絡(luò)活喜-產(chǎn)品知識

絡(luò)活喜產(chǎn)品特點1990年，劃時代藥物絡(luò)活喜誕生22021/5/9絡(luò)活喜概況通用名稱：苯磺酸氨氯地平片商品名稱：絡(luò)活喜（Norvasc）所屬類別：鈣通道阻滯劑（CCB）適應(yīng)癥：

1.高血壓

2.冠心?。苑€(wěn)定性心絞痛、血管痙攣性心絞痛及經(jīng)血管造影證實的冠心?。?2021/5/9CCB分代的重要依據(jù)作用的持續(xù)時間和給藥次數(shù)副作用的發(fā)作頻度和嚴重程度對心臟的負性肌力作用獨立于CCB降壓作用的抗動脈粥樣硬化作用Toyo-Oka,etal.BLOODPRESSURE1996;5:206-20842021/5/9絡(luò)活喜屬于第三代CCB類別(特異性)第一代第二代 第三代分子長效新活性成分和/或新劑型新活性成分二氫吡啶類(動脈>心臟)硝苯地平(心痛定)尼卡地平硝苯地平SR/GITS(拜新同)非洛地平ER(波依定)尼卡地平SR貝尼地平依拉地平美尼地平尼伐地平尼莫地平尼索地平尼索地平氨氯地平(絡(luò)活喜)硫氮卓酮類(動脈=心臟)地爾硫卓(合心爽)地爾硫卓SR苯烷基胺(動脈<心臟)維拉帕米(異搏定)維拉帕米SR加洛帕米ER=緩釋;GITS=胃腸道治療系統(tǒng);SR=持續(xù)釋放Toyo-Oka,etal.BLOODPRESSURE1996;5:206-20852021/5/9來源：短效CCB的緩釋或控釋劑型達峰時間：2.5~5h半衰期:7~12h服藥次數(shù):每日1次副作用：可能誘發(fā)或加重心絞痛、增加心肌梗死發(fā)生率、低血壓、足部水腫代表藥物：硝苯地平控釋片(拜新同)達峰時間：30~60min半衰期：3~4h服藥次數(shù):每日3次副作用：可能誘發(fā)或加重心絞痛、增加心肌梗死發(fā)生率、低血壓、足部水腫代表藥物：短效硝苯地平(心痛定)第一代CCB第二代CCB來源：由短效硝苯地平結(jié)構(gòu)優(yōu)化而來達峰時間：6~12h半衰期：35~50h服藥次數(shù)：每日1次副作用：面目潮紅、足部水腫代表藥物：苯磺酸氨氯地平(絡(luò)活喜)第三代CCB第三代CCB臨床應(yīng)用更具優(yōu)勢注：藥物半衰期為藥物在生物體內(nèi)濃度下降到初始濃度一半所需要的時間62021/5/9絡(luò)活喜使CCB從劑型長效跨越到

真正分子長效72021/5/9類型代表藥物藥物特點緩釋劑型硝苯地平緩釋片非洛地平緩釋片按一級速率釋放，釋藥量先多隨后為非恒速釋放控釋劑型硝苯地平控釋片按零級速率、始終恒速釋放長作用藥物氨氯地平(絡(luò)活喜)藥物半衰期長二氫吡啶類鈣拮抗劑長效制劑的進展82021/5/9緩釋制劑可溶性外膜不溶性外膜可崩解的基質(zhì)不可崩解的基質(zhì)普通制劑藥物緩釋制劑的作用機理92021/5/9藥物的胃腸道治療系統(tǒng)(GITS)半透膜活性藥物核心激光釋放微孔多聚物推動層釋放吸水膨脹102021/5/9普通片劑與緩釋制劑的在體內(nèi)滯留時間的限速因素普通片吸收體內(nèi)消除藥效衰減、消失快緩釋片吸收體內(nèi)消除藥效衰減、消失快112021/5/9緩釋片在胃腸道的轉(zhuǎn)運AbrahamssonB,etal.InternationalJournalofPharmaceutics.1996;140:229-35.胃排空：3–5小時小腸傳輸：3小時結(jié)腸傳輸：8-14小時總計傳輸：14–22小時122021/5/9緩釋制劑的藥代動力學(xué)易受多種因素影響：個體差異增大理想藥物緩釋劑與食物同服副作用增加血壓控制作用減弱血藥濃度與食物同服胃腸道動力

