圍術(shù)期出血管理與蛇毒血凝酶的臨床應(yīng)用

圍術(shù)期出血管理與

蛇毒血凝酶的臨床應(yīng)用2015-12-282021/10/101出血是外科手術(shù)中的危險(xiǎn)因素有效的止血保證術(shù)中視野清晰防止重要組織損傷縮短手術(shù)時(shí)間減少感染發(fā)生減少異體輸血帶來(lái)的安全隱患減少術(shù)中的輸血量2021/10/102控制性降壓自體輸血急性血液稀釋血細(xì)胞回收止血藥

術(shù)中血液保護(hù)常用方法出血是外科手術(shù)中的危險(xiǎn)因素2021/10/103術(shù)前評(píng)估：系統(tǒng)評(píng)估、預(yù)防術(shù)中防止：徹底有效止血術(shù)后觀察：嚴(yán)密觀察、及時(shí)處理圍手術(shù)期出血管理2021/10/104止血其他止血手段：

止血器械、止血材料的應(yīng)用等.全身性止血藥：通過(guò)加強(qiáng)正常止血機(jī)制中的相關(guān)因素來(lái)達(dá)到此目的.生理性止血：收縮血管，血小板參與，啟動(dòng)機(jī)體凝血系統(tǒng)出血2021/10/105生理性止血過(guò)程示意圖2021/10/106

雖然人體內(nèi)存在生理性止血機(jī)制，但對(duì)于某些重大手術(shù)或特殊部位的手術(shù)，存在不易結(jié)扎的大面積滲血問(wèn)題，此時(shí)有必要使用止血藥干預(yù)：全身性止血藥在手術(shù)中的應(yīng)用2021/10/107

藥物止血是臨床常用的止血手段。目前止血藥品種較多，在許多臨床科室均有廣泛應(yīng)用，但有些止血藥可因不合理使用而造成血栓形成或DIC狀態(tài)。合理使用止血藥2021/10/108臨床醫(yī)生關(guān)注的問(wèn)題1、效果：止血效果如何；2、副作用：是否增加血栓形成；3、

適用性：過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)非常?。?、復(fù)雜情況的處理：和肝素合用的問(wèn)題。2021/10/109作用于凝固過(guò)程促纖維蛋白生成蛇毒血凝酶影響凝血因子

VK1、VK3、VK4

去氨加壓素抗纖溶劑收縮血管，管腔變窄，出血減少卡巴克絡(luò)作用于血管作用于血小板血小板活化并凝聚，在破損處機(jī)械性堵塞蘇靈常用的止血藥2021/10/1010止血藥物分類概覽2021/10/1011單組份血凝酶氨甲環(huán)酸去氨加壓素抑肽酶多組份血凝酶外源性止血內(nèi)源性止血共同途徑*需要Vk參與外源性補(bǔ)充VIII主要作用于血液凝固過(guò)程的止血藥2021/10/1012蛇毒血凝酶在中國(guó)的發(fā)展2021/10/1013血凝酶蛇毒來(lái)源和組份對(duì)比2021/10/1014HPLC呈單一對(duì)稱峰是單組份的血凝酶類止血藥氨基酸252個(gè)A亞基氨基酸序列(129個(gè))

B亞基氨基酸序列(123個(gè))純度高達(dá)99%以上；蘇靈由2個(gè)亞基通過(guò)二硫鍵連接而成分子量29500Da；唯一一個(gè)單組份的蛇毒血凝酶類止血藥2021/10/1015A鏈B鏈空間結(jié)構(gòu)明確2021/10/1016人纖維蛋白原結(jié)構(gòu)2021/10/1017AαBβγAαBβγ凝血酶A肽B肽αβγαβγαBβγαBβ

