血管炎北京(簡)11

血管炎北京(簡)11第一頁，共68頁。概念

系統(tǒng)性血管炎（SystemicVasculitis）是一組以血管的炎癥與壞死為主要病理改變的炎性疾病。臨床表現(xiàn)因受累血管的類型、大小、部位及病理特點不同而表現(xiàn)各異。其常累及全身多個系統(tǒng)，引起多系統(tǒng)多臟器功能障礙，但也可局限于某一臟器。系統(tǒng)性血管炎常累及的部位為皮膚、腎臟、肺、神經系統(tǒng)等。本組疾病臨床表現(xiàn)復雜多樣，變化多端，大多數(shù)屬疑難雜癥。第二頁，共68頁。歷史1866年臨床醫(yī)師Küssmaul和病理醫(yī)師Maier描述了一例具有發(fā)熱、厭食、感覺異常、肌無力、肌痛、腹痛以及少尿的患者，血管病理顯示為全身中到小動脈的結節(jié)性炎性損害，稱之為結節(jié)性動脈周圍炎(periarteritisnodosa)。1903年Ferrari在報道類似病例時稱之為結節(jié)性多動脈炎(polyarteritisnodosa)，后來被稱為“經典的結節(jié)性多動脈炎”。第三頁，共68頁。1936年描述了韋格納肉芽腫(Wegener‘sgranulomatosis,WG)1948年就被提及的“顯微鏡下的動脈周圍炎(microscopicformofpolyarteritisnodosa)1951年描述了變應性肉芽腫性血管炎(Churg-Strausssyndrome)。第四頁，共68頁。歷史1952年Zeek在綜述結節(jié)性動脈周圍炎后首次對血管炎進行了分類，并首次提出了壞死性血管炎(necrotizingangiitis)用以區(qū)分5類系統(tǒng)性血管炎，即超敏性血管炎、變應性肉芽腫性血管炎、風濕性動脈炎、結節(jié)性動脈周圍炎和顳動脈炎，此分類中未包括韋格納肉芽腫以及大動脈炎(Takayasuarteritis)。

1964年Alarcón-Segovia分類標準1975年deshazo分類標準1978年Fauci分類和1988年Scott分類標準等。第五頁，共68頁。歷史1990年美國風濕病學會(ACR)發(fā)表的血管炎的分類標準，主要就結節(jié)性多動脈炎、Churg-Strauss綜合征、韋格納肉芽腫、超敏性血管炎、過敏性紫癜(Henoch-Sch?nleinpurpura)、顳動脈炎以及大動脈炎7種明確的血管炎病變進行了分析定義。1948年就被提及的“顯微鏡下的動脈周圍炎(microscopicformofpolyarteritisnodosa)”，即顯微鏡下多血管炎(microscopicpolyangiitis)并未包括在ACR的分類中。第六頁，共68頁。歷史

1993年ChapelHill會議（ChapelHillConsensusConference,CHCC）主要根據(jù)受累血管的大小對系統(tǒng)性血管炎進行了命名和定義。此次會議首次提及并建議使用顯微鏡下多血管炎這一命名，而非顯微鏡下多動脈炎(microscopicpolyarteritis)，因為顯微鏡下多血管炎主要累及微動脈、靜脈和毛細血管，可無動脈受累。根據(jù)ChapelHill會議的定義，顯微鏡下多血管炎的發(fā)病遠多于結節(jié)性多動脈炎的發(fā)病。確定了主要血管炎性疾病的分類診斷標準第七頁，共68頁。歷史1994年Lie就ChapelHill會議的闡述了不同意見，如川崎病可以累及冠狀動脈的分支小動脈，并以Zeek的分類標準為基礎提出了自己的分類標準，本分類提出血管炎有原發(fā)性和繼發(fā)性之分，使血管炎的概念更為廣泛，且更符合臨床實際。白塞病可累及大、中、小血管的血管炎，其中小靜脈最常受累，但上述血管炎分類中皆未將其收入。

