藥品安全性回顧

藥品安全性回顧第1頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日藥品的概述

凡事均具有兩面性，即“福為禍所系”，藥品更是如此。藥品是把雙刃劍，療效與不良反應并存，藥品除治療作用外，也存在危害性，它能損傷患者，造成殘疾，甚至死亡。其盤根錯節(jié)、利弊相依，潛伏隱蔽，出沒無常。藥品和食品的安全性已成為全球性的嚴重問題！對藥品要一分為二，既要看到有利的一面，又要看到不利的一面，大多數(shù)藥品均有或多或少的不良反應。由于基因、性別、年齡、體質(zhì)、疾病的不同，個體對藥物的療效、不良反應的表現(xiàn)都不相同。因此，人們須從本質(zhì)上認識藥品,既不恐懼,也不麻痹，要熟悉藥品有效性和安全性，時刻保持高度警惕,細微觀察，規(guī)避和減少藥品對人類的危害。第2頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日藥品的概述藥物性損害現(xiàn)已成為主要致死疾病之一，排序于心血管病、腫瘤、慢阻肺、腦卒中之后，位居第5。據(jù)報道，美國醫(yī)院患者發(fā)生藥物性損害而死亡的病例每年約為10萬例；據(jù)我國ADR監(jiān)測中心2005年報告：我國每年發(fā)生ADR者約250萬人次，由此而住院者100萬多人次，其中死亡50萬人，從而增加醫(yī)藥費40億元。藥物性損害現(xiàn)已對人類健康構(gòu)成威脅，成為一個全球性的問題，引起人們的廣泛關注。依據(jù)聯(lián)合國的公報，除正常和疾病致死外，2005年全球人類主要的非正常死因排序為:第3頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日全球人口主要死因分析表１．全球人口非正常死因排序和人數(shù)——————————————————————————————排序非正常死因死亡總數(shù)(萬人次)——————————————————————————————1藥品不良反應和不良事件201.02工傷110.03自殺101.0

4道路交通事故99.95暴力沖突與事件56.36戰(zhàn)爭50.27艾滋病31.28職業(yè)事故21.0——————————————————————————————第4頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日藥品

Drug用于預防、診斷、治療疾病的特殊商品，是人們防病治病，調(diào)節(jié)生理功能、提高健康水平的重要武器。藥品是一把雙刃劍第5頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日一.藥品不良反應和事件定義

2004年3月4日由國家衛(wèi)生部與國家食品藥品監(jiān)督管理局共同頒部的《藥品不良反應報告和監(jiān)督管理辦法》明確界定：藥品不良反應(AdversDrugReactions，ADR)是指合格藥品,在正常用法用量(適應證、劑量、給藥途徑、療程、相互作用)下,出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應，即為藥品不良反應。第6頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日藥品不良反應定義根據(jù)國際醫(yī)學科學組織委員會(CIOMS)推薦：分為十分常見、常見、少見、偶見等6級：發(fā)生率大于10％者為十分常見發(fā)生率在2％～10%％之間者為常見發(fā)生率在1％～2％間者為少見發(fā)生率在0.1％～1％間者為偶見發(fā)生率在0.01％～0.1％之間者為罕見發(fā)生率小于0.01％者為十分罕見第7頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日何為藥品不良事件？

藥品不良事件(AdverseDrugEvent，ADE)定義與ADR不盡相同。國際協(xié)調(diào)會議(ICH)的定義為患者在用藥時出現(xiàn)的不利臨床事件，不一定與該藥有因果關系。

FDA的定義為患者在應用任何劑量的藥物、醫(yī)療器械、特殊營養(yǎng)品時出現(xiàn)的可疑不良后果。

WHO國際藥物監(jiān)測合作中心的定義是患者在用藥時所出現(xiàn)的不利臨床事件。第8頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應。排除了治療失敗、藥物過量、藥物濫用、不依從用藥和用藥差錯的情況。藥品不良反應

AdverseDrugReaction,ADR第9頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日藥品不良事件

AdverseDrugEvent,ADE

是指用藥過程中出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，但不一定與治療有因果關系。第10頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日嚴重不良事件/反應

SeriousAdverseEventorReaction嚴重不良反應指在任何劑量下出現(xiàn)并造成下列后果之一的反應(WHO)：

導致死亡；威脅生命；導致住院或住院時間延長；導致人體永久的或顯著的傷殘。第11頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日嚴重不良事件/反應

SeriousAdverseEventorReaction嚴重不良反應指在任何劑量下出現(xiàn)并造成下列后果之一的反應（我國）：導致死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；對生命有危險并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘；對器官功能產(chǎn)生永久損傷；導致住院或住院時間延長。第12頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日非預期不良反應

UnexpectedAdverseReaction不良反應的性質(zhì)和嚴重程度與國內(nèi)藥品說明書或上市文件的內(nèi)容不一致，或不能從藥品特性預知的不良反應。第13頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日藥品不良反應引起法律糾紛依據(jù)權(quán)威數(shù)據(jù)統(tǒng)計：2005年我國各級法院受理的醫(yī)療訴訟案件為170萬例，其中涉及藥物糾紛的63萬例，占糾紛總數(shù)的37%。第14頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日ADR的種類和臨床表現(xiàn)形式副作用毒性反應后遺效應

首劑效應繼發(fā)反應變態(tài)反應特異質(zhì)反應藥物依賴性撤藥綜合癥致癌作用致突變致畸作用第15頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日副作用是指藥品按正常用法用量使用時所出現(xiàn)的與藥品的藥理學活性相關，但與用藥目的無關的作用。一般都較輕微，多為一過性可逆性機能變化；伴隨治療作用同時出現(xiàn)；例如：阿托品作為麻醉前給藥抑制腺體分泌，則術(shù)后腸脹氣，尿潴留為副作用，而當阿托品用于解除膽道痙攣時，心悸、口干成為副作用。第16頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日毒性反應由于病人的個體差異、病理狀態(tài)或合用其它藥物引起敏感性增加，在治療量時造成某種功能或器質(zhì)性損害。一般是藥理作用的增強。如氨基糖苷類抗生素鏈霉素、慶大霉素等具有的耳毒性。過度作用(excessiveeffect)：指使用推薦劑量時出現(xiàn)過強的藥理作用，在定義上與毒性作用相符。第17頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日后遺效應是指停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以下時殘存的生物效應。遺留時間可長可短、危害輕重不一。例如:如服用巴比妥類催眠藥后次晨的宿醉現(xiàn)象。第18頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日是指一些病人在初服某種藥物時，由于肌體對藥物作用尚未適應而引起不可耐受的強烈反應。例如：哌唑嗪等按常規(guī)劑量開始治療?？芍卵獕后E降。首劑效應第19頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日是由于藥物的治療作用所引起的不良后果，又稱治療矛盾。非藥物本身的效應，而是藥物主要作用的間接結(jié)果。一般不發(fā)生于首次用藥，初次接觸時需要誘導期，停止給藥反應消失。如廣譜抗生素長期應用可改變正常腸道菌群的關系，使腸道菌群失調(diào)導致二重感染(superinfection）。

繼發(fā)反應第20頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日變態(tài)反應藥物或藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物作為抗原刺激機體而發(fā)生的不正常的免疫反應。這種反應的發(fā)生與藥物劑量無關或關系甚少，治療量或極小量都可發(fā)生。臨床主要表現(xiàn)為皮疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克、血清病綜合征、哮喘等。

第21頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日特異質(zhì)反應因先天性遺傳異常，少數(shù)病人用藥后發(fā)生與藥物本身藥理作用無關的有害反應。該反應和遺傳有關，與藥理作用無關。大多是由于肌體缺乏某種酶，是藥物在體內(nèi)代謝受阻所致反應。假膽堿脂酶缺乏者，用琥珀膽堿后，由于延長了肌肉松弛作用而常出現(xiàn)呼吸暫停。

