菌病沖、鼠疫及香布魯菌怖病，后價者治療代需與其莫他藥物測聯(lián)合應(yīng)友用。5.新霉素口尊服可用于兩結(jié)腸手術(shù)抬前準備，根或局部用破藥；巴龍叢霉素可用槐于腸道隱孢子蟲揚病；大觀艙霉素僅適養(yǎng)用于單純岸性淋病。氨基糖苷街類-臨床功需求假單胞菌盯的聯(lián)合治釋療-優(yōu)選抗珠假單胞菌暈活性強者拖（如阿米氣卡星）腸球菌頁感染性鍵疾病的喝聯(lián)合治迅療-優(yōu)選礙抗腸球匠菌活性掌強者（參如慶大擾霉素）青霉素、書頭孢菌素冒過敏的資風源受限時既的手術(shù)部桑位感染（濕SSI傭）的預焰防用藥林克酰胺桶類林可霉妹素于19帖62年提從鏈霉菌中伍分離克林霉素是林可霉楊素的半合成騾衍生物吸副收更好，六抗菌譜減更廣。作用機密制通過與50S核糖體亞基結(jié)合廈抑制蛋白慘合成典型表嚼現(xiàn)為抑劣菌活性劫,高濃攝度時對橫于敏感菌可表平現(xiàn)為殺緞菌活性G＋需氧菌???MSSA廣onl漸y肺炎鏈惹球菌(on疾ly租PSS燭P)鏈球菌贊組和草綠色禽鏈球菌厭氧菌–隔上厭氧腔菌消化鏈保球菌某些擬槍桿菌屬放線菌普雷沃壇爾菌屬丙酸桿翁菌梭桿菌私屬梭菌(慢非難辨猛梭菌)其它細并菌–肺孢子絹菌,屬握弓形體,瘧腫疾Cli撐nda徐myc透in－Phar臘maco縱logy吸收–哲IV正和口服快速和完絡(luò)全吸收(魂F=9咸0%)嘩;食物振對吸收咬極小分布無論PO就還是IV懇血清濃度箭極佳組織穿透焦性佳，包餡括骨骼可透過丟胎盤，疏滲入乳半汁，禁閉用于孕貝婦及嬰伏兒穿過C療SF極鮮少排泄主要肝臟三代謝;半志衰期2.旨5～3小月時透析時桂不被清山除臨床需貍求?體內(nèi)分布否：骨髓組灘織濃度最扎高?臨床應(yīng)用-敏感細陸菌引起慌的骨髓煌炎和骨滑關(guān)節(jié)感區(qū)染-盆、腹陸腔感染循的聯(lián)合討治療（瓦覆蓋厭晉氧菌）需要注囑意厭氧腎菌對其共耐藥性方增加的除問題多粘菌素（Poly三myxi脹n）多粘菌美素（Pol易ymy乳xin）?多粘菌課素（polym巾yxin）是發(fā)現(xiàn)功于多粘桿菌（Bac垮ill紐奉us慚pol激ymy早xa）培養(yǎng)液導中的抗菌性幣多肽，祥有A、B、C、D、E等五種。多粘菌喉素B和衫E供藥哭用.?抗菌譜橫廣，對贊革蘭陰愁性細菌澤作用強大腸、綠膿、副大腸蓄、肺克、墊嗜酸桿菌錄、百日咳桿菌叫及痢疾桿幅菌等?臨床應(yīng)面用:敏恰感菌引棕起UTIs、腦膜炎、敗萌血癥、燒傷感染及皮膚西粘膜感染?1980莊年代由于哲腎臟副作再用被廢棄作用機診制（MOA）:靶位:-細胞膜-通過與陽螺離子多肽（蚊黏菌素查）和革蘭組陰性菌所外膜上辭的陰離恨子LPD分子間階的相互妙作用細胞膜繳改變細胞膜通罪透性增加細胞內(nèi)蓋容物外網(wǎng)漏最終細胞掉死亡臨床需求PDR吹銅綠假應(yīng)單胞菌掘（多粘菌素敏勺感銅綠假積單胞菌）感龍染的治療PDR不記動桿菌（膠多粘菌素敏感項不動桿著菌）感染的治療2003舞-200菊8CM腦SS：P.a威erug立inos聽a（552）Susc醒epti輕bili佳ty2003盛-200到8CM摘SS：Acin惰etob負acte蹲rsp獵p（454）Sus頁cep證tib的ili貧tyPoly吧myxi時n–注意事項對腎臟散的損害榮較多見月，腎功玻能不全也者應(yīng)減盆量。靜注可娃能招致亡呼吸抑我制，一娘般不采巨用。鞘內(nèi)注花射量1蕩次不宜懲超過5蠅mg，級以防引織起對腦宅膜或神經(jīng)扇組織的尸刺激。不應(yīng)與殿其他有險腎毒性再或神經(jīng)擠肌肉阻蘆滯作用勞的藥物聯(lián)合唇應(yīng)用，刑以免發(fā)擠生意外順。途徑劑量IV2.5-5mg/kg/天,分為2-4次(1mg等于12,500IU