腫瘤基本知識(shí)

腫瘤：可防可治

2021/10/101主要內(nèi)容2021/10/102主要內(nèi)容2021/10/103腫瘤的概念是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失掉了對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致異常增生而形成的新生物通常表現(xiàn)為局部腫塊（血液系統(tǒng)腫瘤除外）2021/10/104腫瘤的概念分類：良性腫瘤、惡性腫瘤（癌或肉瘤）部位：全身各大器官、組織均可發(fā)生（牙齒、頭發(fā)除外）惡性腫瘤（癌或肉瘤）

=癌癥

2021/10/105腫瘤的發(fā)病情況和趨勢(shì)惡性腫瘤腦血管病心臟病損傷中毒傳染病（肺結(jié)核）消化系疾病新生兒疾病泌尿生殖系統(tǒng)2021/10/106男女惡性腫瘤發(fā)病率的TOP10男性肺癌胃癌肝癌結(jié)腸/直腸癌食管癌膀胱癌胰腺癌白血病淋巴瘤腦腫瘤女性乳腺癌肺癌結(jié)腸/直腸癌胃癌肝癌卵巢癌胰腺癌食管癌子宮癌腦腫瘤2021/10/107肺癌居全國(guó)男女癌癥死亡率首位肺癌1肝癌2胃癌3食管癌4結(jié)直腸癌5胰腺癌61肺癌2胃癌3肝癌4結(jié)直腸癌5乳腺癌6食管癌女性癌癥死亡率男性癌癥死亡率2021/10/108腫瘤的十大特征保持促生長(zhǎng)信號(hào)逃避抑生長(zhǎng)因子抵抗細(xì)胞死亡促進(jìn)血管生成無(wú)限復(fù)制潛能組織侵犯及轉(zhuǎn)移細(xì)胞能量異常避免免疫摧毀基因組不穩(wěn)定及突變炎癥促發(fā)腫瘤EGFR信號(hào)抑制劑細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑CTLA4、PD1、PDL-1端粒酶抑制劑選擇性抗炎藥物HGF/c-Met抑制劑VEGF信號(hào)抑制劑PARP抑制劑促凋亡BH3模擬物有氧糖酵解抑制劑Hanahan,Weinberg.Cell2011.2021/10/1092021/10/1010

子宮肌瘤惡性黑色素瘤2021/10/1011膀胱癌骨肉瘤2021/10/1012胃癌2021/10/10132021/10/1014良、惡性腫瘤的區(qū)別良性惡性生長(zhǎng)特點(diǎn)生長(zhǎng)緩慢，少有出血、壞死、潰爛生長(zhǎng)迅速、常有壞死，潰瘍生長(zhǎng)方式膨脹性生長(zhǎng)，界限清楚，多有包膜，多可活動(dòng)，周圍組織受壓推移浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，界限不清楚，多無(wú)包膜，多不能推動(dòng)，周圍組織受破壞分化組織分化程度高，形態(tài)似正常細(xì)胞，結(jié)構(gòu)與原組織相似分化程度低，細(xì)胞、組織結(jié)構(gòu)與原組織不同轉(zhuǎn)移不轉(zhuǎn)移易轉(zhuǎn)移預(yù)后整塊切除后不易復(fù)發(fā)易復(fù)發(fā)全身影響多無(wú)全身癥狀，局部主要為壓迫癥狀（內(nèi)分泌腫瘤除外）常有全身癥狀如消瘦、發(fā)熱、食欲不振，晚期常呈惡病質(zhì)。除壓迫癥狀外，常破壞組織器官的功能，并因壞死潰瘍引起出血和感染病程除位于重要器官外，一般不直接危及生命如不及時(shí)治療，常導(dǎo)致死亡2021/10/1015主要內(nèi)容2021/10/1016高危因素：年齡40～50歲是癌癥的高發(fā)年齡。60歲以后是癌癥的第2個(gè)高峰。在這個(gè)年齡階段的人，應(yīng)該定期進(jìn)行防癌體檢值得引起警惕的是，現(xiàn)在多種腫瘤如肺癌、胃癌、宮頸癌、大腸癌和肝癌等均有年輕化的趨勢(shì)