第22頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日藥物依賴性藥物依賴性是反復地(周期性或連續(xù)性)用藥所引起的人體心理上或生理上或兼有兩者的對藥物的依賴狀態(tài)，表現(xiàn)出一種強迫性的要連續(xù)或定期用藥的行為和其它反應。精神依賴性：凡能引起令人愉快意識狀態(tài)的任何藥物即可引起精神依賴性，精神依賴者為得到欣快感而不得不定期或連續(xù)使用某種藥物。身體倚賴性：用藥者反復應用某種藥物造成一種適應狀態(tài)，停藥后產(chǎn)生戒斷癥狀，使人非常痛苦，甚至危及生命。阿片類和催眠鎮(zhèn)靜藥在反復用藥過程中，先產(chǎn)生精神依賴性，后產(chǎn)生身體依賴性。第23頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日一些藥物在長期應用后，機體對這些藥物產(chǎn)生了適應性，若突然停藥或減量過快易使機體的調(diào)節(jié)機能失調(diào)而發(fā)生功能紊亂，導致病情或臨床癥狀上的一系列反跳，回升現(xiàn)象和疾病加重等。例如：停用抗高血壓藥出現(xiàn)血壓反跳以及心悸、出汗等癥狀。

停藥綜合征第24頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日致癌作用化學藥物誘發(fā)惡性腫瘤的作用。人類惡性腫瘤80-85%為化學物質(zhì)所致。第25頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日致突變指引起遺傳物質(zhì)DNA的損傷性變化。為實驗結(jié)論，可能致畸、致癌作用的原因，只有參考價值。第26頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日致畸作用指藥物影響胚胎發(fā)育而形成畸胎的作用?；ビ幸欢ǖ淖匀话l(fā)生率，因果判斷困難，只能估計危險度。第27頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日ADR分類發(fā)生時間（Onset）程度(Severity)第28頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日ADR發(fā)生時間分類從最后一次給藥至首次出現(xiàn)ADE的時間急性：0-60分鐘，占4.3%亞急性：1-24小時，占86.5%潛伏性:大于2天，占3.5%第29頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日ADR程度分類

輕度(Mild)：輕度不適，不影響正常功能，一般不需特別處理。中度(Moderate)：明顯的不適，影響日常活動，需要減量/撤藥或做特殊處理。重度(Severe)：不能從事日?；顒?，對癥治療不緩解，需立即撤藥或做緊急處理。第30頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日ADR分型第31頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日ADR的藥理學分型A型(Augmented)：是藥理作用過強所致通常是劑量相關的，并可以預知發(fā)生率高，基本上三分之二的ADR是A型包括副作用，毒性反應，后遺效應，首劑效應，繼發(fā)反應，停藥綜合征等例如：普萘洛爾和心臟傳導阻滯；抗膽堿能類和口干第32頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日B型(Bizarre)：與劑量不相關，不可預知與常規(guī)的藥理作用無關包括變態(tài)反應，特異質(zhì)反應等例如：氯霉素和再生障礙性貧血ADR的藥理學分型第33頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日ADR的藥理學分型C型(Chronic):與長期用藥相關涉及劑量蓄積例如：非那西丁和間質(zhì)性腎炎；抗瘧藥和視覺毒性第34頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日ADR的藥理學分型D型(delayed):遲發(fā)效應（不依賴于劑量）致癌（免疫抑制劑）致畸性（胎兒的乙內(nèi)酰脲綜合癥）第35頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日藥品不良反應與事件的關系表２．藥品不良反應和不良事件的主要區(qū)別——————————————————————————

藥品不良事件藥品不良反應

ADEADR——————————————————————————因果關系：未必一定有肯定有原因：不限定于藥品僅限定于藥品樣本量：近期、突發(fā)、群體遷延、散發(fā)、個體性質(zhì)：假劣藥、超適應證、超劑量、療程潛在的、正常的影響：極大較小責任：有無可預知性可預警可防范——————————————————————————第36頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日誤用、差錯等藥品不良反應質(zhì)量問題不良事件疑似藥品不良反應第37頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日范例1氨基糖苷類抗生素致耳毒性

1例旅行者腹瀉兒童在由煙臺返京的路途中，中途下車應用慶大霉素8萬IU肌內(nèi)注射，第4日出現(xiàn)蛋白尿、血清尿素氮和尿肌酐升高、急性腎小管內(nèi)膜損傷、并出現(xiàn)耳聾。我國7歲以下兒童因為不合理使用抗生素而造成耳聾者多達30萬例，占總體聾啞兒童比例高達30%～40%，而一些發(fā)達國家僅有0.9%。

2004年春晚，在轟動全球的著名舞蹈《千首觀音》中，21位演員中有17位是由注射慶大霉素等氨基糖苷類抗生素而致聾的。第38頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日范例2唑類抗真菌藥引起肝損傷北京某醫(yī)院為一女性甲癬患者，服用酮康唑而致急性肝萎縮、黃疸、壞死而死，引起糾紛。目前，已有46例肝損傷患者死亡，初始表現(xiàn)胃納不佳、惡心、類傳染性肝炎癥狀。咪唑類抗真菌藥(酮康唑、氟康唑、伊曲康唑)有致肝功能異常、中毒性肝炎、肝衰竭等癥狀的報告；灰黃霉素也有肝衰竭的報道。第39頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日范例3氟喹諾酮類抗菌藥誘發(fā)精神病北京郵電大學校醫(yī)院為一大三男性感冒患者，在診斷有繼發(fā)感染下開具環(huán)丙沙星0.25g，bid，服用3日而致急性精神失常、休學而被索賠。目前，已有數(shù)百例導致精神異常的報道。西安交大第一醫(yī)院對老年糖尿病合并足感染者靜滴左氧氟沙星0.2g(100ml)，當?shù)稳?0ml時，突然出現(xiàn)煩躁、抽搐、呼吸急促、心率130次/min，立即停藥、糾正心衰、對抗過敏，2小時后出現(xiàn)房顫、血壓降低、呼吸停止而死。氟喹諾酮類如環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依諾沙星等可引起過敏、過敏性休克、精神錯亂、抑郁等，培氟沙星可引起神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)、頭痛、失眠。第40頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日范例4靜滴萬古霉素出現(xiàn)“紅人綜合征”和嚴重白細胞計數(shù)減少成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院治療一肺炎伴咳嗽、少量胸腔積液患者，痰培養(yǎng)有中間葡萄球菌，給予萬古霉素0.5g，bid，連續(xù)4日，出現(xiàn)高熱、畏寒、昏迷，白細胞計數(shù)為0.9×109/L，緊急停藥，輸血、給予粒細胞集落刺激因子，經(jīng)3日治療后恢復，白細胞計數(shù)為7.09×109/L。分析與藥物直接抑制骨髓有關。另外，萬古霉素靜注過快，可見心臟停搏、變態(tài)、紅人或紅頸綜合征(Redmansyndrome)，表現(xiàn)為藥物熱、皮疹、蕁麻疹、瘙癢，面、頸、胸、背、上身、上肢皮膚潮紅或血壓下降、針刺感、疼痛、肌痙攣、心動過速。注射有關的發(fā)紅由組胺釋放所引起的。第41頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日范例5靜滴頭孢哌酮出現(xiàn)“失血性休克和低凝血酶原血癥