γ纖維蛋白原(可溶性)纖維蛋白單體I(可溶性）纖維蛋白單體II(可溶性)纖維蛋白聚合(可溶性)纖維蛋白交聯(lián)(不溶性)去A肽聚合交聯(lián)去B肽XIIIa凝血蘇靈去A肽纖維蛋白原水解成纖維蛋白的過(guò)程2021/10/1018蘇靈(SL)對(duì)人FⅩⅢ→FⅩⅢa含量的影響Fib溶液包被酶標(biāo)板，封閉后加入5mM5-(Biotinamido)Pentylamine、FXIII、SL、人凝血酶，50mMCaCl2，37℃孵育不同時(shí)間后，EDTA終止反應(yīng)，洗滌后加入Avidin-HRP（1:10000），37℃孵育一定時(shí)間洗滌后加顯色底物顯色，酶標(biāo)儀測(cè)450nm處OD值；根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算各樣品中產(chǎn)生的FXIIIa濃度。不激活FⅩⅢ2021/10/1019單一靶點(diǎn)，不含F(xiàn)XA，不增加血栓風(fēng)險(xiǎn)FXA2021/10/1020蘇靈(SL)對(duì)神經(jīng)外科和脊柱外科手術(shù)病人24h后纖維蛋白原含量的影響252例（其中安慰劑對(duì)照組84例，SL組168例）神經(jīng)外科和脊柱外科手術(shù)病人手術(shù)前20min靜脈注射SL2U，給藥前和給藥后24h各采血1次測(cè)纖維蛋白原含量蘇靈(Saculin)對(duì)正常兔血漿纖維蛋白原含量的影響18只新西蘭兔分為對(duì)照組、蘇靈0.1U/kg組及巴曲酶0.5BU/kg組（按臨床常用劑量換算）。耳中動(dòng)脈植入留置針，抽取給藥前、耳緣靜脈單次給藥后0.5、1、2、4、6、12h全血1ml，枸鹽酸鈉抗凝，3000轉(zhuǎn)/min離心15分鐘制備血漿，測(cè)定血漿中FIB含量，計(jì)算FIB降低百分率（與各自給藥前比較）。動(dòng)物12h內(nèi)禁食禁水。對(duì)纖維蛋白原含量的影響2021/10/1021蘇靈：止血血凝酶可以降解纖維蛋白原，使其脫A肽生成纖維蛋白Ⅰ單體和其多聚體，完成纖維蛋白原的第一步水解不活化凝血因子ⅩⅢ，不會(huì)造成正常血管內(nèi)凝血（DIC）