2021/10/1017高危因素：生活方式生活節(jié)奏快，精神壓力大吸煙：有百害而無(wú)一利酗酒不良的飲食習(xí)慣：進(jìn)食不規(guī)律、營(yíng)養(yǎng)不均衡、刺激性飲料、煎炸烤的食物、泡菜、腌菜和飲食不衛(wèi)生等熬夜缺乏鍛煉

2021/10/1018高危因素：吸煙全世界每年新增肺癌病人60萬(wàn)，98%的肺癌病人吸過(guò)煙，吸煙者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)比不吸煙者高20倍吸煙導(dǎo)致的癌癥：肺癌、唇癌、口腔癌、喉癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、胰腺癌、腎癌，乳腺癌、宮頸癌2021/10/1019高危因素：病史85％的肝癌患者有乙肝或丙肝病史口腔和外陰粘膜白斑可能轉(zhuǎn)變?yōu)轺[癌宮頸糜爛可能轉(zhuǎn)變?yōu)閷m頸癌大腸多發(fā)性息肉和潰瘍性結(jié)腸炎均較易癌變慢性萎縮性胃炎和胃潰瘍是胃癌的癌前病變2021/10/1020高危因素：職業(yè)職業(yè)性致癌物：無(wú)機(jī)物類：砷及化合物、石棉（滑石粉）有機(jī)物類：苯、瀝青、煙焦油等芳香胺類：聯(lián)苯胺烷化劑：芥子氣、二氯甲醚煤液化、煉焦、煉鋁、染料、橡膠、硬木家俱、靴鞋、鋼鐵造業(yè)等2021/10/1021高危因素：遺傳母親或姐妹得過(guò)乳腺癌的人，患乳腺癌的危險(xiǎn)比無(wú)家族史的人要高歐美婦女最常見(jiàn)的乳腺癌30％有遺傳傾向中國(guó)人鼻咽癌發(fā)病率是印度的30倍2021/10/1022高危因素：射線電離輻射核輻射伽瑪、紫外、紅外、微波、無(wú)線電波紫外線——陽(yáng)光中的致癌成分

“生命中不能沒(méi)有陽(yáng)光”“生命中也不能有太多的陽(yáng)光”2021/10/1023高危因素：黃曲霉素黃曲霉菌——黃曲霉菌素，肝癌的主要因素花生、玉米、高粱、小米、大米等含量較高（糧倉(cāng)，發(fā)霉食物）2021/10/1024高危因素：病毒HBV、HCV與肝癌EBV與鼻咽癌、淋巴瘤HPV與宮頸癌HTLV與T淋巴細(xì)胞白血病HIV與肉瘤2021/10/1025惡性腫瘤的早期信號(hào)乳腺、皮膚、舌或身體其他部位有可觸及的或不消的腫塊疣或黑痣明顯變化（如顏色加深、增大、癢、脫毛、滲液、潰爛、出血）持續(xù)性消化不良吞咽食物時(shí)鯁噎感、疼痛、異物感或上腹部疼痛耳鳴、聽(tīng)力減退、鼻塞、鼻衄，抽吸咳出的鼻咽分泌物帶血，頭痛、頸部腫塊2021/10/1026惡性腫瘤的早期信號(hào)月經(jīng)期不正常的大出血，月經(jīng)期外或絕經(jīng)后不規(guī)則的陰道出血，接觸性出血持續(xù)性嘶啞，干咳，痰中帶血不明原因的大便帶血及粘液、腹瀉和便秘交替、血尿久治不愈的傷口、潰瘍?cè)虿幻鞯妮^長(zhǎng)時(shí)間體重減輕2021/10/1027主要內(nèi)容2021/10/1028常規(guī)體檢不查癌一是為預(yù)防癌癥所做的檢查，如一個(gè)45歲以上的乙肝患者，為了防止肝癌，應(yīng)定期做腹部B超檢查另一方面則是篩查早期癌癥，如婦女進(jìn)行宮頸涂片細(xì)胞學(xué)檢查及時(shí)發(fā)現(xiàn)宮頸癌