PH值患者年齡緩釋劑的藥代動力學(xué)易受胃腸道環(huán)境的影響影響緩釋劑藥代動力學(xué)的

可能因素ChienYW.1989;

ArnoldRJG,KanieckiDJ.1993;

RobinsonDH,MaugerJw.1991132021/5/9絡(luò)活喜的誕生本身就是一個CCB的優(yōu)化過程以硝苯地平為模板及對照藥物進行分子構(gòu)造的改良1找出比硝苯地平更親水、更長效、生物利用度更高的新型CCB類藥物2(CH2)nRCH3OOCCH3N

HCOOC2H5OX優(yōu)化之旅Step1ArrowsmithJetal,JMedChem,1985142021/5/9絡(luò)活喜的誕生本身就是一個CCB的優(yōu)化過程ArrowsmithJetal,JMedChem,1985檢測40種化合物絡(luò)活喜勝出優(yōu)化之旅Step2良好的親脂、親水性近100%的生物利用度35-50小時的半衰期理想的血流動力學(xué)反應(yīng):起效和緩、療效持久

第17號化合物:絡(luò)活喜以硝苯地平作為模板和對照152021/5/9眾多長效藥物中，只有絡(luò)活喜半衰期

長達35-50h絡(luò)活喜說明書;拜新同說明書;波依定說明書;Plendil

USPI;代文說明書;Diovan

USPI.血藥濃度達峰時間(h)半衰期(h)生物利用度(%)絡(luò)活喜6-1235-5064-90硝苯地平控釋片6-121.7-3.431-48非洛地平緩釋片2.5-511-16*20纈沙坦2-4**923*數(shù)據(jù)來自Plendil美國說明書;**數(shù)據(jù)來自Diovan美國說明書.162021/5/9絡(luò)活喜具有優(yōu)秀的藥理學(xué)特性絡(luò)活喜L/N雙通道的作用左右旋的作用

正電荷的作用水脂雙溶性172021/5/9絡(luò)活喜的藥理學(xué)特性絡(luò)活喜L/N雙通道的作用左右旋的作用

正電荷的作用水脂雙溶性182021/5/9硝苯地平絡(luò)活喜帶正電荷的氨基側(cè)鏈非洛地平絡(luò)活喜具有獨特的帶正電荷的氨基側(cè)鏈192021/5/9絡(luò)活喜分子側(cè)鏈帶正電荷使其降壓作用持久絡(luò)活喜的化學(xué)結(jié)構(gòu)絡(luò)活喜的分子側(cè)鏈帶正電荷，因此可在帶負電荷的細胞膜脂質(zhì)雙分子層中緩慢移行，并緩慢地與鈣通道受體結(jié)合與解離。絡(luò)活喜與鈣通道受體緩慢結(jié)合與解離，起效和緩，作用持久絡(luò)活喜說明書;MolPharmacol.1992;41(2):315-21.202021/5/9絡(luò)活喜的藥理學(xué)特性絡(luò)活喜L/N雙通道的作用左右旋的作用

正電荷的作用水脂雙溶性212021/5/9藥物溶解性及影響親脂性藥物親水性藥物水脂雙溶性藥物代表性藥物硝苯地平、非洛地平氨氯地平胃腸吸收及吸收率快，高慢，低快，高首過效應(yīng)高低低生物利用度低低高半衰期短長長主要代謝途徑肝腎肝、腎222021/5/9AbernethyDR.JCardiovascPharmacol.1991;17Suppl1:S4-7最大濃度Cmax(ng/ml)(服藥第一劑)半衰期T1/2(h)(服藥最后一劑)絡(luò)活喜藥代動力學(xué)不受腎功能下降影響肌酐清除率CrCl(ml/min)肌酐清除率CrCl(ml/min)232021/5/9定義：表觀分布容積是t時體內(nèi)藥物總量與血藥濃度的比值Vd的數(shù)值:可用于了解藥物在體內(nèi)的分布情況：5L：血液容量10-20L：細胞外液容量40L：細胞內(nèi)、外液容量（全身體液）>100L：藥物集中分布于某一器官

