上海市臨檢中心 POCT質(zhì)量管理學(xué)習(xí)班 1.生物標(biāo)志物的應(yīng)用-宋曉華

生物標(biāo)志物的應(yīng)用生物標(biāo)志物的應(yīng)用1.心肌壞死、心衰標(biāo)志物2.

感染標(biāo)志物Internal

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MKTcTn與心肌梗死傳統(tǒng)的“3∶2”模式①缺血性胸痛病史；②心電圖動態(tài)變化：ST-T改變病理性Q波出現(xiàn)；③血清心肌壞死標(biāo)志物的動態(tài)變化。3條中有2

條即可診斷AMI2012新定義“1+1”模式新版定義的心肌梗死標(biāo)準(zhǔn)為：血清心肌標(biāo)志物（主要是肌鈣蛋白）升高（至少超過99％參考值上限），并至少伴有以下一項臨床指標(biāo)：（1）

缺血癥狀；（2）

新發(fā)生的缺血性ECG改變[新的ST-T改變或左束支傳導(dǎo)阻滯（LBBB）]。（3）

ECG病理性Q波形成；（4）

影像學(xué)證據(jù)顯示有新的心肌活性喪失或新發(fā)的局部室壁運動異常；（5）

冠脈造影或尸檢證實冠狀動脈內(nèi)有血栓。2012年AMI最新定義：強調(diào)肌鈣蛋白的決定性作用Internal

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MKT肌鈣蛋白100%心肌特異性3-6h升高，持續(xù)5-7d?肌鈣蛋白在骨骼肌和心肌中廣泛存在:?

cTnC結(jié)合Ca離子

–

存在于骨骼肌和心肌?

cTnI是肌動蛋白抑制亞基

–

僅存在于心肌中?

cTnT是原肌球蛋白結(jié)合亞基,

推動肌肉收縮

–

僅存在于心肌中Internal

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MKT2015

ESCACS管理指南急性胸痛hs-cTn

<ULN胸痛>6h

胸痛<6hhs-cTn

>ULN3小時再次測

hs-cTnhs-cTn無變化hs-cTn變化a(變化量>ULN)hs-cTn無變化疼痛消失、GRACE<140、進一步鑒別診斷排除鑒別診斷出院/應(yīng)激試驗侵入治療GRACE：冠脈事件全球注冊評分；

hs-cTn：高敏肌鈣蛋白；ULN：正常值上限a.

變化值依賴于分析方法；高度異常

hs-cTn定義為超過正常上限5倍。Internal

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MKTAMIdiagnosiswithTnIInternal

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MKT2014ACC/AHA

ACS指南?

對于預(yù)后的推薦內(nèi)容概要：早期風(fēng)險分層推薦內(nèi)容推薦級別證據(jù)等級對于癥狀顯示為ACS的患者，應(yīng)快速確定ACS的可能性，在設(shè)備到手10min之內(nèi)行12導(dǎo)聯(lián)ECG檢查。IC對于初始無診斷性ECG結(jié)果但有癥狀的患者，每隔15min到30min行ECG檢查IIICAA對所有癥狀符合ACS的患者行心肌肌鈣蛋白檢測（(cTnI

or

cTnT)對于癥狀顯示為ACS的患者，癥狀發(fā)生的時候和3h-6h后，行心肌肌鈣蛋白檢測（(cTnI

or

cTnT)運用風(fēng)險評分評估NSTE-ACS患者預(yù)后IABBIIaIIa合理利用風(fēng)險分層模式制定治療方案對于初始無診斷性ECG結(jié)果但有中/高風(fēng)險ACS的患者，需補充做V7、V8、V9導(dǎo)聯(lián)對于初始無診斷性ECG結(jié)果但有中/高風(fēng)險ACS的患者，可以考慮持續(xù)采用12導(dǎo)聯(lián)ECG進行監(jiān)控IIbIIbB對于疑似ACS的患者，可以考慮用BNP或NT–pro-BNP評估風(fēng)險BInternal