河南省一人民醫(yī)院為１例63歲女性膽石癥患者在圍手術(shù)期預防感染,術(shù)中應用頭孢哌酮2g，bid,靜滴,于術(shù)后3h出現(xiàn)牙齦出血、手術(shù)創(chuàng)面滲血，醫(yī)師認為是正常手術(shù)后出血和牙結(jié)石出血，繼續(xù)靜滴，結(jié)果于術(shù)后5h出現(xiàn)失血性休克(血紅蛋白5.7g/dl、血壓30/20mmHg)，經(jīng)搶救無效死亡。頭孢菌素中的頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢孟多酯、頭孢特侖匹酯、頭孢泊肟匹酯、頭孢布烯、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢甲肟、頭孢唑肟、頭孢克肟、頭孢美唑、頭孢米諾、拉氧頭孢、美羅培南可抑制腸道正常菌群，減少維生素K合成，導致維K依賴性凝血因子合成減少；并減弱凝血功能(低凝血酶原血癥)而致出血。第42頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日藥品不良反應損害賠償現(xiàn)行法律中無依據(jù)需要強調(diào)的是在實踐中，并非所有嚴重ADR和ADE的發(fā)生都與醫(yī)療機構(gòu)或醫(yī)務人員無關!我國臨床不合理用藥狀況不容樂觀！如在用藥中，醫(yī)務人員出現(xiàn)過錯或低級錯誤，包括不對癥(坦洛新用于降壓)、超適應證(二甲雙胍用于減肥)、錯用藥(腸球菌感染應用克林霉素)、使用過期藥、超劑量和療程用藥、用法錯誤(大觀霉素靜注)、有禁忌證(司來吉蘭用于尿潴留、前列腺增生者)等，或患者發(fā)生ADR后，醫(yī)務人員救治不當或搶救不及時而致患者出現(xiàn)嚴重后果的，則要承擔法律責任。這種過錯行為與前面幾種情況有著本質(zhì)的不同，則轉(zhuǎn)變?yōu)锳DE。第43頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日范例6濫用頭孢類抗生素致二重感染北京一著名以創(chuàng)傷、燒傷的綜合醫(yī)院脊柱骨科為一老人實施腰椎間盤突出矯正術(shù)，為預防感染術(shù)前3日靜滴頭孢哌酮/舒巴坦(鈴蘭欣)3g,bid，而術(shù)后繼續(xù)應用13日(曾出現(xiàn)腹瀉先兆)，發(fā)生嚴重球、桿菌比例失調(diào)，抗生素相關性腹瀉(antibioticassociateddiarrhea,AAD)俗稱偽膜性腸炎或二重感染而死，分析為大量、長期濫用抗生素而引起。后由于無法舉證預防感染應用大量、長期、超廣譜抗生素的證據(jù)，而敗訴被索賠。第44頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日范例6濫用頭孢類抗生素致二重感染

AAD發(fā)病率因人群及抗生素差異而不同，一般在5%～25%

發(fā)病原因:(1)抗生素造成腸道菌群失調(diào)，使腸道生理性細菌明顯減少，多糖發(fā)酵成短鏈脂肪酸減少，未經(jīng)發(fā)酵的多糖、有機酸、陽離子滯留腸道引起滲透性腹瀉。

(2)抗生素直接作用引起腸黏膜損害，腸上皮纖毛萎縮及細胞內(nèi)酶活性降低，或與腸內(nèi)膽汁結(jié)合使脂肪吸收減少，導致吸收障礙性腹瀉。

(3)抗生素抑制腸道正常菌群，使主要致病菌艱難梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生腸毒素（毒素A）和細胞毒素（毒素B），毒素A破壞黏膜上皮細胞的cAMP系統(tǒng)使水和鹽分泌增加導致分泌性腹瀉，毒素B直接損傷腸壁細胞，引起炎癥、滲出性腹瀉。

(4)某些抗生素如紅霉素是胃動素受體的激動劑，可刺激胃竇和十二指腸收縮，引起腸蠕動改變，導致腹瀉、腸痙攣。氨基糖苷類、多粘菌素、四環(huán)素、新霉素、桿菌肽等抗生素可直接引起腸黏膜損害、腸上皮纖毛萎縮、細胞內(nèi)酶活性降低，導致吸收不良性腹瀉。第45頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日范例6濫用頭孢類抗生素致二重感染

研究顯示：第3代頭孢菌素+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與2代頭孢比較有顯著性差異。應用抗生素級別越高，AAD出現(xiàn)時間越早為老年人選用抗生素：①依據(jù)感染，能應用窄譜低級盡量不用高級、超廣譜；②能不加β-內(nèi)酰胺酶不選加酶；③能單一用藥盡量不聯(lián)合用藥；④在用藥4～5天后注意大便性狀，必要時做便球/桿比例、大便涂片查找真菌。AAD發(fā)生后抗真菌治療以口服足療程為主，但真菌腸炎同時合并尿路真菌感染者，建議靜滴治療。較長程用藥或聯(lián)合用藥時，如泌尿或膽系感染、甚至混合感染，可同服腸道益生菌，利于腸黏膜屏障修復，保證腸道菌群的平衡，延遲或減少AAD的發(fā)生。

吳迪,沈可欣.中華醫(yī)院感染學雜志.2007,17(5):587.周雪艷.中國微生態(tài)學雜志,2004,16(6):376-377.McfarlandLV.antibiotic-assciateddiarrheaDigdis,1998,16:292-307.

第46頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日范例7濫用抗凝血藥而引起下肢截癱北京一著名行業(yè)醫(yī)院骨科實施膝關節(jié)置換術(shù)，行腰部穿刺麻醉，術(shù)后2日發(fā)生下肢截癱，檢查手術(shù)、麻醉均未有問題，但腰椎L3-5有大量出血性血栓，反復分析由于術(shù)前1周為預防手術(shù)血栓而靜滴肝素鈉導致凝血機制異常而致。后由無法舉證術(shù)前應用和說明書有提示謹慎應用，鑒定為醫(yī)療事故敗訴被索賠。肝素鈉尚可引起血小板減少癥(HIT)，并可由HIT發(fā)展為血栓，甚至可在停藥后數(shù)周發(fā)生。美國FDA已于2006年12月提出警示。第47頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日范例8濫用坦洛新引起糾紛

北京一著名三甲醫(yī)院的心內(nèi)科醫(yī)師，為降壓而應用坦洛新(坦索羅辛)治療高血壓病，結(jié)果引起糾紛，說明書提示其適應證為良性前列腺增生。女性患者無前列腺更非前列腺增生，發(fā)生投訴而無法舉證而敗訴。坦洛新為選擇性腎上腺素能α1受體阻斷劑，其中α1受體又分為α1A、α1B、α1C受體，α1A受體主要分布于前列腺、膀胱頸、尿道平滑肌，而α1B主要分布于血管平滑肌，坦洛新主要選擇性阻斷泌尿道平滑肌上的α1A受體，改善尿頻、殘尿和排尿困難等癥狀，而非降低血壓。醫(yī)生單憑經(jīng)驗開藥而出現(xiàn)失誤。第48頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日案例9頭孢哌酮出現(xiàn)雙硫侖樣反應章丘市一醫(yī)院在治療肺炎中應用頭孢哌酮靜滴，出現(xiàn)嚴重面部潮紅、胸痛、腹痛、頭痛、四肢痙攣等“醉酒樣”反應，經(jīng)搶救幸免致死。檢查原因發(fā)現(xiàn)在治療同時給予氫化可的松，分析由于氫化可的松注射液中含有乙醇，頭孢哌酮可抑制乙醛脫氫酶，使乙醇在體內(nèi)經(jīng)腎氫酶1氧化為乙醛后，不能繼續(xù)氧化分解，造成乙醛在體內(nèi)蓄積而致“雙硫侖樣”反應。醫(yī)生對有害的相互作用不知曉。

