?？婆嘤?xùn)時(shí)間依賴性與濃度依賴性抗菌藥物的比較

時(shí)間依賴性與濃度依賴性抗菌藥物的比較王雪荔2018-11?？婆嘤?xùn)第1頁，共27頁。01/定義02/藥物特點(diǎn)比較03/藥物臨床給藥方案比較04/小結(jié)目錄CONTENTS第2頁，共27頁。定義1PARTONE第3頁，共27頁。PK:(Pharmacokinetics)藥物代謝動(dòng)力學(xué)，簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)；PD:(Pharmacodynamics)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)，簡(jiǎn)稱藥效學(xué)；MIC:(minimuminhibitoryconcentration)最低抑菌濃度；AUC:藥時(shí)曲線下面積Cmax:為血藥峰濃度第4頁，共27頁。

在治療體內(nèi)致病菌感染時(shí)，作用于細(xì)菌的抗菌藥物濃度和時(shí)間是藥物取得療效的兩大基本因素。對(duì)于不同類型的抗菌藥物來說：有些抗菌藥物作用濃度是主導(dǎo)因素，被簡(jiǎn)稱為濃度依賴性抗菌藥物(簡(jiǎn)稱ADCD)；有些抗菌藥物作用時(shí)間是主導(dǎo)因素，者被簡(jiǎn)稱為時(shí)間依賴性抗菌藥物(簡(jiǎn)稱TDAA)。第5頁，共27頁?？咕幬锖笮?yīng)(PAE)

PAE系指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物濃度下降到低于MIC或消除后，細(xì)菌的生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。PAE的長(zhǎng)短主要取決于抗菌藥物的作用機(jī)制，在不同藥物、不同細(xì)菌持續(xù)時(shí)間有很大差異，且受藥物濃度、作用時(shí)間等影響。第6頁，共27頁。藥物特點(diǎn)比較2PARTONE第7頁，共27頁。時(shí)間依賴型(短PAE)時(shí)間依賴型(長(zhǎng)PAE)濃度依賴型青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、紅霉素、克林霉素、伊曲康唑、氟胞嘧啶四環(huán)素、糖肽類、唑類抗真菌藥、惡唑烷酮類、阿奇霉素、鏈陽霉素氨基糖苷類、氟喹諾酮類、達(dá)托霉素、酮內(nèi)酯、甲硝唑、制霉菌素、兩性霉素B抗菌藥物時(shí)間、濃度依賴性分類第8頁，共27頁。(1)無首次接觸效應(yīng)（FEE），當(dāng)濃度低于MIC時(shí)，不能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，濃度達(dá)到MIC時(shí)，可有效地殺滅細(xì)菌;(2)當(dāng)血藥濃度超過對(duì)致病菌的MIC以后,其抑菌作用并不隨濃度的升高而有顯著的增強(qiáng),而是與抗菌藥物血藥濃度超過MIC的時(shí)間密切相關(guān)。一般24h內(nèi),血藥濃度高于MIC的時(shí)間應(yīng)維持在50%～60%以上;(3)當(dāng)4×MIC時(shí)，MIC和PAE已達(dá)最大值，即殺菌效應(yīng)便達(dá)到了飽和的程度，再繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應(yīng)不會(huì)再增加;1.時(shí)間依賴性抗菌藥物特點(diǎn)第9頁，共27頁。只有當(dāng)T>MIC（最小抑菌濃度）占給藥間隔時(shí)間的比例超過40％時(shí)，才能達(dá)到良好的細(xì)菌清除率。在一定的給藥間隔期內(nèi)，T>MIC占給藥間隔時(shí)間的比例（即抗菌藥物血液濃度高于MIC的時(shí)間的百分?jǐn)?shù)）因病原菌的不同而有差異;對(duì)葡萄球菌，T>MIC達(dá)到或超過40％時(shí)就可顯示最大殺菌效果；而對(duì)肺炎球菌或腸道細(xì)菌，則需超過60％一70％才能顯示最大療效。臨床研究還證實(shí)，治療中耳炎和鼻竇炎，當(dāng)青霉素的T>MIC約為40％、頭抱菌素為50％時(shí)細(xì)菌的有效清除率最高;第10頁，共27頁。（6）結(jié)合以上抗菌藥物藥效學(xué)的特點(diǎn)，合理、科學(xué)地使用時(shí)間依賴性抗菌藥物的關(guān)鍵在于優(yōu)化細(xì)菌暴露于有效抗菌藥物濃度的時(shí)間，即使用藥物后的24小時(shí)內(nèi)有40％一60％的時(shí)間體內(nèi)血藥濃度超過致病菌的MIC時(shí)抗菌療效最佳;（7）臨床上每日多次（2一4次）給藥可達(dá)到此目的，對(duì)于有較高M(jìn)IC的病原菌甚至需采用持續(xù)靜脈輸注的辦法;第11頁，共27頁。對(duì)于這類抗菌藥物如隨意延長(zhǎng)給藥間隔（即減少每日給藥次數(shù)），將無法保證有效的?。綧IC百分率，此時(shí)非但不能將細(xì)菌殺死（這時(shí)藥物濃度可能長(zhǎng)期處于使細(xì)菌亞致死水平），反而可使細(xì)菌菌株產(chǎn)生選擇耐藥，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生;時(shí)間依賴性抗菌藥物半衰期短者，需多次給藥，使給藥間隔時(shí)間（T）>MIC的時(shí)間延長(zhǎng)，達(dá)到最佳療效;僅有一定的抗菌藥物后效應(yīng)(PAE)或沒有抗菌藥物后效應(yīng)(PAE);第12頁，共27頁。2.濃度依賴性抗菌藥物的特點(diǎn)對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切，即在一定范圍內(nèi)藥物濃度愈高，殺菌活性愈強(qiáng)。第13頁，共27頁。(2)血藥濃度低于MIC(sub-MIC)時(shí)對(duì)致病菌仍有一定的抑菌作用；(1)抑菌活性隨著抗菌藥物的濃度升高而增強(qiáng),當(dāng)血藥峰濃度(Cmax)大于致病菌MIC的8～10倍時(shí),抑菌活性最強(qiáng)；特點(diǎn)：第14頁，共27頁。(4)有較顯著的抗菌藥物后效應(yīng)(PAE);（3）有首次接觸效應(yīng)和較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)。該類抗生素對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與其作用時(shí)間關(guān)系不密切。此類藥物在一定范圍內(nèi)可通過提高濃度來提高療效，但超出一定范圍可增加對(duì)機(jī)體的毒性反應(yīng)。例如氨基糖苷類抗生素為濃度依賴性抗生素，一日給藥一次，不僅療效與一日2～3次靜點(diǎn)療效相同，而且耳腎毒性也有所減輕，這是因?yàn)槟I臟的皮質(zhì)和內(nèi)耳的淋巴液中的藥物積聚量較小有關(guān)。第15頁，共27頁。藥物臨床給藥方案比較3PARTONE第16頁，共27頁。1.時(shí)間依賴性抗菌藥物臨床給藥方案（1）采用延長(zhǎng)其排出的藥物例如：泰能=亞胺培南+西司他丁，艾羅迪=氨芐青霉素+丙磺舒；（2）低劑量多次給藥；（3）持續(xù)靜脈給藥；第17頁，共27頁。（4）選用長(zhǎng)半衰期而作用相等的β－內(nèi)酰胺類抗生素；β內(nèi)酰胺類為時(shí)間依賴藥物,除碳青霉烯類外,幾乎無PAE。比如說：頭孢曲松的血藥濃度半衰期>7h,一次給藥1～2g,其血藥濃度大于敏感菌MIC的時(shí)間可持續(xù)12h以上,24h內(nèi)給藥1～2次即可取得滿意的臨床療效。頭孢唑啉、頭孢他啶及頭孢噻肟，半衰期在1～2h,一般應(yīng)在24h內(nèi)給藥3次。青霉素類藥物及其它頭孢菌素類藥物半衰期不到1h,24h給藥3次時(shí)其血藥濃度大于MIC的時(shí)間不到50%,因此每日應(yīng)用藥4～6次。（5）先靜滴后口服同類抗生素，作序貫治療；第18頁，共27頁。2.濃度依賴性抗菌藥物臨床給藥方案