Vd的單位:可用L或L/kg(體重)表示表觀分布容積(Apparentvolumeofdistribution;Vd)注:普通成人體重60kg,總體液36L,血漿2.5L,組織間液約8L，細胞內(nèi)液約25L如：華法林:Vd=0.1L/kg*60kg=6L,說明藥物主要在血中地高辛:Vd=10L/kg*60kg=600L,為該藥親組織性的表現(xiàn)242021/5/9ScholzH,etal.CardiovascDrugsTher.1997;10:869-72絡(luò)活喜:表觀分布容積最高的CCB絡(luò)活喜組織分布>>血漿分布252021/5/9絡(luò)活喜不被透析清除的機制透析時影響藥物清除率的決定因素:藥物與血漿蛋白結(jié)合率的大小,即血漿蛋白結(jié)合率:苯磺酸氨氯地平-97.5%;硝苯地平控釋片-95%;非洛地平緩釋片-99%藥物在體內(nèi)分布情況,即表觀分布容積絡(luò)活喜不被透析清除根本原因:絡(luò)活喜:組織分布容積最高的CCB，Vd高達21L/Kg絡(luò)活喜:血漿蛋白結(jié)合率高達97.5%262021/5/9透析患者使用CCB：絡(luò)活喜不被透析清除血液透析的腎衰患者使用絡(luò)活喜無需調(diào)整劑量G.Kungys,etal.EurJclinPharmacol.2003;59:291-295

血液透析的高血壓患者服用絡(luò)活喜5mg/日，共30天。第15天時同時測量絡(luò)活喜的血藥濃度和透析液藥物濃度，透析液中的絡(luò)活喜藥物濃度僅為血藥濃度的2.33%。研究得出結(jié)論：絡(luò)活喜不能被透析清除。進行血液透析的腎衰患者使用絡(luò)活喜無需調(diào)整劑量.272021/5/9絡(luò)活喜藥物相互作用較少的機制體內(nèi)藥物經(jīng)肝臟代謝清除的快慢取決于兩個速率:一是藥物向肝臟的轉(zhuǎn)運速率;二是在肝內(nèi)的代謝速率。藥物向肝臟的轉(zhuǎn)運速率-與分布容積呈反比:在肝內(nèi)的代謝速率-與代謝酶活性呈正比:限速因素不同:絡(luò)活喜:組織親和力高、分布容積大的藥物限速因素主要是轉(zhuǎn)運;拜新同:而分布容積小限速因素主要是酶活性。肝酶活性被誘導(dǎo)或抑制時,對拜新同消除的影響遠大于對絡(luò)活喜的影響湯松陵,藥師周刊電子報,1520期2007-4-30至2007-5-06方寧遠等中國老年學(xué)雜志1999年第1期第19卷拜新同,波依定,絡(luò)活喜說明書282021/5/9與絡(luò)活喜有藥物相互作用的藥物少絡(luò)活喜硝苯地平控釋片非洛地平緩釋片有相互作用的藥物未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的相互作用β受體阻滯劑#地高辛#阿卡波糖#西咪替丁#酮康唑#伊曲康唑#氟康唑#紅霉素#苯巴比妥#卡馬西平#…西咪替丁#酮康唑#伊曲康唑#紅霉素#苯巴比妥#卡馬西平#…美國說明書相關(guān)數(shù)據(jù)#有臨床意義的藥物相互作用292021/5/9絡(luò)活喜的藥理學(xué)特性絡(luò)活喜L/N雙通道的作用左右旋的作用

正電荷的作用水脂雙溶性302021/5/9Chirality手性在自然界中廣泛存在氨基酸自然界中為L型核苷酸中的糖自然界中為D型312021/5/9異構(gòu)體藥物:優(yōu)勢對映體藥物作用的靶點對配體(藥物)具有立體選擇性(stereoselectivity)消旋異構(gòu)體的兩個對映體因其空間結(jié)構(gòu)上的不同，機體的酶和受體常常對其中一個光學(xué)異構(gòu)體有特殊的親和力與作用。Eutomer=優(yōu)勢對映體

