生物藥劑學(xué)-蘇州衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院

第22章

藥物制劑有效性學(xué)科出現(xiàn)的背景：可能產(chǎn)生不同的療效含有相同量同樣化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥品不同廠(chǎng)家的同一制劑甚至同一廠(chǎng)家生產(chǎn)的不同批號(hào)的同一藥品對(duì)于相同的藥品，不同的人服用一、含義及內(nèi)容含義：生物藥劑學(xué)吸收(absorption)分布(distribution)代謝(metabolism)排泄(excretion)闡明研究藥物及其劑型在體內(nèi)的過(guò)程，藥物的劑型因素用藥對(duì)象的生物因素藥物療效相互關(guān)系的一門(mén)新科學(xué)。定義排泄用藥部位體循環(huán)吸收組織和臟器分布一種化學(xué)結(jié)構(gòu)的物質(zhì)另一種化學(xué)結(jié)構(gòu)的物質(zhì)酶代謝生物轉(zhuǎn)化指藥物或代謝物排出體外生物藥劑學(xué)研究?jī)?nèi)容研究藥物體內(nèi)量變規(guī)律及影響量變規(guī)律的因素，探討藥物對(duì)機(jī)體的效應(yīng)，確保用藥的有效性與安全性。固體制劑的溶出速率與生物利用度研究。研究改進(jìn)藥物溶出速率與提高生物利用度的方法。研究生物藥劑學(xué)的研究方法。根據(jù)機(jī)體的生理功能設(shè)計(jì)控釋制劑。研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運(yùn)，為靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)奠定基礎(chǔ)。研究新的給藥途徑與給藥方法。四、生物藥劑學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法血藥濃度測(cè)定尿藥濃度測(cè)定體內(nèi)微量代謝物測(cè)定某些組織、器官、機(jī)體中藥物濃度的測(cè)定第二節(jié)藥物的吸收機(jī)制

胃腸道吸收

藥物吸收胃腸道外吸收1、組成：類(lèi)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、脂蛋白、低聚糖2、基本結(jié)構(gòu)：球狀膜蛋白鑲嵌在液晶態(tài)的類(lèi)脂雙分子層內(nèi)，并含有膜孔及許多微量物質(zhì)（載體或酶）。一、胃腸道吸收（一）生物膜的基本結(jié)構(gòu)圖生物膜液晶流動(dòng)鑲嵌模式（二）藥物的吸收機(jī)理1、被動(dòng)擴(kuò)散（passivetransport）（1）定義：藥物由高濃度一側(cè)通過(guò)生物膜擴(kuò)散到低濃度一側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。分子極性小，油水分配系數(shù)大：容易轉(zhuǎn)運(yùn)分子極性大，油水分配系數(shù)?。恨D(zhuǎn)運(yùn)困難（二）藥物的吸收機(jī)理1、被動(dòng)擴(kuò)散（passivetransport）（2）特點(diǎn)：①順濃差；②不需要載體；③不耗能；④表觀(guān)一級(jí)速率過(guò)程（二）藥物的吸收機(jī)理1、被動(dòng)擴(kuò)散（passivetransport）（3）被轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)象：大多數(shù)藥物（4）被轉(zhuǎn)運(yùn)途徑：①溶解擴(kuò)散：非解離的脂溶性藥物②膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)：小分子水溶藥2、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)（1）定義：藥物借助載體幫助，逆濃度梯度通過(guò)生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，且需要由細(xì)胞代謝供給能量的過(guò)程。（2）被轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)象：機(jī)體必需的水溶性藥物氨基酸、單糖、Na＋、K＋、I-等水溶性維生素、有機(jī)酸堿等弱電解質(zhì)的離子型2、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)（3）特點(diǎn)：①逆濃差；②需要載體；③耗能；④低濃度時(shí)吸收速度符合一級(jí)速度方程；

高濃度時(shí)吸收速度符合零級(jí)速度方程⑤具飽和性；⑥具部位專(zhuān)屬性；⑦具競(jìng)爭(zhēng)抑制性；⑧可被代謝抑制阻斷。

3、促進(jìn)擴(kuò)散(facilitateddiffusion)（1）定義：轉(zhuǎn)運(yùn)需要載體，由高濃度向低濃度區(qū)擴(kuò)散（2）被轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)象：?jiǎn)翁穷?lèi)、氨基酸、D-葡萄糖、

D-木糖、季銨鹽類(lèi)（3）特點(diǎn)：①順濃差；②需載體；③不耗能；④具飽和性；⑤具部位專(zhuān)屬性；⑥具競(jìng)爭(zhēng)抑制性。4、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)1）定義：細(xì)胞膜的主動(dòng)變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。2）與細(xì)胞膜的流動(dòng)性有關(guān)。3）物質(zhì)向內(nèi)攝入：入胞作用膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)向外釋放：出胞作用。4、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)4）胞飲(pinocytosis)和吞噬(phagocytosis)