第八頁，共68頁。第九頁，共68頁。第十頁，共68頁。疾病分布

流行病學調查的主要資料都是來源于歐洲，亞洲、非洲等的相關資料較少各地總的年發(fā)病率為39～141.54/百萬成年人口最常見的原發(fā)性血管炎為巨細胞動脈炎、WG、MPA和CSS第十一頁，共68頁。流行病學流行病學調查顯示這些疾病的發(fā)生率，在美國地區(qū)接近2/10萬，在瑞典大約是1/萬。

第十二頁，共68頁。流行病學

可發(fā)生于任何年齡（平均年齡41歲，波動于9-78歲），白種人更常見（97%）基于國立醫(yī)院調查（NHDS）,從1986到1990年，WG發(fā)病率大約是3/10萬。男女發(fā)病相當。只有0.1％的病人發(fā)病年齡小于19歲（相對于NIH的調查數(shù)據(jù)15％）。大部分病人是白種人（80.9%）。住院治療的季節(jié)差異不明顯。

第十三頁，共68頁。流行病學似乎WG的流行情況被低估了。從90年代早期開始認識輕型及重型WG的存在，及其臨床表現(xiàn)的多變性和疾病過程。未來的流行病學研究需要考慮這些因素并超越醫(yī)院范圍。第十四頁，共68頁。血管炎疾病的相對構成比

巨細胞動脈炎占21.4%結節(jié)性多動脈炎（包括經典型PAN和MPA）占11.8%過敏性紫癜占9.3％韋格納肉芽腫和白細胞碎裂性血管炎各占8.5％多發(fā)性大動脈炎占6.3％川崎病占5.2％變應性肉芽腫性血管炎占2.0％其他（包括其他類型血管炎和未分類的血管炎）占27.0％第十五頁，共68頁。年齡、性別分布

系統(tǒng)性血管炎性別分布隨疾病不同而不同，總規(guī)律是除多發(fā)性大動脈炎和巨細胞動脈炎以女性多見外，其他疾病均為男性略多于女性，或無明顯性別差異。總的分布是50歲以上的患者患病率為50歲以下患者的5倍。

第十六頁，共68頁。年齡、性別分布如結節(jié)性多動脈炎、變應性肉芽腫性血管炎、韋格納肉芽腫及超敏性血管炎等發(fā)病高峰期在50多歲；川崎病則均發(fā)生于兒童期；多發(fā)性大動脈炎以青年發(fā)病為主，40歲以上很少發(fā)??；過敏性紫癜絕大多數(shù)發(fā)生于4～7歲的兒童，成年發(fā)病的較少；巨細胞動脈炎（又稱顳動脈炎，TA）均發(fā)生于60歲以上的老年人中，隨年齡的增高發(fā)病率亦增加，80歲以上TA發(fā)病率是60歲的6～30倍。第十七頁，共68頁。隨著我國老齡化的到來應重視巨細胞動脈炎第十八頁，共68頁。病因與發(fā)病機制

大多數(shù)血管炎的病因至今不明，其發(fā)病機理也多不清楚。目前認為血管炎的發(fā)病機制主要是感染原對血管的直接損害和免疫異常介導的炎癥反應第十九頁，共68頁。臨床表現(xiàn)一般癥狀：發(fā)熱、體重下降、乏力、疲倦、厭食。肌肉骨骼：肌痛、關節(jié)痛、關節(jié)炎、上頜或肢體的間歇性跛行。皮膚：網狀青斑、紫癜、結節(jié)紅斑、蕁麻疹等。神經系統(tǒng)：頭痛、中風、視力改變、單或多外周神經炎。呼吸系統(tǒng)：副鼻竇炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺內結節(jié)、肺侵潤病變。第二十頁，共68頁。臨床表現(xiàn)腎臟：腎性高血壓、蛋白尿、異常尿沉渣、壞死性腎小球腎炎消化系統(tǒng)：腹瀉、腹痛、消化道出血、肝酶升高?；灝惓＃貉狢r及BUN升高、貧血、WBC升高、血小板減少、低補體血癥、高r-球蛋白、血沉增快、CRP增高。ANCA陽性?？箖绕ぜ毎贵w陽性第二十一頁，共68頁。臨床表現(xiàn)系統(tǒng)性血管炎無特異性的臨床表現(xiàn)上述表現(xiàn)也可見與感染、腫瘤等疾病，但用常見疾病無法解釋的情況下，尤其是多個系統(tǒng)受累，反應急性期炎癥反映的指標（血沉,CRP等）異常時，應高度懷疑血管炎的存在，進一步做相應的檢查以確診。第二十二頁，共68頁。伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分(Birminghamvasculitisactivityscore,BVAS)