經(jīng)常碰到剛做過(guò)體檢又診斷腫瘤的病例2021/10/1029防癌體檢套餐三大常規(guī)：包括血、大便和小便常規(guī)。常常可以發(fā)現(xiàn)癌癥的蛛絲馬跡。血常規(guī)異常往往是血液系統(tǒng)腫瘤的第一表現(xiàn)肝腎功能：可以反應(yīng)肝腎的功能狀況。慢性肝炎和肝硬化患者必查腫瘤標(biāo)識(shí)物：常用的有甲胎蛋白、癌胚抗原和CA125等，有間接提示作用，但不具有特異性和必然性胸片：反映肺部情況，最好正側(cè)位都拍。長(zhǎng)期吸煙者必查2021/10/1030防癌體檢套餐B超：腹部B超可以反映腹部各臟器的狀況。慢性肝炎和肝硬化患者必查。盆腔B超可以了解卵巢、附件的情況胃鏡：反映食管和胃部的情況。具有不良飲食方式者必查肛門指診：是普查直腸癌的最簡(jiǎn)單方式。長(zhǎng)期便血或者大便習(xí)慣出現(xiàn)異常者必查婦科檢查：包括宮頸涂片和乳腺紅外線檢查。40歲以上的婦女每年應(yīng)該檢查1次2021/10/1031高端體檢：PET-CT腫瘤的早期診斷和良惡性鑒別腫瘤的精確臨床分期尋找腫瘤原發(fā)灶，早期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移鑒別腫瘤治療后的復(fù)發(fā)、殘存或治療后改變?cè)u(píng)價(jià)及監(jiān)測(cè)腫瘤的治療效果，協(xié)助臨床制定和調(diào)整治療方案確定腫瘤的生物靶區(qū)，指導(dǎo)精確放療用于正常人群的健康檢查，可早期發(fā)現(xiàn)腫瘤2021/10/10322021/10/1033主要內(nèi)容2021/10/1034常見(jiàn)的診斷方式體格檢查實(shí)驗(yàn)室檢查影像學(xué)檢查內(nèi)鏡檢查病理學(xué)檢查2021/10/1035常被忽略的體格檢查全身體檢局部檢查：腫塊的部位；腫瘤的性狀；區(qū)域淋巴結(jié)及轉(zhuǎn)移灶的檢查2021/10/1036腫瘤標(biāo)志物：不可不信不可全信甲胎蛋白：肝癌、畸胎瘤、睪丸癌癌胚抗原：結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、胰腺癌糖類抗原125：卵巢癌、宮頸癌、宮體癌、子宮內(nèi)膜癌糖類抗原153：乳腺癌糖類抗原199：胰腺癌、膽囊癌糖類抗原72-4：胃癌、結(jié)/直腸癌、胰腺癌、肝癌細(xì)胞角蛋白片段19：胃癌、結(jié)/直腸癌神經(jīng)元特異性烯醇化酶：小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤前列腺特異抗原：前列腺癌2021/10/1037聯(lián)合應(yīng)用影像學(xué)檢查X線CT320CTMRI超聲PET-CT骨掃描2021/10/1038內(nèi)窺鏡無(wú)所不及胃鏡腸鏡纖維支氣管鏡鼻咽鏡陰道鏡胸腔鏡腹腔鏡2021/10/1039