第49頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日案例9頭孢哌酮出現(xiàn)雙硫侖樣反應進入體內(nèi)的酒精需被代謝而排出，90%～98%的乙醇在肝臟被氧化代謝，其過程約分為3步：(1)接受由腎臟輔酶Ⅰ、肝醇脫氫酶、乙醇脫氫酶的作用氧化為乙醛；(2)其后，乙醛在乙醛脫氫酶代謝繼續(xù)氧化為乙酸；(3)乙酸繼續(xù)氧化為二氧化碳和水。但有些藥可抑制乙醛脫氫酶(Acetaldehydedehydrogenase)活性，使乙醛代謝路徑受阻，導致中毒。在體內(nèi)蓄積，出現(xiàn)眩暈、嗜睡、幻覺、全身潮紅、頭痛、嘔吐、血壓下降、呼吸抑制、驚厥、心功異常，甚至休克和死亡。稱為“戒酒硫樣反應”或“雙硫侖樣反應”，多在酒后1小時出現(xiàn)癥狀第50頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日案例9頭孢哌酮出現(xiàn)雙硫侖樣反應

屬于乙醛脫氫酶抑制劑的藥品有許多：包括胰島素、華法林、硝酸甘油、氯丙嗪、苯海拉明、硝酸異山梨酯、甲苯磺丁脲；抗菌藥物有甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮、氯霉素、灰黃霉素、及具有甲硫四氮唑側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的頭孢哌酮、頭孢替安、頭孢替坦、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢米諾、頭孢孟多、頭孢呋辛、拉氧頭孢等抗生素，為避免雙硫侖樣反應，宜告戒患者在應用上述藥品時及停藥5日內(nèi)禁酒。同時對含乙醇的注射劑如氫化可的松、氯霉素等也禁忌應用。第51頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日案例10濫用脂肪乳導致死亡

2006年6月，四川省樂山醫(yī)院為一急性胰腺炎伴腫瘤患者為改善營養(yǎng)和提供熱量，靜滴脂肪乳，一次250ml(25g)，連續(xù)5日。導致脂肪代謝嚴重紊亂，而死亡。藥品說明書明確提示：對嚴重急性肝損傷、急性胰腺炎、脂質(zhì)腎病、腦卒中、高脂血癥者禁用。

而醫(yī)師忽視提示：胰腺炎的發(fā)病與膽管阻塞、感染、高脂血癥有關，禁忌脂肪；其次，在說明書有禁忌證指標下應用，導致患者于術(shù)前死亡，被起訴。第52頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴重的不良反應？1.在上市前的臨床研究中的病例太少由于時間、經(jīng)費或試驗樣本的要求，上市前的臨床研究(1～3期)樣本量僅為500～1000例(1期20～50例、2期100～200例、3期300～500例)，而偶見的低至1％以下，罕見的甚至低至0.01％以下，不良反應在小量人群中不會被發(fā)現(xiàn)。2.入選的病例太輕，有人為的條件,用藥時間又短。3.合并用藥少，合并用藥后的相互作用又變幻莫測-酶代謝。西伐他汀+吉非羅齊，出現(xiàn)肌無力的致死性橫紋肌溶解的不良反應。美國已有31例患者在服用后死亡，其中有12例報告中聯(lián)合使用了吉非羅齊。2001年8月8日德國拜耳公司公司緊急通知在全球范圍內(nèi)暫停銷售所有劑量產(chǎn)品。4.研究不規(guī)范，報喜不報憂！如美國抗抑郁藥的毒性第53頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴重的不良反應？表３．欲發(fā)現(xiàn)1～3例ADR需觀察的病例數(shù)

(95%把握度)——————————————————————百分率1例2例3例——————————————————————1/1003004806501/10003000480065001/200060009600130001/10000300004800065000——————————————————————第54頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴重不良反應－有致死的聯(lián)合用藥1.伊曲康唑+特非那定+紅霉素17.地高辛+依曲康唑2.卡馬西平+地爾硫卓18.地高辛+奎尼丁3.克拉霉素+麥角胺19.布洛芬+鋰鹽4.環(huán)磷酰胺+吲哚美辛20.甲氨蝶呤+復方磺胺甲惡唑5.依那普利+別嘌醇21.美托洛爾+氟西汀6.洛伐他丁+吉非貝齊22.硝苯地平+鎂鹽7.甲氨喋呤+萘普生23.諾氟沙星+茶堿8.對乙酰氨基酚+華法林鈉24.苯妥英鈉+胺碘酮9.胺碘酮+地高辛25.苯妥英鈉+氯霉素10.卡馬西平+紅霉素26.普萘洛爾+氟西汀11.西咪替丁+美沙酮27.羅紅霉素+地高辛12.環(huán)丙沙星+茶堿28.索他洛爾+地爾硫卓13.雷尼替丁+麻醉椒(Kava)

29.苯妥英鈉+西咪替丁14.環(huán)孢素+地爾硫卓30.鏈霉素+泮庫溴銨15.地高辛+阿普唑侖31.布洛芬+芬太尼16.地高辛+紅霉素32.咪噠唑侖+舒芬太尼第55頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日發(fā)現(xiàn)有嚴重不良反應需要時間！需要代價！藥品有遲發(fā)反應，遲發(fā)反應常發(fā)生于用藥數(shù)月、數(shù)年乃至數(shù)十年后！甚至隔代。如藥物的致畸、致癌、致基因突變作用。在上市后大量人群和長時間的應用(幾十年)后，才會被報道或發(fā)現(xiàn)副作用和不良反應，這種時滯現(xiàn)象是不足為奇的！非那西丁于1887年上市，至1959年才證實其有嚴重血液毒性，對其實施管制已在1974年，前后間隔87年之久；已烯雌酚可致女性陰道癌的危險性也經(jīng)歷60年；苯丙醇胺(PPA)復方制劑(康泰克)于1961年上市，時至2000年由美國耶魯大學進行的一項歷時5年有2千多例人群的大樣本、對照研究發(fā)現(xiàn)，其可使感冒者發(fā)生中風的幾率增加50％；對用來減肥者可患中風危險的幾率增加了316倍。第56頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日ADR發(fā)現(xiàn)與管理時間藥品不良反應受害人數(shù)上市年份警覺年份證實年份管制年份非那西丁腎損害、溶血2000余人，死亡500余人1887195319591974異丙腎上腺素氣霧劑嚴重心律失常、心衰死亡約3500人1961196519681968普萘洛爾皮炎至少2257人1970197219741975角膜結(jié)膜炎1970197419751975硬化性腹膜炎1970197419751975已烯雌酚少女陰道腺癌300余人1948197019711971第57頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴重的不良反應－基因多態(tài)

基因組學為研究生物基因組和如何利用基因的一門科學，可以解決醫(yī)學、藥學、生物學和工業(yè)等領域的重大問題。其中，遺傳因素、酶學、人類種族和個體差異對用藥有著重大的影響。近期研究表明,人類基因組中大約平均每300個堿基對中就有1個發(fā)生變異。人類基因組中30億堿基對存在著大量的變異體,這些變異體與藥物作用、療效和不良反應密切相關!第58頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴重的不良反應－基因多態(tài)第59頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴重的不良反應－基因多態(tài)