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MKT2014ACC/AHA

ACS指南Internal

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MKTCase148歲女性，因“胸痛3小時”于2017年3月10日入院。入院前3小時無明顯誘因出現(xiàn)胸骨后緊縮樣疼痛，伴頭暈、惡心及大汗，無黑矇、暈厥，無咳痰、咯血，急診心電圖示竇性心律，II、III、aVF，V4~V6及V7~V9導(dǎo)聯(lián)ST段抬高（圖1）（圖2）（圖3），CK

96

U/L（正常值24~195U/L），CK-MB

9U/L（正常值0~24U/L），以“冠心病”收入院。體格檢查：T37.3°C，P62次/分，R24次/分，BP173/96

mmHg，神志清楚，自主體位，未及皮疹，雙肺未聞及干濕性啰音，心率62次/分，律齊，P2＝A2，未聞及雜音，腹軟，無壓痛，未及關(guān)節(jié)腫脹，雙下肢無水腫。Internal

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MKT檢查Internal

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MKTcTn心臟核磁等檢查，出院診斷：急性病毒性心肌炎Internal

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MKT12Case

2?

男性，45歲，活動后突發(fā)胸悶、咳嗽、呼吸困難

1小時入院。?

查體：

T37.2

，

Bp

70/40mmHg,P104次/分，律齊，未聞及雜音，雙肺呼吸音粗，可及散在濕羅音。腹部（-），雙下肢無水腫，病理征（-）?

輔助檢查：–

WBC

26×109，

N76%

，

K3.8mmol/L

Glu

10.4mmol/L–

Myo825ng/ml–

CK-MB

24ng/ml–

cTn

I7.6ng/ml–

CRP

66mg/L–

D-Dimer0.2mg/L?

ECG無

明顯

異常Internal

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MKT13病例?

考慮

診斷–

急性心肌梗死–

心源性休克

？–

感染性休克

？Internal

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MKT病例Internal

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MKT肌鈣蛋白升高的非ACS原因1.心臟挫傷或其他創(chuàng)傷，包括手術(shù)、消融、起搏等2.

急性或慢性心力衰竭3.

主動脈夾層4.

主動脈瓣膜病5.

肥厚型心肌病6.快速或緩慢性心率失常，或心臟傳導(dǎo)阻滯7.

心尖膨隆綜合征8.

橫紋肌溶解伴心臟損傷9.

肺栓塞、嚴(yán)重肺動脈高壓10.腎功能衰竭11.急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病12.浸潤性疾病，如淀粉樣病變、血色沉著病硬皮病13.炎癥疾病,心肌炎或心內(nèi)膜心包炎的心肌波及14.藥物中毒或毒素15.重?；颊撸绕涫呛粑ソ呋驍⊙Y16.燒傷，尤其是大面積燒傷17.甲減Internal

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MKTcTn是心肌壞死的敏感性和特異性指標(biāo)，無論何種原因?qū)е碌腸Tn增高均提示預(yù)后很差I(lǐng)nternal

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MKTTn

I避免自身抗體干擾Internal

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MKTcTnAAbs對肌鈣蛋白I檢測的影響!cTnAAbs與檢測試劑抗體競爭抗原（cTnI）表位，使肌鈣蛋白I在檢測中“隱形”，導(dǎo)致檢測結(jié)果低于實際值，甚至假陰性（cTnI輕度升高的患者）無自身抗體干擾更早檢出AMI高自身抗體滴度AMI檢測延遲產(chǎn)生負(fù)性干擾！Ref:Eriksson

Setal.

Clin

Chem

2005;51:839-847Internal

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MKT如果樣本有肌鈣蛋白自身抗體，產(chǎn)生干擾自身抗體有多少？根據(jù)

Pettersson

et

al*研究:非心臟病人中

5.5%有肌鈣蛋白自身抗體（1,100）.AMI患者中16%在首次檢測中有自身抗體隨后研究中又發(fā)現(xiàn)另外5%有自身抗體。5個AMI患者中有1個存在自身抗體根據(jù)上海長海醫(yī)院實驗診斷科沈茜教授研究:心肌炎患者

8.3%

有肌鈣蛋白自身抗體

（2/24）.AMI

患者中11

%在首次檢測中有自身抗體（13/121）10個AMI患者中有1個存在自身抗體NT-proBNP的來源Pre-Pro-BNP1-13426-aasignalsequencePro-BNP1-108N-terminal