Distomer=劣勢對映體322021/5/9手性藥物不同對映體的生物活性332021/5/9苯磺酸氨氯地平消旋體示意圖342021/5/9氨氯地平消旋體作用示意圖左旋氨氯地平右旋氨氯地平阻斷L-型鈣離子通道促進內(nèi)源NO釋放降壓保護血管內(nèi)皮功能352021/5/9絡(luò)活喜消旋體結(jié)構(gòu)“左右”逢源362021/5/9絡(luò)活喜的藥理學(xué)特性絡(luò)活喜L/N雙通道的作用左右旋的作用

正電荷的作用水脂雙溶性372021/5/9

二氫吡啶類CCB作用的Ca2+通道亞型L-型Ca2+通道是二氫吡啶類CCB的主要作用位點二氫吡啶類CCB的降壓療效源自抑制L-型Ca2+通道多種二氫吡啶類CCB還可抑制其他Ca2+通道亞型：N、T、P/Q-型Ca2+通道抑制非L-型Ca2+通道帶來更多收益抑制非L-型Ca2+通道完善了單純L-型CCB的缺陷382021/5/9大量分布于交感神經(jīng)末梢在調(diào)控交感神經(jīng)活性中發(fā)揮重要作用N-型Ca2+通道的分布392021/5/9氨氯地平同時作用于L和N型鈣通道硝苯地平、非洛地平僅阻斷L型鈣通道JPET1999;291:464–473402021/5/9L/N雙通道的作用小結(jié)平衡調(diào)控交感神經(jīng)活性抑制反射性心率增加改善冠脈供血減少心梗發(fā)作和復(fù)發(fā)(一級/二級預(yù)防)平衡腎出入小球的壓力,減輕囊內(nèi)壓412021/5/9絡(luò)活喜降壓

不引起心率和交感神經(jīng)興奮性的顯著變化高血壓患者服用治療劑量的氨氯地平后，可引起血管舒張導(dǎo)致仰臥和站立血壓下降長期給藥，血壓的下降并不伴隨心率或血漿兒茶酚胺濃度的顯著變化422021/5/9絡(luò)活喜抑制交感活性,優(yōu)于硝苯地平ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535LVH和舒張功能(E/Aratio)改善反映交感神經(jīng)活性降低P<0.01（對比基線）P<0.0001P=0.02（對比基線）L/N型CCB(氨氯地平和克林地平)結(jié)果一致,優(yōu)于硝苯地平432021/5/9氨氯地平同時作用于N-型Ca2+通道，不增加心率氨氯地平和硝苯地平控釋片治療6個月心率的變化ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535442021/5/9非洛地平緩釋片引起反射性交感神經(jīng)興奮原發(fā)性高血壓患者接受非洛地平緩釋片10mg/日治療8周后,與治療前比較心率的變化(n=14)GuidoGrassietal.Hypertension.2003;41:558-562.452021/5/9Beautiful研究：

心率>70次/分顯著增加心血管事件發(fā)生率降壓治療心率不容忽視Lancet.2008Sep6;372(9641):817-21心血管事件風(fēng)險增幅34%53%46%心血管死亡心衰入院心梗入院冠脈成形術(shù)38%p=0.0041p<0.0001p=0.0066p=0.0370102030405060462021/5/9“HighrestingHR,above60beats/min,isanindependentpredictorforallcauseandCVdiseasemortality”1 FoxK.etal.JAmCollCardiol.2007;50:823-830.靜息心率過快是心血管死亡的獨立危險因素和預(yù)測因素

氨氯地平是FDA唯一批準可用于重度心衰的CCB472021/5/9抑制N-型Ca2+通道的腎臟收益KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.通常的觀點CCB主要擴張入球小動脈→腎小球壓力↑

→對腎小球產(chǎn)生不利影響新證據(jù)(2007年發(fā)表)不同CCB對出、入球小動脈的作用不同，取決于CCB作用的Ca2+通道亞型482021/5/9N-型Ca2+通道：