第二十三頁，共68頁。伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分(Birminghamvasculitisactivityscore,BVAS)

以下各項為前4周內，由血管炎所致的新近表現(xiàn)或病情加重

系統(tǒng)性表現(xiàn) 3(最高總分)皮膚表現(xiàn) 6(最高總分)粘膜/眼 6(最高總分)耳鼻喉 6(最高總分)胸部 6(最高總分)心血管 6(最高總分)腹部 9(最高總分)腎臟 12(最高總分)神經系統(tǒng) 9(最高總分)說明：1．各系統(tǒng)評分皆有最高限，評分總分最高63分2．15分以上為活動3．本表引自LoqmaniRA,BaconPA,mootsRJ,etal.Birminghamvasculitisactivityscore(BVAS)insystemicnecrotizingvasculitis.QJMed,1994,87:671-8.第二十四頁，共68頁。伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分(Birminghamvasculitisactivityscore,BVAS)1．各系統(tǒng)評分皆有最高限，評分總分最高63分2．15分以上為活動3．本表引自LoqmaniRA,BaconPA,mootsRJ,etal.Birminghamvasculitisactivityscore(BVAS)insystemicnecrotizingvasculitis.QJMed,1994,87:671-8.第二十五頁，共68頁。Suspectsystemicvasculitisinsettingof:

Multisystemdiseaseinabsenceof

SEPSIS,ESP.ENDOCARDITIS

DRUGTOXICITY/POISONINCOAGULOPATHYMALIGNANCYMYXOMAMULTIFOCALEMBOLIfromlargevesselaneurysms(cholesterol,mycotic)第二十六頁，共68頁。sepsis,esp.endocarditisdrugtoxicity/poisoningcoagulopathymalignancyatrialmyxomamultifocalembolifromlargevesselaneurysms(cholesterol,mycotic)Notonlymimics,butcancause20vasculitis!

第二十七頁，共68頁。VASCULITIS:primaryorsecondary?PRIMARY:

vasculitisistheprincipalfeatureofdisease.SECONDARY:

vasculitisisacomplicationof anotherdisease(e.g.RA, SLE,Sjogrens,infection,

malignancy).第二十八頁，共68頁。血管炎診治中的問題第二十九頁，共68頁。抗中性粒細胞細胞漿抗體（AntineutrophilCytoplasmicAntibody,ANCA）ANCA的檢測的方法ANCA在血管炎診斷中的意義第三十頁，共68頁。ANCA的靶抗原

蛋白水解酶3（Proteinase-3,PR3）髓過氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）彈性蛋白酶（Elastase）乳鐵蛋白（Lactoferria，LF）組織蛋白酶G（CathepsinG）溶酶體（Lysozyme）、α-烯醇化酶（α-enolase）β-葡萄糖醛酸酶(β-glucuronidase)增加痛透性殺菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasingprotein,BPI）人溶酶體相關膜蛋白2（Humanlysosomal-asocitedmembraneprotein2，HLAMP2）防御素（Defensin）、天青殺素（Azurocidin）第三十一頁，共68頁。ANCA分型ANCA分為：細胞漿型(cANCA)，主要靶抗原為蛋白PR-3;核周型(pANCA),主要靶抗原為髓過氧化酶MPO。第三十二頁，共68頁。C-ANCA靶抗原蛋白水解酶3（Proteinase-3,PR3）增加痛透性殺菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasingprotein,BPI）彈性蛋白酶（Elastase）組織蛋白酶G（CathepsinG）天青殺素（Azurocidin）第三十三頁，共68頁。P-ANCA靶抗原髓過氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）溶酶體（Lysozyme）乳鐵蛋白（Lactoferria，LF）天青殺素（Azurocidin）第三十四頁，共68頁。第三十五頁，共68頁。近來研究表明聯(lián)合使用IIF法檢測ANCA和ELISA方法檢測PR3和MPO抗原，對于ANCA相關的血管炎具有很高的特異性。HagenEC,DahaM,HermansJ,etal.KidneyInt,1998;53:743–53.