肝臟細胞色素P450(CYP)的基因(遺傳)多態(tài)性(Geneticpolymorphisms)使藥物代謝存在著種族和個體差異，尤其是CYP2C19和2D6。 目前分為四種表型：正常代謝型(extensivemetabolizer，EM,占75-85%)活性缺乏型(poormetabolizer,PM,占5-10%)超速代謝型(Ultrarapidmetabolizer,UM,占1-10%)中間代謝型(Intermediatemetabolizer,IM,占10-15%)(此型介于EM與PM之間)。人群中有>1%人群發(fā)生基因變異即可稱為基因多態(tài)性,<1%人群發(fā)生基因變異即為自然變異。第60頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日為什么總是在上市很久才發(fā)現(xiàn)有嚴重的不良反應－基因多態(tài)1.缺乏乙?；D(zhuǎn)移酶-2缺乏代謝型(PM)者,異煙肼肝中毒增加2.CYP2D6的超代謝(UM)者,服用可待因致嗎啡中毒而危及生命3.奧美拉唑在CYP2C19正常代謝型(EM)與PM患者的療效相差20%4.R-或S-華法林因代謝不同,既可能無效也可能致嚴重出血。5.阿司匹林在歐美國家兒童服用可出現(xiàn)雷椰綜合征(瑞氏綜合征)，表現(xiàn)為腦水腫，伴隨多器官的脂肪沉積，常在有感冒前軀癥狀2～10日后，突發(fā)頻繁嘔吐、頭痛、肝功能受損、意識障礙、甚至死亡。但國內(nèi)兒童大量服用卻少見，仍作為退熱的一線用藥，有明顯的種族差異。6.中樞性鎮(zhèn)咳藥可待因須有CYP2D6參與，將其代謝成嗎啡才能發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，而5％～10％的高加索種白人缺乏此酶，因此，口服可待因?qū)ζ錈o鎮(zhèn)痛作用。第61頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日二.重大藥品不良事件歷史回顧美國磺胺-二甘醇制劑1937年美國田納西洲公司一私人藥廠應用帶有甜味的二甘醇替代糖和乙醇以幫助磺胺溶解，當年就有大量腎功能衰竭的患者出現(xiàn)。二甘醇在體內(nèi)氧化代謝為草酸，草酸分子中由兩個羧基直接相連，其酸性比其他二元酸都強,具有強腎毒性，造成草酸鈣結(jié)石、腎損傷和腎衰竭，導致358人發(fā)生腎功能衰竭，其中107例死亡。結(jié)果工廠倒閉，私人廠主自殺。史稱“磺胺酏”事件。第62頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日重大藥品不良事件歷史回顧己烯雌酚1969年

1938年，英國Dodds公司合成了第一個非動物雌激素－己烯雌酚，在1940～1970年為保胎和治療不孕癥而廣泛應用，僅在美國即有近1000萬例妊娠期婦女服用。1966年美國波士頓市婦科醫(yī)院在短時間內(nèi)診斷8例患陰道癌14～21歲的少女，比同世紀以來報道總數(shù)還多，其他醫(yī)院陸續(xù)也在5年間報道91例8～25歲少女陰道癌，其中49例明確母親在妊娠期為保胎服用過己烯雌酚，研究發(fā)現(xiàn)己烯雌酚可致子代女性陰道癌的危險比空白組增加132倍，時間經(jīng)歷60年；1971年禁用于孕婦。但至今糾紛未盡仍在索賠中。最近，1例加拿大47歲婦女獲得索賠270萬歐元。第63頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日乙烯雌酚陰道腺癌第64頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日重大藥品不良事件歷史回顧沙利度胺1963年

1957年德國梅瑞公司購買的格郁能藥廠研制專利藥沙利度胺，作為鎮(zhèn)靜藥治療妊娠初期的惡心、嘔吐等，以商品名稱“反應?！?Kevodon)作為非處方藥銷售，先后有20多個國家應用。但以后陸續(xù)出現(xiàn)畸胎兒，在使用“反應?！鼻?，德國“海豹胎”出生幾率為1/10萬，到了1961年，出生幾率已升至1/500，增加200倍。全球“海豹胎”總計有10016例，而致出生前死亡的約有7000例。史稱“反應?！笔录Ｃ啡鸸驹谏鲜?個月后在美國FDA申請注冊，負責審評專家是凱爾西醫(yī)生，她認為人為的證據(jù)多于試驗研究，要求提供對妊娠婦女無害證據(jù)(3代生殖毒性)。但公司未做動物試驗而未獲批準。如在美國上市，據(jù)專家保守估計還會有10000多例“海豹胎”出現(xiàn)！第65頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日1961年以后，這些國家忽然發(fā)現(xiàn)許多新生兒的上肢、下肢特別短，甚至沒有臀部和退部，手和腳直接連在身體上，有的嬰兒還有心臟和消化道畸形，多發(fā)神經(jīng)炎等。經(jīng)過長期流行病學調(diào)查研究和動物實驗，證明“海豹肢畸形”是由于患兒母親在妊娠服用沙利度安所致。僅當時的西德就有6000—8000例，日本1000例。另外多發(fā)神經(jīng)炎1300例。第66頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日海豹樣畸形第67頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日反應停海豹樣畸形第68頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日重大藥品不良事件歷史回顧

小柴胡湯1972年

70年代初，日本津村天堂公司制成“津村小柴胡”顆粒，治療慢性肝炎，成為暢銷藥，在短短幾年內(nèi)津村天堂公司成為世界矚目的制藥企業(yè)，財富積累走向顛峰，約占漢方藥銷售總額的25％。在1990～1994年,日本厚生省對小柴胡湯改善肝功能障礙的作用給予認可，并納入國家藥局方，出現(xiàn)百萬患者爭先應用的盛況！但以后陸續(xù)有引起肺炎的報道，自1994年1月至1999年12月,總計報告發(fā)生188例間質(zhì)性肺炎，其中22例死亡，1997年公司破產(chǎn)，2000年社長津村昭被判處有期徒刑３年。

第69頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日上世紀國外發(fā)生的重大藥害事件年代地區(qū)藥物用途毒性表現(xiàn)受害人數(shù)1890—1950歐、美、亞甘汞通便、驅(qū)蟲、刷牙粉汞中毒死亡兒童＞585人1900—1949歐、美蛋白銀消毒、抗炎銀質(zhì)沉著癥＞100人1930—1960各國醋酸鉈頭癬(脫發(fā)用)鉈中毒半數(shù)用藥者死亡(＞1萬人)1922—1970各國氨基比林退熱、止痛粒細胞缺乏死亡＞2082人1940—各國硫代硫酸金鈉治類風濕病、哮喘肝、腎、骨髓損約1／3用藥者1935—1937歐、美二硝基酚減肥白內(nèi)障近萬人失明，死亡9人1937美國磺胺(含二甘醇)抗菌消炎二甘醇致肝、腎358人中毒，107人死1953歐、美、加非那西丁止痛退熱腎損害、溶血腎?。?000人，死亡500人1954法國二磺二乙基錫治療疥、粉刺神經(jīng)毒性、腦中毒270人，死亡110人1956美國三苯乙醇治高血脂癥白內(nèi)障、陽萎、＞l000人，占1％1956—1961歐洲、南美反應停治妊娠反應海豹樣畸胎＞l萬人，死亡5千人1967歐洲氨苯惡唑啉減肥肺動脈高壓70%用藥者1960英、美、澳異丙腎氣霧劑止喘嚴重心率失常、死亡3500人1963—1972日本氯碘喹啉治腸炎脊髓變性、失明中毒＞7856人，死5％第70頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日重大藥品不良事件歷史回顧青霉素/苯甲醇1984年

鑒于為減緩青霉素鉀鹽肌內(nèi)注射所致的劇痛，添加苯甲醇作為溶媒以緩解疼痛，但多年后，全國發(fā)生注射部位臀大肌萎縮者約有1000萬例，無法恢復。與四環(huán)素族抗生素導致牙齒黃染一樣成為一帶人群的標記。第71頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日苯甲醇—臀肌攣縮2004年湖北某州某縣某鄉(xiāng)495人（2-29歲）表現(xiàn)：跛行、八字腿、蛙行腿、難翹“二郎腿”、下蹲受限、皮膚凹陷手術(shù)費每人3000元/人，一個鄉(xiāng)148.5萬元案例第72頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日重大藥品不良事件歷史回顧左旋咪唑/四咪唑1986年