作用機(jī)理凝血因子ⅩⅢ低分子量肝素:抗凝LMWH選擇性抑制凝血因子Ⅹa活性，對(duì)凝血酶（II)及其他凝血因子影響不大，因此，大大降低了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。肝素與蘇靈2021/10/1022單一組分，空間結(jié)構(gòu)明確;單一靶點(diǎn)，不激活FXIII，不含F(xiàn)XA,不引起內(nèi)源性凝血，降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)；與肝素（低分子肝素）的臨床使用不沖突；不降低血漿纖維蛋白（原）含量。蘇靈特點(diǎn)：2021/10/1023蘇靈能明顯縮短手術(shù)切口出血時(shí)間明顯減少手術(shù)切口出血量及單位面積出血量I期臨床II期臨床III期臨床IV期臨床臨床前研究急性毒性、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)致畸、致突變?cè)囼?yàn)生殖毒性和圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)動(dòng)物藥代試驗(yàn)尖吻蝮蛇凝血酶的止血作用及其作用機(jī)制的研究單劑靜注尖吻蝮蛇血凝酶在中國(guó)健康志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)靜脈注射尖吻蝮蛇血凝酶I期臨床耐受性研究注射用尖吻蝮蛇凝血酶II期臨床應(yīng)用研究尖吻蝮蛇血凝酶對(duì)腹部手術(shù)切口止血作用的有效性和安全性研究尖吻蝮蛇血凝酶對(duì)腹部手術(shù)止血作用和凝血功能影響及其安全性的多中心臨床研究已經(jīng)完成蘇靈臨床前及I、II、III期臨床研究證明蘇靈具有良好的安全性和顯著的止血效果2021/10/1024適應(yīng)癥修訂2021/10/1025用法用量2021/10/10262021/10/1027注意事項(xiàng)2021/10/1028老年人用藥2021/10/1029409例老年人用藥安全性資料術(shù)中給藥1次2次3次例數(shù)2861099連續(xù)用藥1天2天3天4天5天6-12天例數(shù)15023891112412重復(fù)用藥2021/10/1030臨床試驗(yàn)資料修改前修改后：增加2412例Ⅳ期臨床試驗(yàn)內(nèi)容，驗(yàn)證了其止血療效顯著，且未見(jiàn)任何與蘇靈相關(guān)不良事件，血常規(guī)、凝血功能、肝功能、腎功能、心電圖沒(méi)有明顯影響。2021/10/1031增加Ⅳ期臨床主要內(nèi)容2021/10/1032婦產(chǎn)科用藥安全性資料中位出血時(shí)間中位出血量產(chǎn)后2h出血量蘇靈組41.2秒14g41g對(duì)照組120.0秒27g86g兩組比較P＜0.012021/10/1033神經(jīng)外科用藥安全性資料重復(fù)用藥2021/10/1034骨科用藥安全性資料重復(fù)用藥2021/10/1035蘇靈說(shuō)明書(shū)修改小結(jié)2021/10/1036臨床路徑相關(guān)國(guó)家政策臨床路徑與合理用藥各醫(yī)院要在相關(guān)病種臨床路徑基礎(chǔ)上，依據(jù)《臨床診療指南》、《臨床技術(shù)操作規(guī)范》、《國(guó)家基本藥物目錄》和《中國(guó)國(guó)家處方集》等規(guī)范性文件，進(jìn)一步細(xì)化各病種臨床路徑表單，優(yōu)化診療流程，明確治療藥物，限定耗材種類，確定入、出院標(biāo)準(zhǔn)。要定期對(duì)《指導(dǎo)意見(jiàn)》要求的效率指標(biāo)、醫(yī)療質(zhì)量與安全指標(biāo)、合理用藥指標(biāo)、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)指標(biāo)等相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分析、考核，綜合評(píng)價(jià)臨床路徑工作質(zhì)量，建立完善獎(jiǎng)懲機(jī)制，科學(xué)引導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員積極開(kāi)展臨床路徑管理工作。臨床路徑釋義-腫瘤分冊(cè)1、胃癌根治術(shù)（P105）；2、胃癌聯(lián)合臟器切除術(shù)（P123）；3、肝門膽管癌手術(shù)（P327）；4、膀胱腫瘤手術(shù)（P144）；2021/10/1038（1）蘇靈在胃癌根治術(shù)中臨床路徑釋義2021/10/1039（2）蘇靈在胃癌聯(lián)合臟器切除術(shù)中臨床路徑釋義2021/10/1040（3）蘇靈在肝門膽管癌中臨床路徑釋義2021/10/1041（4）蘇靈在膀胱腫瘤中臨床路徑釋義2021/10/1042臨床路徑釋義-神外分冊(cè)1、垂體腺瘤（P38）2、創(chuàng)傷性急性硬腦膜下血腫（P118）2021/10/1043（1）蘇靈在錘體腺瘤手術(shù)中臨床路徑釋義2021/10/1044（2）蘇靈在創(chuàng)傷性急性硬腦膜下血腫術(shù)中臨床路徑釋義2021/10/1045臨床路徑釋義-普通外科分冊(cè)1、胃癌聯(lián)合臟器切除手術(shù)（上P23）；2、胃癌根治手術(shù)（上P42）；3、小腸間質(zhì)瘤（上P137）4、克羅恩病（上P167）；5、腸外瘺（上P183）；6、肛裂（上P320）；7、肛周膿腫（上P333）；8、血栓性外痔（上P346）；9、肝門膽管癌（中P24）；10、細(xì)菌性肝膿腫（中P40）；11、膽囊結(jié)石合并急性膽囊炎（中P78）12、慢性膽囊炎（中P96）；13、脾破裂（中P154）。注：其中1、2、9亦收錄在《臨床路徑釋義腫瘤分冊(cè)中》，不再贅述。2021/10/1046（3）蘇靈在小腸間質(zhì)瘤手術(shù)中臨床路徑釋義2021/10/1047（4）蘇靈在克羅恩病手術(shù)中臨床路徑釋義2021/10/1048（5）蘇靈在腸外瘺術(shù)中臨床路徑釋義2021/10/1049（6）蘇靈在肛裂手術(shù)中臨床路徑釋義2021/10/1050（7）蘇靈在肛周膿腫手術(shù)中臨床路徑釋義2021/10/1051（8）蘇靈在血栓性外痔手術(shù)中臨床路徑釋義2021/10/1052（10）蘇靈在細(xì)菌性肝膿腫手術(shù)中臨床路徑釋義2021/10/1053（11）蘇靈在膽囊結(jié)石合并急性膽囊炎手術(shù)中臨床路徑釋義2021/10/1054（12）蘇靈在慢性膽囊炎手術(shù)中臨床路徑釋義2021/10/1055（13）蘇靈在脾破裂手術(shù)中臨床路徑釋義2021/10/1056臨床路徑釋義-骨科分冊(cè)1、尺橈骨干骨折（P168）2、青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸（P225）3、退變性腰椎管狹窄癥（P272）4、強(qiáng)直性脊柱炎后凸畸形（P290）2021/10/1057（1）蘇靈在尺橈骨干骨折手術(shù)中臨床路徑釋義2021/10/1058（2）蘇靈在青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸手術(shù)中臨床路徑釋義2021/10/1059（3）蘇靈在退變性腰椎管狹窄癥手術(shù)中臨床路徑釋義2021/10/1060（4）蘇靈在強(qiáng)直性脊柱炎后凸畸形手術(shù)中臨床路徑釋義2021/10/1061臨床路徑釋義-泌尿外科分冊(cè)1、膀胱腫瘤（P20）2、良性前列腺增生（P38）3、腎結(jié)石（P52）4、輸尿管結(jié)石（P67）注：其中“1、膀胱腫瘤”已收錄在《臨床路徑釋義腫瘤分冊(cè)》中，不再贅述。2021/10/1062（2）蘇靈在良性前列腺增生手術(shù)中臨床路徑釋義2021/10/1063（3）蘇靈在腎結(jié)石手術(shù)中臨床路徑釋義