先天性骨髓衰竭綜合征

關于先天性骨髓衰竭綜合征第1頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月什么是先天性骨髓衰竭綜合征？是一組少見的遺傳性異質性疾病，以骨髓造血衰竭、先天畸形及易患腫瘤為主要特點。先天性≠家族性先天性≠兒童發(fā)病骨髓衰竭≠全血細胞減少不同類型骨髓衰竭性疾病治療原則不同第2頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月常見種類范可尼貧血（Fanconianemia）先天性角化不良（Dyskeratosiscongenita）舒-戴二氏綜合征（Shwachman-Diamondsyndrome）先天性純紅細胞再生障礙性貧血（Diamond-Blackfananemia）先天性無巨核細胞血小板減少癥（Congenitalamegakaryocyticthrombocytopenia）重度先天性中性粒細胞缺乏癥（Severecongenitalneutropenia）第3頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月范科尼貧血（FanconiAnemia，FA）最常見，發(fā)病率為1-5/106DNA損傷修復障礙細胞存在自發(fā)染色體斷裂對DNA交聯劑，如二環(huán)氧丁烷(DEB)、絲裂霉素(MMC)高度敏感現至少13種基因(FA-A，FA-B，FA-C，FA-D1，FA-D2．FA-E，FA-F，FA-G，FA-l，FA-j，FA-L。FA-M，FA-N)的缺失或突變能夠導致FA表型。常染色體隱性遺傳X染色體性聯遺傳(FANCB亞型)。第4頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床表現復雜多樣先天畸形骨髓造血衰竭腫瘤易感性第5頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月先天畸形生長遲緩、皮膚色素沉著(咖啡牛奶斑)小頭畸形、小眼畸形骨發(fā)育異常拇指缺如、多指、第一掌骨發(fā)育不全、尺骨畸形、脊柱側凸等馬蹄腎生殖器畸形十二指腸閉鎖先天性心臟病神經系統(tǒng)異常約三分之一的患者無明顯軀體畸形第6頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月骨髓造血衰竭多數患者出生時檢查血常規(guī)正常5～10歲(中位年齡7歲)時出現進行性骨髓造血衰竭多進展為重度全血細胞減少第7頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月易患腫瘤易進展為MDS/AML（中位發(fā)生AML的時間為14歲）部分以MDS/AML起病易患實體瘤（中位發(fā)生時間為26歲）頭頸部鱗狀細胞癌婦科鱗狀細胞癌食道癌肝臟腫瘤腦腫瘤皮膚腫瘤腎臟腫瘤第8頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月診斷依據臨床特征身體畸形實驗室檢查染色體斷裂試驗彗星試驗流式細胞儀檢測細胞周期免疫印跡法檢測FANCD2-L基因突變分析第9頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月治療原則羥甲烯龍2-5mg/kg.d，早期患者，75％患者對雄激素有反應起效慢(2～12個月)治療反應不完全。與強的松2mg/kg.d聯合使用能夠降低肝臟毒性EPO、G-CSF、GM—CSF、IL一3等造血細胞生長因子對部分患者可有一過性療效造血干細胞移植是目前唯一能徹底治愈療法第10頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月預后平均生存時間為23年左右50歲時累計發(fā)生率骨髓造血衰竭90％血液系統(tǒng)惡性腫瘤40％非血液惡性腫瘤35%移植后要定期監(jiān)測移植后8～9年為繼發(fā)腫瘤的高峰時期移植后20年發(fā)生實體瘤的風險為42％第11頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月先天性角化不良發(fā)病率約為1/106端粒維持缺陷發(fā)病相關基因有四個X連鎖遺傳的DKCl基因(定位于Xq28)常染色體顯性遺傳的TERC常染色體顯性遺傳的TERT常染色體隱性遺傳的NOPl0第12頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床表現復雜多樣外胚層發(fā)育不良為主征的典型的三聯征趾指甲角化不良、皮膚色素沉著、口腔黏膜白斑出生時正常2-3歲時在皮膚暴露部位出現網狀異色病樣改變5-13歲出現甲營養(yǎng)不良或脫落，有時伴化膿性甲溝炎白斑可出現在任何黏膜部位最常累及口腔黏膜、食管、尿道和淚管導致口腔黏膜白斑、吞咽與排尿困難或淚溢第13頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床表現骨髓造血衰竭多發(fā)生在20歲左右40歲時94％患者出現骨髓造血衰竭易出現肺部并發(fā)癥(肺纖維化)肝纖維化、股骨頭缺血性壞死、智力障礙約10％患者進展為MDS/ALL實體瘤主要是頭頸部鱗狀細胞癌（60%）、肛門及結腸癌（15%）和皮膚癌第14頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月診斷依據臨床特征輔助檢查通過流式細胞儀和熒光原位雜交的方法檢測外周血白細胞端粒長度基因檢測組織病理檢查對本病診斷無意義，但有助于除外皮膚黏膜腫瘤第15頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月治療原則早期50％～70％患者對雄激素治療有反應G-CSF和EPO有一過性治療反應造血干細胞移植是唯一能徹底治愈的療法移植預處理方案要避免損傷肺臟的藥物第16頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月預后中位發(fā)生腫瘤的年齡為28歲50歲時腫瘤發(fā)生率為35％主要死亡原因骨髓衰竭/免疫缺陷(60％～70％)肺部并發(fā)癥(10％～15％)惡性腫瘤(5％～10％)第17頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月舒-戴二氏綜合征核糖體合成缺陷的疾病造血干細胞缺陷基質細胞缺陷細胞凋亡增加端?？