20世紀70年代末，病因未確腦炎病例急劇增加，直至1986年全國報道20000多例，估計受害人數(shù)超過上百萬例，成為神經(jīng)內(nèi)科的主要疾病，僅次于腦卒中。后歷經(jīng)十余年系列流行病學研究，確定致病因素為左旋咪唑/四咪唑。第73頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日重大藥品不良事件歷史回顧乙雙嗎啉2002年可導致骨髓造血細胞抑制，潛伏期長，一般為3個月至15年，我國自1984年～1992年有相關性的白血病140例?；颊咭?0～50歲最多。其早在1985年被WHO禁用，2001年1月才被列為國家不良反應監(jiān)測中心第一期通報名單，2002年被停用。第74頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日重大藥品不良事件歷史回顧關木通2003年龍膽瀉肝丸中的關木通含有馬兜鈴酸,北京大學第一醫(yī)院、中日醫(yī)院收集治療國內(nèi)第1例導致腎損傷者，其后陸續(xù)有100多例腎損傷患者入院治療。2003年3月新華網(wǎng)發(fā)布“龍膽瀉肝丸有導致尿毒癥”信息。4月SFDA取消關木通的藥用標準，以木通替代；8月又取消廣防己、青木香的藥用標準。其實最早報道為1964年；1993年比利時發(fā)現(xiàn)首例腎損傷，部分婦女服用含廣防己的減肥藥“苗條丸”后出現(xiàn)腎功衰竭，稱為“中草藥腎病”，但未引起有關部門的重視。1999年、2000年6月，英美相繼停止含馬兜鈴酸的原料和成品，有70多種中藥被列入名單。第75頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日龍膽瀉肝丸—腎衰龍膽瀉肝丸關木通馬兜鈴酸致癌馬兜鈴酸腎?。ú豢赡婺I損害）腎衰腎功不全換腎透析死亡第76頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日龍膽瀉肝丸—損失？透析（1人）500元×(2～3)次/周×52周/年=5.2～7.8萬元/年換腎（1人）5萬元手術(shù)+15萬抗排異藥=20萬/5年某醫(yī)院（130人）透析=676～1014萬元/年換腎=2600萬/5年（520萬/年）第77頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日重大藥品不良事件歷史回顧

亮菌甲素2005年

齊二藥公司在68年后重蹈美國人所犯的錯誤,以一噸二甘醇(7000元/噸)替代丙二醇(14200元/噸)作助劑生產(chǎn)亮菌甲素注射劑，以次充好，圖財害命，重蹈美國磺胺-二甘醇事件后轍。導致廣州中山醫(yī)院感染科病人14例死亡，多人腎功能衰竭，工廠倒閉，投資人等18名人員被拘留，其中6位主要責任人被判處4～7年有期徒刑。第78頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日二甘醇事件第79頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日重大藥品不良事件歷史回顧第80頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日重大藥品不良事件歷史回顧克林霉素磷酸酯2006年安徽華源制藥公司未經(jīng)嚴格驗證擅自增加滅菌柜裝載量，由5層增至7層，滅菌溫度由105℃30分鐘降至100℃5分鐘、99.5℃4分鐘、104℃4分鐘或1分鐘不等，導致染菌。導致生產(chǎn)出的不合格產(chǎn)品所致全國16個省市93例嚴重反應和11例死亡的藥品不良事件;結(jié)果公司倒閉，400多人圍聚大院。

“欣弗事件”涉及全國16個省市，2006年10月31日夜，因事件被免職的公司法人前總經(jīng)理裘祖貽在公司大院里心事重重俳徊14天后，隨“欣弗”而去！第81頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日重大藥品不良事件歷史回顧人免疫白蛋白2007年廣東佰易公司利用有問題血漿制造假人免疫球白蛋白，并非法收集40噸有染丙種肝炎病毒的血漿。吉林省18家醫(yī)院使用冒充為北京天壇生物制品有限公司和德國貝林格海姆公司生產(chǎn)的人血白蛋白，在36次抽樣檢查中，7個批次出問題，經(jīng)鑒定7個贗本中白蛋白含量為零。分析樣品中含有聚山梨醇80(吐溫80)，黃色外觀中與蛋白相似。第82頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日重大藥品不良事件歷史回顧甲氨蝶呤2007年6月

5月7日以來，對急性白血病和干細胞移植者應用甲氨蝶呤+地塞米松磷酸鈉+阿糖胞苷注射進行排異，陸續(xù)出現(xiàn)下肢疼痛、下肢麻木、大小便失禁，脊髓馬尾神經(jīng)以下癱瘓,在北京、廣東、上海、河北的人民、協(xié)和、中日友好、道培醫(yī)院等出現(xiàn)2９3例患者，已證實生產(chǎn)線污染了長春新堿，懷疑為生產(chǎn)線未徹底沖洗？后者的主要毒性在神經(jīng)系統(tǒng)，表現(xiàn)為腰痛、四肢麻木、跟腱反應消失、腦神經(jīng)麻痹等。且不能鞘內(nèi)注射?。?！上海十二藥廠已被吊銷生產(chǎn)許可證，3人被拘留，每例索賠30～60萬元，索賠總計大約2億元人民幣。第83頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日重大藥品不良事件歷史回顧肝素鈉注射劑2008年3月

2月11日，國家藥監(jiān)局接到美國FDA通報，稱美國百特公司生產(chǎn)的“肝素鈉”引起過敏性休克和患者死亡，其原料源于江蘇常州凱普生化有限公司。據(jù)查此公司系由美國SPL公司和常州天普公司于1999年組建的外商投資企業(yè)，屬于非藥品生產(chǎn)企業(yè)不受SFDA監(jiān)管，法人為美國人。常州凱普公司肝素鈉的生產(chǎn)工藝源于美國SPL公司，產(chǎn)品標準按照美國藥典及美國百特公司要求執(zhí)行。肝素鈉原料直供美國SPL公司，并由SPL公司提供給美國百特公司，用于生產(chǎn)肝素鈉注射液。美國FDA于2004年8月確認常州凱普公司為美國SPL公司肝素鈉原料生產(chǎn)廠，為美國百特公司生產(chǎn)肝素鈉注射液供應原料。但目前查出原料混有多硫酸軟骨素(類肝素)！第84頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日重大藥品不良事件歷史回顧

據(jù)美國FDA統(tǒng)計,自2007年12月至2008年2月,發(fā)生近期群體高發(fā)的過敏事件785例報告,91例死亡(60%為過敏性休克)，其中與肝素相關的死亡46例,直接相關死亡19例。

FDA同時發(fā)現(xiàn)，自2008年2月25日召回“肝素鈉”后，全國因應用肝素鈉而致死的病例又降至2007年的水平。美國檢測多硫酸軟骨素的含量為0.3%；多硫酸軟骨素(硫酸化多糖)為非天然產(chǎn)物；多硫酸軟骨素直接活化血漿接觸系統(tǒng)，出現(xiàn)心動過速、面部水腫、低血壓、超敏反應。第85頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日重大藥品不良事件歷史回顧人免疫球蛋白注射劑2008年6月

6月1日，江西南昌大學第二附屬醫(yī)院報告：稱江西博雅生物制藥有限公司(屬國泰君安集團)生產(chǎn)的5%人免疫球蛋白注射劑(博雅,生產(chǎn)批號20070514，每支2.5g)，于5月22～27日在就診患者靜脈注射應用后發(fā)生６例死亡，多數(shù)未患有嚴重和危重疾病。經(jīng)查此批號總計有9575支，使用3192支，封存6383支。引起國家藥監(jiān)局高度重視，目前，原因在調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)樣品異常,公安部正介入調(diào)查。第86頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日重大藥品不良事件歷史回顧