第三十六頁，共68頁。ANCA相關血管炎韋格納肉芽腫（Wegener'sgranulomatosis，WG）Churg-Strauss綜合征（Churg-Strausssyndrome，CSS）顯微鏡下多血管炎(microscopicpolyangiitis)第三十七頁，共68頁。ANCA相關血管炎韋格納肉芽腫（WG）、顯微鏡下多血管炎（MPA）和ChurgStrauss綜合征（CSS）這三種疾病在病理、臨床、實驗室特點方面有很多相似性，因此三者被歸為一類。

第三十八頁，共68頁。ANCA相關血管炎這些疾病的組織學特點都是小血管（如小靜脈、毛細血管和小動脈）易受累；它們合并的腎小球損傷（如灶性壞死、新月體形成、無或寡免疫球蛋白[Ig]沉積）相似；有時還有相似的臨床表現(xiàn)，如肺腎綜合征。最重要的是，它們都是ANCA陽性。第三十九頁，共68頁。ANCAPR3-ANCA和MPO-ANCA只能在幾種疾病檢出，包括三種小血管炎和腎血管炎：特發(fā)性壞死性新月體腎小球腎炎。對于這些疾病，ANCA的敏感性波動于50%～90%。一項大型多中心合作的歐洲實驗總結。其結果強調大量原發(fā)性小血管炎的病人ANCA陰性，因此陰性結果無法排除高度可疑血管炎的病人。第四十頁，共68頁。ANCA相關疾病結締組織病的病人如RA、SLE和肌炎，偶可表現(xiàn)出ANCA陽性，但大多是非MPO-ANCA,和非PR3－ANCA。膽囊纖維化、心內膜炎感染、HIV感染，偶爾會出現(xiàn)ANCA陽性。這有特殊的臨床意義，因為感染可以出現(xiàn)酷似血管炎的癥狀。CTD出現(xiàn)的ANCA陽性和大多感染性疾病的ANCA陽性都是非－PR3-ANCA和非－MPO-ANCA。第四十一頁，共68頁。ANCA相關疾病ANCA經常出現(xiàn)于炎癥性腸?。↖BD）,潰瘍性結腸炎比克隆病常見?？乖悬c是非－PR3和非－MPO的，一些抗原已經報道，如組織蛋白酶G、乳鐵蛋白、彈性溶菌酶和BPI，但大部分還不明確。其它消化系統(tǒng)疾?。℅I）如硬化性膽管炎和自身免疫性肝炎，有報道ANCA陽性（多種非－PR3-ANCA,非－MPO-ANCA）。

第四十二頁，共68頁。ANCA相關疾病ANCA假陽性反應的重要因素是藥物，特別是異煙肼、丙基硫氧嘧啶、D-penacillamine、二甲胺四環(huán)素可引起高－滴度MPO-ANCA陽性，相關的血管炎癥狀可有可無。二甲胺四環(huán)素還可造成可逆性自身免疫病癥狀和MPO-ANCA陽性。第四十三頁，共68頁。ANCA相關疾病ANCA在很多疾病都有報道。強調抗原特異性檢測以保證IFA的準確性，這一點很重要。第四十四頁，共68頁。近來研究表明聯(lián)合使用IIF法檢測ANCA和ELISA方法檢測PR3和MPO抗原，對于ANCA相關的血管炎具有很高的特異性。HagenEC,DahaM,HermansJ,etal.KidneyInt,1998;53:743–53.