s短加速突變基因SBDS（7q11），90％以上的患者存在本基因突變第18頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床表現胰腺外分泌功能不全血清胰蛋白酶原、脂肪酶和淀粉酶減少。嬰兒期出現消化道吸收不良及脂肪瀉、營養(yǎng)不良，隨著年齡增長逐漸減輕中性粒細胞減少反復細菌、真菌等感染軀體畸形約半數患者有骨干骺端軟骨發(fā)育不良、肋骨胸骨發(fā)育異常身材矮小、腹部膨隆，魚鱗樣皮疹、毛發(fā)稀少、肝腫大，牙齒發(fā)育不良、皮膚色素沉著等學習困難第19頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月血液系統(tǒng)異常中性粒細胞減少，最常見（88％～100％）其中1/3慢性、2/3間斷性全血細胞減少，約20％(10％～65％)高風險進展為MDS/AMLAML發(fā)生年齡1～43歲骨髓細胞遺傳學異常至今未發(fā)現非血液系統(tǒng)腫瘤第20頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月診斷依據胰腺外分泌功能不全血清胰蛋白酶原、脂肪酶和淀粉酶減少糞便中脂肪含量異常增多MRI或CT可見胰腺被脂肪組織侵犯中性粒細胞減少骨髓造血衰竭等臨床表現SBDS基因突變分析第21頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月治療原則胰腺功能不全口服補充胰酶，低脂飲食，服用脂溶性維生素中性粒細胞缺乏反復感染者G-CSF可提高中性粒細胞計數貧血或血小板減少雄激素偶可有作用唯一的治療方法是造血干細胞移植注意避免心臟毒性第22頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月預后中位生存時間為35年中位發(fā)生腫瘤的年齡為18歲（2-43歲）50歲時腫瘤發(fā)生率為71％所有患者應監(jiān)測血常規(guī)、骨髓穿刺，評價骨髓增生情況及有無染色體異常第23頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月先天性純紅細胞再生障礙性貧血核糖體合成障礙性疾病原癌基因cmyc激活等常染色體顯性遺傳第24頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床表現血液系統(tǒng)異常主要累及紅系細胞出生時即有貧血35％先天畸形較輕顱面畸形、橈骨異常、心臟及腎臟結構異常等腫瘤發(fā)生率相對較低血液腫瘤或實體瘤（1.9%）骨肉瘤最為常見第25頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月診斷依據第26頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月治療原則首選皮質類固醇激素推薦潑尼松每天2mg/kg。緩慢減量至最小維持劑量濃縮紅細胞輸注治療應去鐵治療重組IL一3對部分患者可能有效造血干細胞移植HLA相合同胞供者移植明顯好于無關供者移植5年生存率分別為(72.7±10.7)％和(19.1士11.9)%第27頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月預后25％患者可出現自發(fā)緩解中位生存時間為39年75%的患者對皮質類固醇激素治療有反應僅少數患者可獲持續(xù)性緩解超過80%的激素有效患者成為皮質類固醇激素依賴者HLA相合同胞供者移植5年生存率可達70%以上第28頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月重型先天性中性粒細胞缺乏癥少見病常染色體顯性遺傳的ELA2(60％-80%)，GFI1(2%)常染色體隱性遺傳的HAX1X連鎖性聯遺傳的WAS臨床表現嬰兒期起中性粒細胞絕對值低于0.5×109/L頻繁的嚴重感染無特征性的先天畸形有發(fā)生白血病的風險無繼發(fā)實體瘤和再障的報道第29頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月診斷依據臨床表現1個月內至少3次中性粒細胞嚴重減少排除循環(huán)性的中性粒細胞減少、免疫性中性粒細胞減少和脾功能亢進骨髓檢查顯示早幼粒細胞發(fā)育停滯排除早期MDS和白血病基因檢測第30頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月治療原則一線治療為G-CSF5-10ug/kg·d或隔天一次90％患者有效對G-CSF治療無效或轉變?yōu)镸DS/AML的患者造血干細胞移植是主要治療方法20歲后白血病累計發(fā)生率為25％以上第31頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月先天性無巨核細胞血小板減少癥極為少見常染色體隱性遺傳c-mpl基因突變臨床表現嬰兒血小板減少性紫癜通常無先天性軀體畸形相關檢測骨髓巨核細胞減少或缺如血清TPO水平升高50％患者5歲前進展為全血細胞減少，也有進展為AML/MDS第32頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月小結臨床工作中需要認真區(qū)分先天性及獲得性骨髓衰竭性疾病典型的IBMFS患者有特征性的臨床表現及實驗室檢查臨床醫(yī)師需要仔細詢問病史和進行體格檢查注意詢問死胎及相關家族史條件允許時需行基因檢測第33頁，課件共38頁，創(chuàng)作于2023年2月病例患兒，男，12歲乏力、間斷鼻衄1年病初血常規(guī)WBC2.39×109/L，Hgb69g/L，Plt10×109/L。經骨髓穿刺、活檢等相關檢查診斷為再生障礙性貧血給予環(huán)孢素、抗胸腺細胞球蛋白治療，癥狀未緩解既往史：存在隱性脊柱裂。