刺五加注射劑2008年10月

2008年10月6日，國家食品藥品監(jiān)督管理局接到云南省食品藥品監(jiān)督管理局報告，云南省紅河州6例患者使用標示為黑龍江省完達山制藥廠生產(chǎn)的兩批刺五加注射液(批號：2007122721、2007121511，規(guī)格：100ml/瓶)出現(xiàn)嚴重不良反應，其中有3例死亡。為保障公眾健康，衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合發(fā)出緊急通知，暫停銷售使用標示為黑龍江省完達山制藥廠(黑龍江省完達山藥業(yè)股份有限公司)生產(chǎn)的刺五加注射液。

茵梔黃注射液封存。第87頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日

治病的藥品怎么了？近10年來藥源性事件不斷,引起公眾、新聞媒體極大關注: 1998年西沙必利(普瑞博思)事件-扭轉(zhuǎn)型心律失常

2000年苯丙醇胺(PPA)事件-中風

2001年西伐他汀(拜斯亭)事件-橫紋肌溶解和死亡

2001年馬兜鈴酸(關木通等)事件-腎毒性

2004年羅非昔布(萬絡)事件-心血管事件

2005年雌激素(口服避孕藥)事件-子宮、宮頸腫瘤

2006年加替沙星(天坤)事件-血糖異常、糖尿病

2006年亮菌甲素注射液事件-助劑中毒死亡

2006年魚腥草素(鈉)注射液事件-過敏反應

2006年克林霉素磷酸酯注射液(欣弗)事件-染菌

2006年鹽酸曲馬多事件-藥品依賴性第88頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日

治病的藥品怎么了？2007年甲氨蝶呤召回事件－馬尾神經(jīng)以下癱瘓2007年培高利特(協(xié)良行)召回事件－心臟瓣膜病2007年替加色羅(澤馬可)召回事件—心血管不良事件(中風)2007年含釓造影劑(馬格維顯)問題—腎源性纖維化皮膚病(NFD) 2007年美國14種小兒抗感冒止咳藥撤市—死亡事件2007年硫酸普羅寧(凱西萊)事件—過敏2007年胸腺肽注射液事件—過敏2008年美國百特公司肝素鈉注射劑召回事件—過敏性休克和死亡2008年江西人免疫球蛋白事件—６例死亡2008年海南刺五加注射液事件—3例死亡2008年福建發(fā)生浙江巨能葡萄糖注射液—12例兒童發(fā)熱寒戰(zhàn)

尚有N個未知ADE在威脅！第89頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日大部分藥理作用A型不良反應,部分B型ADR個體藥代動力學指標單純適應癥的藥效人群使用人群療效生命質(zhì)量合并癥,并發(fā)癥新適應癥新ADR,尤其C型合并用藥長期使用的效果及ADR藥物經(jīng)濟學WHAT??WHAT??第90頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日三.近期藥品不良事件通報羅格列酮與2型糖尿病女性骨折危險相關

美國FDA和葛蘭素史克公司(GSK)通報了一項隨機、雙盲、平行分組的臨床研究(ADOPT)的結(jié)果。研究納入4360例近期診斷為2型糖尿病者,這些患者接受4～6年的隨訪,主要終點是比較羅格列酮相對二甲雙胍及格列本脲的血糖控制效果。研究結(jié)果表明羅格列酮的有效性顯著高于二甲雙胍或格列本脲,但接受羅格列酮治療的女性患者中,肱骨(羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲組的每100患者/年的發(fā)生率分別為0.23、0、0例)、手(發(fā)生率分別為0.37、0.21、0.06例)或足(發(fā)生率分別為1.01、0.36、0.25例)骨折的發(fā)生率顯著高于二甲雙胍組或格列本脲組。第91頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日近期藥品不良事件通報

第三代口服避孕藥的致血栓危險

美國消費者協(xié)會呼吁美國FDA立即禁止含孕激素第3代口服避孕藥的使用,這些藥物使用者每10萬/年中發(fā)生30例靜脈血栓,較第2代口服避孕藥每10萬人/年中發(fā)生15例,增加了1倍(另一統(tǒng)計為1.5～2.4倍),所有第3代口服避孕藥均含有去氧孕烯;而第2代口服避孕藥所含孕激素為炔諾孕酮、左炔諾孕酮或屈螺酮;(美國僅2005,11～2006,10,就有750萬張?zhí)幏?;

消費者協(xié)會另一警告性報告指出,新西蘭婦女服用含左炔諾孕酮口服避孕藥發(fā)生肺栓塞者,與不用藥者之比為5.1:1,而服用含去氧孕烯口服避孕藥者與不用藥者發(fā)生肺栓塞死亡危險性之比為14.9:1;

此外,含炔雌醇與屈螺酮的口服避孕藥可能升高血鉀;而含炔雌醇與諾孕曲明透皮避孕藥也有增加血栓的危險,故也列入消協(xié)禁用名單。

第92頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日近期藥品不良事件通報

米非司酮引起生殖器官破裂

據(jù)美國FDA和《TheAmmalsofPharmacothrapy》(2006年)報告，對收集4年607例應用米非司酮所致的不良反應進行分析：包括出血、菌血癥、膿毒癥、敗血癥引起的死亡，其他有嚴重出血、感染、流產(chǎn)失敗、流產(chǎn)失敗后出生的胎兒畸形等。

國內(nèi)《中國婦幼保健》(2005年)報告的185例ADR中，排序前3位的是出血(141例，76.2%)、子宮損傷(輸卵管妊娠破裂、子宮損傷、后穹窿破裂、子宮不全破裂、子宮粘連等19例，10.2%)、過敏(14例，7.5%)。其他的不良反應有腹瀉、惡心、嘔吐、眩暈、疲乏、腹痛、精神狂躁、抽搐、心律失常、肝病、急性腎小球腎炎、輸卵管膿腫、高熱、手足麻木、尿失禁等。第93頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日近期藥品不良事件通報米非司酮引起生殖器官破裂其中出血最長時間為52日，與變化性壞死和絨毛滋養(yǎng)細胞或腦黏膜組織存在有關。此外，米非司酮通過CYP3A4代謝，與利福平、腎上腺皮質(zhì)激素、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、灰黃霉素、非甾體抗炎藥不宜聯(lián)合應用。最新的報告指出，使用米非司酮進行藥物流產(chǎn)后有膿血癥和血液感染的風險。4例死亡病例中有2例與梭狀芽胞桿菌感染相關，這是一種在分娩或藥物流產(chǎn)后極為罕見的可產(chǎn)生致命毒素的細菌。第94頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日近期藥品不良事件通報加替沙星導致血糖異常而被撤出市場

最近加拿大衛(wèi)生部門也向糖尿病患者提出忠告：避免使用加替沙星。迄今為止，已有至少388例血糖失去控制的報道，其中159例因此而住院，20例死亡。2006年5月，美國BMS公司宣布停止生產(chǎn)，并從美國和加拿大撤市。一項研究在6年來，共收集到環(huán)丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星和莫西沙星4種喹諾酮藥有關血糖異常的報告568例，其中80％與使用加替沙星有關，而加替沙星的處方量僅為6.6％，即每1000萬張加替沙星的處方中有477例發(fā)生血糖異常，而其他三種氟喹諾酮類藥物每1000萬張?zhí)幏街胁庞?例。研究人員發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)生低血糖的患者大多為服用口服降糖藥的老年糖尿病患者，而發(fā)生高血糖的患者也是老年人，但均不是糖尿病患者。

第95頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日近期藥品不良事件通報加替沙星導致血糖異常而被撤出市場

第2個報告共470例,平均77歲,服用加替沙星和其他抗菌藥物,療程30天,結(jié)果加替沙星組發(fā)生高血糖的調(diào)整后相對危險性RR為16.7(95%CI為10.4～26.8),即加替沙星組因致高血糖需緊急診治或住院者,是頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的13～17倍。第96頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日近期藥品不良事件通報