①

胞飲：通過(guò)細(xì)胞膜的主動(dòng)變形攝取液體狀藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。(對(duì)蛋白質(zhì)、多肽吸收重要)②吞噬：通過(guò)細(xì)胞膜的主動(dòng)變形攝取大分子或顆粒狀藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。二、影響胃腸道吸收的因素（一）生理因素

1、胃腸液的成分和性質(zhì)胃：pH=0.9-1.5，有利于弱酸性藥物小腸：pH=5~7，有利于弱堿性藥物大腸：pH=7~8使pH升高藥物：阿托品、丙胺太林、西咪替丁、氫氧化鋁2、胃排空速率的影響：多數(shù)藥物吸收↑胃空速度↑部位特異主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物吸收↓

胃排空速率：快藥物進(jìn)入小腸快藥物吸收快，療效快（止痛藥）胃排空速率：慢弱酸性藥物吸收主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物吸收酸性不穩(wěn)定藥物降解影響胃排空速率因素（1）食物的組成和性質(zhì)

慢：固體；含脂肪酸或脂肪性食物、高粘度、高滲透壓、低pH值快：液體；蛋白質(zhì)、糖類(lèi)；低粘度、低滲透壓、高pH值（2）藥物因素減慢胃排空：阿托品、丙胺太林、丙咪嗪、氯丙嗪（3）身體所處姿勢(shì)右側(cè)臥位、走動(dòng)時(shí)快3、食物的影響：

食物使胃排空時(shí)間

吸收速度

，吸收量

，食物缺乏水分藥物的崩解、溶出、吸收食物使胃內(nèi)容物黏度

藥物擴(kuò)散速度

吸收脂肪促進(jìn)膽汁分泌難溶性藥物的溶解

、吸收

例如：灰黃霉素在進(jìn)食高脂肪食物吸收

減少對(duì)胃刺激藥物刺激性吸收

4、血液循環(huán)的影響：血液循環(huán)，藥物吸收（多數(shù)）①膜透過(guò)速率＜血流速率：膜限速過(guò)程膜透過(guò)速率＞血流速率：血流限速過(guò)程②胃血流改變：顯著影響藥物吸收③小腸血流少量增加：吸收速度影響不大

5、胃腸分泌物的影響①黏蛋白：與藥物結(jié)合，吸收不完全，鏈霉素不能吸收，慶大霉素②黏蛋白外不流動(dòng)水層：脂溶性藥物屏障③膽汁：膽酸鹽，對(duì)增溶難溶性藥物促進(jìn)吸收影響吸收：新霉素、卡那霉素，不溶性物質(zhì)失效：制霉菌素、多黏菌素、萬(wàn)古霉素（二）藥物理化性質(zhì)1、藥物的脂溶性和解離常數(shù)1）脂溶性：油水分配系數(shù)Ko/w＝Co/Cw要求：脂溶性大，但不能過(guò)大方法：脂溶性小的藥物進(jìn)行改造例如：林可霉素克林可霉素紅霉素紅霉素丙酸脂

（二）藥物理化性質(zhì)2）解離性

①非離子型藥物：易于轉(zhuǎn)運(yùn)分子極性小、油水分配系數(shù)大；②離子型藥物：不易于轉(zhuǎn)運(yùn)。分子極性大、油水分配系數(shù)??；（二）藥物理化性質(zhì)2）解離性pH分配學(xué)說(shuō)：藥物吸收取決于解離狀況（pH和pKa

值）及油/水分配系數(shù)。弱酸：pKa–pH=lg------------------弱堿：pKa–pH=lg------------------

若解離常數(shù)一樣，吸收差別與油/水分配系數(shù)成正比。[非解離型][解離型][解離型][非解離型]（2）增加藥物吸收的方法—增加藥物的親脂性①增加油/水分配系數(shù)②制成親脂性前體藥物2、藥物溶出速率的影響（1）溶出速率方程:

dc/dt=S·D/h

·(Cs–C)K=D/δ

溶出速率表面積擴(kuò)散系數(shù)擴(kuò)散層厚度擴(kuò)散層藥濃溶液中藥濃溶出速率常數(shù)Noyes-Whitney擴(kuò)散溶解理論：