同時分布于出/入球小動脈阻斷N-型Ca2+通道同時擴張出/入球小動脈，降低腎小球壓L-型Ca2+通道：

僅分布于入球小動脈阻斷L-型Ca2+通道主要擴張入球小動脈，升高腎小球壓KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.氨氯地平同時作用于

L,N,-型通道硝苯地平僅作用于

L-型通道出入球小動脈Ca2+通道亞型的分布&CCB作用的通道亞型492021/5/9氨氯地平擴張入球和出球小動脈作用更均衡

硝苯地平主要擴張入球小動脈，增加腎小球壓力氨氯地平擴張入球和出球小動脈作用更均衡KenjiroKimura,etal.CurrentTheraputicResearch.1997;58(6):375-380.MasanoriHonda,etal.JHypertens.2001;19:2031-2037.氨氯地平研究硝苯地平研究502021/5/9L/N雙通道的作用小結(jié)平衡調(diào)控交感神經(jīng)活性抑制反射性心率增加改善冠脈供血減少心梗發(fā)作和復(fù)發(fā)(一級/二級預(yù)防)平衡腎出入小球的壓力,減輕囊內(nèi)壓512021/5/91990年，劃時代藥物絡(luò)活喜誕生522021/5/91992年，絡(luò)活喜首次被納入

美國JNCV高血壓指南532021/5/91994年，絡(luò)活喜成功登陸中國市場542021/5/91995年，CCB風(fēng)波爆發(fā)Psaty發(fā)表的研究顯示，高血壓患者使用短效CCB（硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓）與單用利尿劑、β受體阻滯劑相比心梗風(fēng)險增加60%PsatyBMetal.JAMA1995;274:620-625引發(fā)對短效CCB心血管安全性的質(zhì)疑552021/5/9絡(luò)活喜與競品的區(qū)分562021/5/9拜新同

“及早達標，CCB優(yōu)勢最大化”“高效達標”

—快速、強效針對競爭對手拜新同的區(qū)分信息降壓并非越快越好對老年人、合并靶器官損害或并發(fā)癥的患者，降壓速度應(yīng)該慢一點在數(shù)周內(nèi)而不是數(shù)天、數(shù)月將患者血壓降至……572021/5/9WilliamJ.Elliottetal.Circulation2006;113:2763-2772CCB與對照藥物收縮壓差值(mmHg)ACTIONNORDILINSIGHTSTOP-2-ASTOP-2-CALLHAT-AALLHAT-DINVESTCONVINCEASCOTVALUESyst-EurSyst-ChinaIDNT-pboIDNT-Irbe-50510150.500.751.001.251.50降壓未帶來相應(yīng)獲益區(qū)冠心病的相對風(fēng)險比并不是所有CCB都符合降壓帶來冠心病獲益規(guī)律區(qū)分點一獲益582021/5/9INSIGHT研究：與利尿劑相比，

硝苯地平增加心肌梗死風(fēng)險Brown,etal.Lancet.2000;56:366-372.在歐洲和以色列進行的前瞻性、隨機、雙盲研究，納入6321例55-80歲的高血壓患者（血壓≥150/95mmHg,或≥160mmHg）。患者至少有一項額外心血管危險因素?；颊唠S機分入硝苯地平控釋片30mg組(n=3157)或復(fù)方阿米洛利(氫氯噻嗪25μg加阿米洛利2.5mg,n=3164)組。N=6321主要終點硝苯地平(n=3157)復(fù)方阿米洛利(n=3164)比值比(95%CI)P值復(fù)合終點*2001821.11(0.90-1.36)0.34非致死性心肌梗死61561.09(0.76-1.58)0.52致死性心肌梗死1653.22(1.18-8.80)0.017猝死17230.74(0.39-1.39)0.43非致死性卒中55630.87(0.61-1.26)0.52致死性卒中12111.09(0.48-2.48)0.84非致死性心衰24112.20(1.07-4.49)0.028致死性心衰212.01(0.18-22.13)0.63其它心血管死亡13121.09(0.50-2.38)0.85*復(fù)合終點：心肌梗死、卒中、心衰以及心血管死亡危險因素Cox回歸分析592021/