第四十五頁，共68頁。ANCA只在臨床綜合分析的前提下有價值

第四十六頁，共68頁?？箖绕ぜ毎贵w

(Antiendothelialcellantibodies,AECA)抗內皮細胞抗體(Antiendothelialcellantibodies,AECA)可見于韋格納肉芽腫、顯微鏡下多血管炎、大動脈炎、川崎病，以及伴有血管炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕關節(jié)炎.AECA的檢出率約在59%~87%之間，其中以川崎病的檢出率最高。而動脈粥樣硬化等心血管疾病卻很少檢測出此抗體。第四十七頁，共68頁?？箖绕ぜ毎贵w（AECA）免疫損傷機制主要有:抗內皮細胞抗體（AECA）和ANCA損傷內皮細胞。AECA通過補體介導或細胞毒性反應引起內皮細胞的損傷和溶解。在原發(fā)性血管炎（如大動脈炎、韋格內肉芽腫和顯微鏡下多血管炎）和繼發(fā)性血管炎（繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕關節(jié)炎）患者的血清中有不同陽性率的AECA抗體存在，陽性率可高達80％.AECA的水平還與疾病的活動性有關。第四十八頁，共68頁?？箖绕ぜ毎贵w與血管炎的相關性AECA陽性率%臨床特點SLE硬皮病RA77（39-93）與狼瘡腎炎相關。39（30-64）肺纖維化、肺動脈高壓、肢端潰瘍。并血管炎66（63-77）20（11-28）無血管炎皮肌炎44與肺損有關。MCTD48（45-58）WG/MPA川崎病80（40-92）68（65-72）與病活動性相關。與病活動性相關。白塞病28（18-51）大動脈炎95與病活動性相關。SemiArthRheum1997,27:98-109第四十九頁，共68頁。關于血管炎的病理診斷第五十頁，共68頁。病理血管炎可以累及體內任何血管，根據(jù)侵潤細胞的種類與病理特點可分為：白細胞破碎性血管炎；淋巴細胞肉芽腫性動脈炎；巨細胞血管炎；壞死性血管炎。這些病變構成血管狹窄或管壁瘤樣變，使局部組織缺血。第五十一頁，共68頁。WG病理學特點

WG典型的炎性病變包括壞死、肉芽腫和血管炎。病理標本的大小，切片是否完全，讀片是否全面會影響最后的診斷。

第五十二頁，共68頁。WG鼻和副鼻竇病理頭頸部可獲得的病理組織(多來自鼻和副鼻竇)較少，以此來表現(xiàn)WG的所有病理學特點有困難。血管炎、壞死以及肉芽腫炎癥三者之間有所重疊只可見于三分之一到一半的病理標本。血管炎和壞死同時出現(xiàn)只見于五分之一的活檢標本。血管炎和肉芽腫炎癥同時出現(xiàn)的頻率也大約是五分之一。第五十三頁，共68頁。WG鼻和副鼻竇病理最重要的是，完整的確診三聯(lián)征只可見于3%～16%的活檢標本。因此，頭頸部的活檢經常會看到WG的表現(xiàn)，但極少具有WG的特異性。只有認識到這些不足，才能正確解釋可疑WG病人的頭頸部活檢結果。第五十四頁，共68頁。WG肺部病理肺部病理診斷也受到活檢標本大小的影響。支氣管活檢很少能夠診斷(不足7%)，而在開放性肺活檢的病例，約90%可見血管炎，肉芽腫、壞死三者的結合。盡管如此，支氣管鏡與支氣管活檢對于診斷以及排除細菌、分枝桿菌或真菌感染仍有價值，這些感染可出現(xiàn)類似WG的癥狀或使WG惡化。第五十五頁，共68頁。WG肺部病理外科活檢及尸檢中有報道35%至40%的WG病例可出現(xiàn)毛細血管炎的病理表現(xiàn)。一項研究發(fā)現(xiàn)11名出現(xiàn)彌漫性肺出血的WG患者，全部有毛細血管炎。毛細血管炎并沒有診斷特異性在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫復合物相關性血管炎、皮肌炎、RA、過敏性紫癜甚至支氣管肺炎都有過對毛細管炎的描述。

第五十六頁，共68頁。WG腎病理WG腎病以局灶性、節(jié)段性腎小球腎炎為特征?？梢钥吹讲煌潭鹊念惱w維蛋白壞死及增生性改變。新月體和硬化性改變經常見于不可逆的腎臟病變。真