dC/dt=DS/h*(Cs-C)溶出速率①和溶出速率常數(shù)、表面積、溶解度成正比；②和溫度成正比；③攪拌速率成正比。④分子體積、黏度成反比；3、溶出速率與粒徑的關(guān)系粒徑：難溶藥物粉末愈細(xì)，吸收愈快，吸收量愈多?？刂屏降某Ｓ梅椒ǎ篈.微粉化：不適于微粉化后穩(wěn)定性↓或刺激性↑藥物，適于胃腸吸收受溶出速率限制的藥物。機(jī)械粉碎：固體分散體：藥物+載體→快速冷卻固化→高度分散B.控制結(jié)晶法：藥物的過(guò)飽和溶液在高速攪拌下快速結(jié)晶，再驟然降溫，可得微晶（＜10μm）。A.定義：化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，可因結(jié)晶條件不同而得到不同的晶型的現(xiàn)象。B.晶型不同，物理性質(zhì)亦不同：晶型熵值熔點(diǎn)溶解度溶出速率穩(wěn)定型最小最高最小小亞穩(wěn)型較大較低較大較快*一般亞穩(wěn)型生物利用度高4、溶出速率與多晶型的關(guān)系C.非晶型（無(wú)定形）高的溶出速度，顯著的生物活性例如：新生霉素氯霉素棕櫚酸脂：B晶型、無(wú)定型有效D.晶型轉(zhuǎn)化條件：干熱、熔融、粉碎、不同結(jié)晶條件、混懸于水E.溶出速率與溶劑化物的關(guān)系:溶劑化物：藥物結(jié)晶中含有溶劑者。溶出速率：有機(jī)溶劑化物＞無(wú)水物＞水合物（三）劑型對(duì)吸收的影響劑型與藥物吸收的關(guān)系：過(guò)程：藥物從劑型中釋放、藥物通過(guò)生物膜吸收1、口服劑型的吸收速度溶液劑＞混懸劑＞散劑＞膠囊劑＞片劑2、不同劑型達(dá)血濃高峰的速度注射劑＞栓劑＞口服液＞片劑（四）制備工藝對(duì)吸收的影響1、原輔料混合時(shí)間2、制備方法3、干燥時(shí)間4、輔料的品種和用量5、壓力6、包衣（五）輔料對(duì)吸收的影響兩個(gè)方面：①影響藥劑的理化性狀②與藥物發(fā)生理化、生物學(xué)方面的作用措施：吸收促進(jìn)劑可增加藥物胃腸道吸收，如：表面活性劑機(jī)理：改變膜結(jié)構(gòu)、增加細(xì)胞旁路孔徑促進(jìn)生物膜磷脂和蛋白質(zhì)的溶解第三節(jié)藥物的分布、代謝、排泄一、分布分布：藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)后，隨血液向體內(nèi)各個(gè)可分布的臟器和組織轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。（一）表觀(guān)分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd）

1、定義：藥物以該藥的血藥濃度在體內(nèi)均勻分布時(shí)，所需的體液理論體積數(shù)。（二）影響分布的因素1、血液循環(huán)速度和組織血流量血流量豐富的組織器官，藥物分布迅速量多

（三）影響分布的因素2、細(xì)胞膜的通透性與藥物的油/水分配系數(shù)未解離型和脂溶性大的藥物易于通過(guò)（三）影響分布的因素3、藥物-血漿蛋白結(jié)合率1）藥物＋血漿蛋白結(jié)合游離：藥物作用結(jié)合：藥理活性暫時(shí)喪失，轉(zhuǎn)運(yùn)減少2）影響結(jié)合因素疾?。菏拱椎鞍诇p少，結(jié)合強(qiáng)度結(jié)合率降低內(nèi)源性物質(zhì)、藥物：競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合種屬、性別、年齡藥物的結(jié)合和理化特性

（三）影響分布的因素4、藥物與紅細(xì)胞結(jié)合與紅細(xì)胞膜上磷脂結(jié)合結(jié)合方式進(jìn)入紅細(xì)胞，與血紅蛋白結(jié)合

（三）影響分布的因素5、組織結(jié)合與蓄積骨骼肌肉某種蛋白：呋塞米、磺胺間二甲氧嘧啶阿霉素：NDA含量高，分布高弱堿性藥物：酸性磷脂含量高

血腦屏障1、進(jìn)入腦內(nèi)：脂溶性較高的麻醉劑、鎮(zhèn)靜催眠、抗抑郁藥2、被動(dòng)擴(kuò)散：膜擴(kuò)散速度為限速因素

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：G、AA、Mg2＋、K+等金屬離子胎盤(pán)屏障1、定義：胎盤(pán)絨毛組織與子宮血竇間的屏障。2、被動(dòng)擴(kuò)散：大部分藥物促進(jìn)擴(kuò)散：G

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：金屬離子、內(nèi)源性物質(zhì)、維生素、代謝抑制劑二、代謝1定義：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)變化過(guò)程。2代謝部位：肝臟一般藥物：脂溶性降低，作用

、毒副作用代謝后

前體藥物：顯效

例如：百浪多息二、代謝（一）代謝過(guò)程

1、第一階段：藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，水溶性↑，少數(shù)可直接排泄。

2、第二階段：代謝產(chǎn)物發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，

水溶性↑↑，易腎排泄。

（二）藥物的誘導(dǎo)與抑制1、酶誘導(dǎo)作用：①當(dāng)機(jī)體長(zhǎng)時(shí)間用藥時(shí)，藥酶活性增加，使自身代謝加快，產(chǎn)生耐藥性；②使其他依賴(lài)藥酶消除的藥物藥效降低，作用時(shí)間縮短，停藥后可恢復(fù)。藥物：苯巴比妥、苯妥英、格魯米特、保泰松、甲苯磺丁脲2酶抑制作用