氟喹諾酮類抗菌藥物導致跟腱斷裂

部分喹諾酮類藥等可致跟腱炎癥和跟腱斷裂，約半數(shù)為雙側(cè)，如聯(lián)合應用腎上腺皮質(zhì)激素更為危險因素，嚴重者可致跟腱斷裂。其可能與肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死有關。止于1998年，法國藥品監(jiān)察局已報道了近千例氟喹諾酮類藥所致的跟腱炎。第97頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日近期藥品不良事件通報

抗震顫麻痹藥培高利特致心臟瓣膜病

2007年3月29日美國FDA發(fā)表公告：同意將美國禮萊公司的代理商Valant申請將培高利特撤市。截止于2006年12月31日，全球總計發(fā)生心臟瓣膜病(VHD)272例。另依據(jù)澳大利亞藥品不良反應公報2004年第4期報告，應用培高利特(Pergolide,協(xié)良行)治療可引起VHD。

培高利特是一種多巴胺D2受體激動劑和麥角衍生物，作為帕金森病的輔助藥。最近，臨床證據(jù)顯示，在應用培高利特治療的78例帕金森病者中，26例(33％)發(fā)生VHD，而未接受此藥治療的18例病人中無１例發(fā)生。培高利特組病人平均累積用藥量為3000g，平均用藥時間為18個月。第98頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日近期藥品不良事件通報促紅素致純紅再障人促紅素(EPO)在慢性腎病和非腎病所致貧血的治療中起重要作用。但由其引起的純紅細胞再生障礙性貧血(PRCA，純紅再障)的報道有所增加。需長期輸血維持。所以要警惕促紅素發(fā)生純紅再障的可能。

1993年報道首例促紅素引起純紅再障后，促紅素引起純紅再障的病例報道逐漸增加，2002年2月《新英格蘭醫(yī)學雜志》、路透社都對促紅素引起純紅再障情況進行報道。從發(fā)生的地域來看，促紅素引起純紅再障多數(shù)發(fā)生在歐洲，在美國出現(xiàn)較少。從純紅再障事件發(fā)生時間上來看，1998年前僅4例，1998年后至2002年5月已增至108例,2007年FDA已報道506例。第99頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日近期藥品不良事件通報血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可能導致畸胎

2006年6月8日,NEnglJMed雜志發(fā)表的一篇研究結(jié)果顯示,與那些母親在妊娠初始3個月未暴露于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)的嬰兒相比,母親在妊娠頭3個月使用ACEI的嬰兒,發(fā)生重要先天性畸形的危險增加。根據(jù)FDA批準的標簽,ACEI被標記為在妊娠頭3個月中作為妊娠期藥物安全性分類C類藥使用,盡管ACEI被批準在妊娠第2和第3個月。根據(jù)FDA批準的標簽,ACEI被標記為在妊娠頭3個月中作為妊娠期藥物安全性分類C類藥使用,盡管ACEI被批準在妊娠第2和第3個3個月中作為妊娠期D類藥使用,但如病人出現(xiàn)妊娠,盡可能停用ACEI。第100頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日近期藥品不良事件通報血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可能導致畸胎

日前，美國FDA發(fā)布了關于ACEI的公共衛(wèi)生忠告:與那些母體未曾使用過任何抗高血壓藥的嬰兒相比，在母體妊娠頭3個月暴露于ACEI下的嬰兒，有出生缺陷的風險升高。早期研究已發(fā)現(xiàn)，ACEI在妊娠后6個月可能影響胎兒發(fā)育。所有ACEI類藥品說明書都強調(diào)懷孕婦女在妊娠后6個月應盡可能避免胎兒暴露于ACEI下，否則可能造成胎兒發(fā)育異常，尤其是腎及相關組織結(jié)構(gòu)的發(fā)育異常。因此，現(xiàn)有ACEI類藥品說明書在開頭部分都包含了一個黑框警告，警告可能對妊娠后6個月的胎兒造成傷害。在妊娠用藥分級目錄中，后6個月使用ACEI被列入目錄D，頭3個月使用ACEI被列C。第101頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日近期藥品不良事件通報替加色羅致心血管不良事件風險

2007年3月30日美國FDA宣布，由于患者在使用替加色羅(tegaserod，zelnorm)時，可能存在嚴重的心血管不良事件風險(心絞痛、心臟病、中風)，諾華制藥將暫停在美銷售。2002年7月替加色羅作為女性腸易激綜合征(便秘型)的短期治療處方藥獲FDA批準。后在2004年8月，F(xiàn)DA又批準用于治療65歲以下的男/女慢性便秘，目前行銷全球55個國家。在過去幾個月內(nèi)，諾華公司向FDA提交了29份短期(1～3月)隨機對照臨床試驗報告。報告分析了其對多種腸胃病的療效，其中有13例出現(xiàn)危及生命的心血管毒性。FDA根據(jù)這些數(shù)據(jù)，對大部分患者而言，用藥的風險已超過益處。第102頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日近期藥品不良事件通報

美國FDA提示抗感冒和鎮(zhèn)咳藥可致兒童死亡

FDA于2007年8月發(fā)出警告,禁止將抗感冒與鎮(zhèn)咳用的非處方藥用于≤2歲嬰幼兒,并建議≤6歲的小兒也勿使用,6歲至11歲小兒慎用。除非有專業(yè)人員指導。并要求企業(yè)修改說明書;FDA追溯檔案記錄,發(fā)現(xiàn)在1969～2006年9月期間,共有54例小兒因服用含有減鼻充血劑鹽酸偽麻黃堿、鹽酸去氧腎上腺素或鹽酸麻黃堿的抗感冒藥而致死;另有69例因服用含有抗組胺藥鹽酸苯海拉明、馬來酸溴苯那敏或馬來酸氯苯那敏(撲爾敏)的抗感冒藥而致死,其中大多數(shù)為≤2歲嬰幼兒;

美國FDA為了嬰幼兒安全使用抗感冒與鎮(zhèn)咳用非處方藥,向父母們提出12項警示。美國4家企業(yè)自動召回相關產(chǎn)品14種!第103頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日近期藥品不良事件通報含釓造影劑導致腎源性纖維化

2007年5月23日,根據(jù)所獲不良反應信息,FDA及時發(fā)出通知,要求生產(chǎn)用于MRI含釓造影劑(GBCAs),如釓雙胺、釓噴酸葡胺、釓貝葡胺等的企業(yè)修改說明書,增加警示語和黑框警告。禁止將該藥用于嚴重腎功能不全患者(腎小球濾過率GFR<30ml/(min·1.73m2)以及待接受或正接受肝移植的患者,因這些患者使用GBCA后,可致腎源性系統(tǒng)性纖維化病(NSF)/腎源性纖維化皮膚病(NFD);新生兒,1歲以下小兒,妊娠及哺乳期婦女慎用。自2006年3月29日報告第1例至今,全球已約有200例報告;在重癥腎病患者的發(fā)生率為3%～4.3%。第104頁，共117頁，2023年，2月20日，星期日近期藥品不良事件通報

可待因可致哺乳期婦女嗜睡

美國FDA宣布,哺乳期婦女服用可待因可致嬰兒發(fā)生嚴重不良反應,要求生產(chǎn)含可待因的制藥企業(yè)修改說明書,闡明個體可待因代謝水平差異的影響及對母乳喂養(yǎng)可致潛在的嚴重不良反應。

FDA提示醫(yī)護人員和哺乳期婦女注意:在哺乳期婦女服用可待因時,醫(yī)生應選用最低劑量緩解疼痛或咳嗽,應告知哺乳婦女如何辨別母子體內(nèi)嗎啡含量過高的征兆;如哺乳期婦女正在服用可待因并出現(xiàn)極度困倦或護理嬰兒困難時,請及時與醫(yī)生聯(lián)系;受乳嬰兒每次睡眠通常不超過4小時,如