病理學(xué)檢查才是金標(biāo)準(zhǔn)2021/10/1040主要內(nèi)容2021/10/1041基本原則原則：綜合治療——根據(jù)病人的機(jī)體狀況、腫瘤的病理類型、侵犯范圍和發(fā)展趨勢(shì)，合理、有計(jì)劃地綜合應(yīng)用現(xiàn)有的治療手段，以期較大幅度地提高治愈率現(xiàn)狀：全世界每年新發(fā)病人1500萬(wàn)，5年存活率約60％（歐美發(fā)達(dá)國(guó)家5年存活率為68%，我國(guó)5年存活率為25%）2021/10/1042腫瘤的治療手段有哪些？局部治療化療全身治療靶向治療、免疫治療《腫瘤學(xué)》同濟(jì)大學(xué)出版社2010年1月第一版.PP273.手術(shù)放療2021/10/1043分子靶向治療肺癌EGFR敏感突變：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等肺癌ALK或ROS1敏感突變：克唑替尼乳腺癌HER-2過(guò)表達(dá)：赫賽汀B細(xì)胞淋巴瘤（CD20陽(yáng)性）：美羅華EGFR抗體抑制劑：愛(ài)必妥抗血管生成藥物：索拉非尼、舒尼替尼、貝伐單抗、阿帕替尼等2021/10/104460年代70年代80年代90年代20002010201419世紀(jì)90年代研發(fā)出第一個(gè)腫瘤疫苗（Coley）1953年Coley的成果首次公開(kāi)發(fā)表20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)免疫增生劑（如BCG）可清除部分腫瘤1976年發(fā)現(xiàn)免疫組分使得黑色素瘤自發(fā)消退1978年開(kāi)發(fā)出腫瘤特異性單克隆抗體1986年IFN-α獲批用于HCL免疫治療1985年發(fā)現(xiàn)癌癥和雜交瘤的過(guò)繼性免疫療法1991年成功克隆第一個(gè)腫瘤相關(guān)抗原（MAGE-1)）1996年IFN-α獲批用于腫瘤輔助治療1998年IL-2獲批用于RCC和黑色素瘤治療2004年貝伐單抗和西妥昔單抗獲批…..2006年帕尼單抗獲批2010年第一個(gè)細(xì)胞免疫治療藥物獲批用于前列腺癌治療（Provenge）2011年聚乙二醇干擾素（輔助）獲批；伊匹單抗/抗CTLA4藥物獲批用于晚期黑色素瘤治療2014年兩款PD-1抗體正式獲批，用于治療黑色素瘤，適應(yīng)癥將逐步擴(kuò)展狂熱期1978-1985質(zhì)疑期1985-1997復(fù)蘇期1997-20141.KirkwoodJM,etal.CACancerJClin.2012;62:309-3352.CenterWatch.FDAApprovedDrugsforOncology..AccessedMay8,20143.MurphyJF.Oncology.2010;4:67-804.NationalCancerInstitute.250YearsofAdvancesAgainstCancer-1900s.

aboutnci/overview/250-years-advances/1900s.AccessedMay8,20145.SteinmanRM,CohnZA.JExpMed.1973;137:1142-11626.NationalCancerInstitute.250YearsofAdvancesAgainstCancer-1970s..AccessedMay8,2014爆發(fā)期2014-腫瘤免疫治療的歷史??并非新興的新事物，已有上百年時(shí)間，但直到2010年之后才取得療效上質(zhì)的突破2013年12月，science將癌癥免疫治療列為年度十大科學(xué)研究突破之首2021/10/1045腫瘤免疫治療的分類治療性疫苗2,3強(qiáng)化免疫細(xì)胞功能1細(xì)胞輸注2,3抗腫瘤單克隆抗體2,3利妥昔單抗

曲妥珠單抗西妥昔單抗過(guò)繼性細(xì)胞輸注3（如CAR-T療法）調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能2,3細(xì)胞因子1TG40104Belagenpumatucel-L5Racotumomab6DRibbles7免疫腫瘤(I-O)CTLA-4抑制劑2PD-1抑制劑2PD-L1抑制劑2被動(dòng)(獲得性)靶向腫瘤，基于免疫機(jī)制抗擊腫瘤主動(dòng)直接作用于患者自身的免疫系統(tǒng)免疫治療抗原依賴2非抗原依賴22021/10/1046腫瘤免疫反應(yīng)過(guò)程中的調(diào)節(jié)機(jī)制2021/10/1047針對(duì)免疫逃逸機(jī)制的治療靶點(diǎn)腫瘤可以通過(guò)制造免疫抑制性的微環(huán)境，逃避免疫監(jiān)察，防止被免疫細(xì)胞殺傷1,2疫苗:

抗原修飾/免疫激活C.免疫抑制性因子釋放1-3B.免疫抑制性細(xì)胞聚集1,2D.T細(xì)胞檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)異常2檢查點(diǎn)通路:

T細(xì)胞活化/抑制1.BremnesRMetal.JThoracOncol.2011;6(4):824-833;2.MellmanIetal.Nature.2011;480(7378):480-489;3.JacksonCMetal.ClinCancerRes.2014;20(14):3651-3659.BTLA,B-andT-lymphocyteattenuator;CTLA-4,cytotoxicT-lymphocyteantigen-4;GITR,glucocorticoid-inducedTNFRfamilyrelatedgene;HVEM,herpesvirusentrymediator;LAG-3;lymphocyteactivationgene-3;PD-1,programmeddeath-1;TAA,tumor-associatedantigen;VISTA,V-domainIgsuppressorofTcellactivation.免疫逃逸機(jī)制治療靶點(diǎn)腫瘤特異性抗原抗原呈遞細(xì)胞CTLA-4PD-1TIM-3BTLAVISTALAG-3B7-1HVEMCD27CD137GITROX40CD28TcellA.腫瘤抗原呈遞失效22021/10/1048AdaptedfromPardollDM.2012.[1]CTLA-4,cytotoxicT-lymphocyteantigen-4;MHC,majorhistocompatibilitycomplex;PD-1,programmedcelldeath-1;PD-L1,programmedcelldeathligand-1;TCR,T-cellreceptor.1.PardollDM.NatRevCancer.2012;12(4):252-264.治療靶點(diǎn)：CTLA-4&PD-1通路T細(xì)胞腫瘤細(xì)胞TCRPD-L1PD-1T細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞MHCTCRCD28B7CTLA-4---激活(細(xì)胞因子，溶解，擴(kuò)散，遷移至腫瘤)B7++++++CTLA-4通路PD-1pathwayAnti-CTLA-4Anti-PD-1/PD-L1淋巴結(jié)腫瘤微環(huán)境+++PD-L2PD-1Anti-PD-1------MHC2021/10/1049AdaptedfromPardollDM.2012.[1]現(xiàn)有的checkpoint抑制劑2021/10/1050PD-1/PD-L1抑制劑對(duì)多種腫瘤有優(yōu)異療效NSCLC（鱗癌）:checkmate0571NSCLC（腺癌）:checkmate0172腎癌:checkmate0253霍奇金淋巴瘤:checkmate2054頭頸鱗癌:checkmate1415黑色素瘤:checkmate06761.BorghaeiH.etal.(2015).NEJM

2.Brahmeretal.(2015)..NEJM

3.R.J.Motzer,etal.NEnglJMed2015;373:1803-13.4.AnasYounes,etal.LancetOncol2016;17:1283–94.5.2016AACR&ASCODATARELEASEOFCHECKMATE1416.J.Larkin,V.etal.NEnglJMed2015;373:23-34.51免疫檢查點(diǎn)抑制劑在多個(gè)瘤種獲批適應(yīng)癥1L,firstline;2L,secondline;NSCLC,non-smallcelllungcancer;NSQ,nonsquamous;PD-L1,programmeddeathligand1;RCC,renalcellcarcinoma;R/M,recurrent/metastatic;SCCHN,squamouscellcarcinomaoftheheadandneck;SQ,squamous.1.U.S.FoodandDrugAdministration..AccessedNovember11,2016.2.EuropeanMedicinesAgency..AccessedNovember11,2016.

3.ONOPharmaceuticalCo.,Ltd.[pressrelease]July4,2014.4.ONOPharmaceuticalCo,Ltd.[pressrelease].March23,2015.5.ONOPharmaceuticalCo,Ltd.[pressrelease].December17,2015.6.Merck[pressrelease].June27,2016.AccessedAugust8,2016.7.Bristol-MyersSquibbCompany[pressrelease].November22,2016.8.Merck[pressrelease].December19,2016.Nivolumab5

黑色素瘤NSCLC腎細(xì)胞癌

獲批腫瘤類型(2016)膀胱癌頭頸鱗癌霍奇金淋巴瘤Pembrolizumab(PD-L1+)1Ipilimumab2Pembrolizumab1Nivolumab1Nivolumab3Nivolumab4