濃度依賴性抗生素的殺菌作用與藥物濃度成正比，一般采取一日劑量，一次給藥。第19頁，共27頁。

除藥敏學(xué)以外，投藥間隔時(shí)間還要考慮藥物的毒副作用與血藥濃度的關(guān)系。氨基糖苷類殺菌作用屬于濃度依賴性，但其毒性卻與血藥濃度不直接相關(guān)，無論其半衰期長(zhǎng)短，對(duì)腎功能正常者，將每日劑量1次應(yīng)用與分成2～3次應(yīng)用相比，其療效不變或更好，而對(duì)腎、耳毒性反而降低;對(duì)腎功能減退者，氨基糖苷類應(yīng)首次給予1天的半量，以保持體液中的血藥濃度，繼則肌酐清除率計(jì)算每日用量，分2次給藥。同樣屬濃度依賴性的喹諾酮類藥物，因其毒性與血藥濃度相關(guān)，除半衰期很長(zhǎng)的藥物外，一般不采取每日應(yīng)用1次，多數(shù)以每12h給藥1次。第20頁，共27頁。

抗菌藥物的投藥間隔時(shí)間取決于藥物的半衰期、有無PAE及其時(shí)間長(zhǎng)短以及抗菌作用是否有濃度依賴性，原則上濃度依賴性抗生素應(yīng)將其1日劑量集中使用，適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間，以提高血藥峰濃度;而時(shí)間依賴性抗生素其殺菌效果主要取決于血藥濃度超過病菌的MIC時(shí)間，與血藥濃度關(guān)系不大，故其給藥原則應(yīng)縮短間隔時(shí)間，使24h內(nèi)血藥濃度高于致病菌的MIC時(shí)間至少60%。第21頁，共27頁。第22頁，共27頁。第23頁，共27頁。臨床中如何優(yōu)化抗菌治療方案？正確的經(jīng)驗(yàn)性治療正確的對(duì)待患者群體正確的分析病原學(xué)正確的把握藥物特性、劑量和療程正確的考慮單用還是聯(lián)合第