Pembrolizumab2

Nivolumab+ipilimumab1Nivolumab1Nivolumab+ipilimumab2Nivolumab2Nivolumab(SQ)1Firstcheckpointinhibitor

(ipilimumab)1Nivolumab(NSQ)1Nivolumab(NSQ)2Pembrolizumab

(PD-L1+)2,6Pembrolizumab1Atezolizumab1Nivolumab1Nivolumab(SQ)2Atezolizumab1Pembrolizumab

(PD-L1+,1L)1Nivolumab1Nivolumab7Pembrolizumab

(PD-L1+;1L,2L)82021/10/1052免疫治療在不同腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用潛力已在多種腫瘤中觀察到腫瘤介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)抑制現(xiàn)象膀胱癌1-3乳腺癌4-8結(jié)直腸癌1,4,6,9-11胃癌8,11頭頸癌12,13肝細(xì)胞癌14,15白血病16淋巴瘤6黑色素瘤4,6,11,15,20,21骨髓瘤22-25卵巢癌1,4,6,8,11,15,20,21,26胰腺癌5,11前列腺癌4,27肺癌6,8,11,17-19腎細(xì)胞癌1,4,6,15,28食管癌1,4,82021/10/1053誤區(qū)1：腫瘤不能預(yù)防、無(wú)法治療腫瘤發(fā)生與飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣、環(huán)境污染等密切相關(guān)。預(yù)防惡性腫瘤最重要的兩點(diǎn)是：不吸煙和合理膳食腫瘤并非不治之癥。如能做到“三早”，治療效果令人滿意I期宮頸癌、乳腺癌、胃癌、食管癌和鼻咽癌的治愈率均在90％以上早期絨癌、早期睪丸精原細(xì)胞瘤的治愈率已達(dá)到或接近100%早期的微小肝癌五年治愈率已達(dá)到70％以上2021/10/1054誤區(qū)2：到一些非腫瘤?？浦委熢S多小型醫(yī)院不具備開(kāi)展腫瘤綜合治療的條件和設(shè)備，由于經(jīng)濟(jì)利益的驅(qū)使也治療腫瘤一些非腫瘤?？频尼t(yī)務(wù)人員腫瘤診治的基礎(chǔ)理論知識(shí)和臨床經(jīng)驗(yàn)不足，也開(kāi)展放、化療腫瘤的首次治療對(duì)預(yù)后常起決定性的作用一次不規(guī)范的手術(shù)或一次設(shè)計(jì)不合理的放、化療方案，就有可能導(dǎo)致腫瘤殘留，產(chǎn)生拮抗和耐藥性，給下一次治療帶來(lái)很大的困難，甚至最終導(dǎo)致整個(gè)治療的失敗2021/10/1055誤區(qū)3：輕信“祖?zhèn)髅胤健被颉皢畏健?/p>

一些患者或家屬常常聽(tīng)信一些流言，花大價(jià)錢去買所謂可治所有腫瘤的“祖?zhèn)髅胤健焙汀皢畏健保踔燎笊癜莘?，以求奇跡發(fā)生這些“治癌專業(yè)戶”和“祖?zhèn)魇兰摇?，不僅未接受過(guò)正規(guī)的醫(yī)學(xué)教育，有的甚至一點(diǎn)醫(yī)學(xué)知識(shí)都沒(méi)有患者到頭來(lái)經(jīng)濟(jì)拮據(jù)，病情也越“治”越復(fù)雜，使原來(lái)可根治的病變發(fā)展成為難治的晚期腫瘤2021/10/1056誤區(qū)4：醫(yī)生和家屬隱瞞病情醫(yī)生不告訴患者真實(shí)病情曾被認(rèn)為是對(duì)患者的保護(hù)性措施，但這樣做的后果是患者不知道自己的病情，就不會(huì)積極配合治療，特別是會(huì)貽誤最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，很難取得最佳效果一些患者家屬因擔(dān)心患者知道病情后思想情緒受到打擊，不敢讓患者去腫瘤?？浦委?，手術(shù)后也不愿進(jìn)行術(shù)后放、化療，待腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移再行治療，已回天乏術(shù)，后悔