BNP77-108Pro-BNP

室壁應(yīng)力1-76t1/2

=18

mint1/2

=60-120

min拉伸、勞損、或低氧血癥，細(xì)胞毒性藥物

；不應(yīng)簡單地只被視為心衰的標(biāo)志物Internal

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MKT30/09/2019C&SA

AQTteamNT-proBNP

檢測提高心衰診斷靈敏度對于癥狀不典型的HF患者，NT-proBNP結(jié)合臨床診斷準(zhǔn)確率提高了76%21Bayes-Genis

A.etal,

EurJHeartFail

2004;

6:301-308Internal

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MKT非急性心衰的診斷流程疑似心衰患者(非急性)心衰的臨床可能性評估臨床病史體格檢查心電圖?

CAD病史(MI、血運重建)?????啰音????高血壓病史雙側(cè)踝關(guān)節(jié)水腫心臟雜音任意異常心臟毒性藥物/射線暴露史利尿劑的使用頸靜脈擴張心尖搏動彌散端坐呼吸/夜間陣發(fā)性呼吸困難至少一項陽性未進行常規(guī)的利鈉肽水平檢查利鈉肽水平?

NT-proBNP≥125pg/mL?

BNP≥35pg/mL否排除心衰考慮其它疾病是超聲心動圖備注：NPs被推薦應(yīng)用于排除心衰如確診心衰（基于相關(guān)證據(jù)），明確病因并開始適當(dāng)治療Ponikowski

P,et

al.EurHeartJ.2016May

20.pii:ehw128.Internal

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MKT2014中國心衰指南1.

血漿利鈉肽（BNP或NT-proBNP）

測定可用于因呼吸困難而疑為心衰患者的診斷和鑒別診斷。BNP<35ng/L,

NT-proBNP<125ng/L時不支持慢性心衰診斷

（I類，A級)2.

血漿利鈉肽（BNP或NT-proBNP）

測定有助于急性心衰的診斷和輔助診斷，BNP<100

ng/L,

NT-proBNP<300

ng/L時可以作為排除急性心衰的切點（I類，

A級）23Internal

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MKT判斷急性心力衰竭長期（1年）預(yù)后對于1年危險度的分層，最佳界值是1000

pg/mlJanuzzietalI.nAt

errcnha

lI

nust

eeronnMlye|dRC2H00N6MKT判斷急性心力衰竭短期（60天）預(yù)后急性心力衰竭,

5000pg/ml

是短期預(yù)后的界值Internal

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MKT兩個心衰患者：他們看似病情相似，但----一位將保持穩(wěn)定，一位將死亡患者A患者B?

男，65歲?

男，58歲?

急性心衰入院?

肺部啰音、水腫?

急性心衰入院?

肺部啰音、水腫生物標(biāo)記物是否可以幫助我們對患者的風(fēng)險水平進行臨床判斷？?

利尿5公升后，?利尿5公升后，感覺好轉(zhuǎn)感覺好轉(zhuǎn)V3voltage

1088

V;QRS

duration

150msV3voltage

2000

V;QRS

duration

190msInternal

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|RCHN

MKT兩個心衰患者：他們看似病情相同，但----一位將保持穩(wěn)定，一位將死亡患者A患者B?

NT-proBNP:

900?

NT-proBNP:2200

ng/mLng/mL?

4個月內(nèi)3次入院?

夜里猝死?

臨床預(yù)后良好，HYHA恢復(fù)到II級?

在3年內(nèi)未再發(fā)生入院風(fēng)險升高：NT-proBNP>100027Internal

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|RCHN

MKTNT-proBNP升高的鑒別診斷?

心肌疾病?危重疾?。摱景Y–

－肥厚性心肌病–

－浸潤性心肌病

如淀粉樣變性–

－急性心肌病

如心尖球形綜合征－燒傷–

－炎癥

包括心肌炎和化療－成人呼吸窘迫綜合征?

心臟瓣膜疾病?卒中?肺心?。吆粑鼤和（C

－主動脈瓣狹窄和反流–

－二尖瓣狹窄和反流?

心律失常–

－房顫和房撲?

貧血?

腎衰－肺栓塞－肺動脈高壓－先天性心臟病Internal

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MKT感染是促使心衰患者住院的主要誘因急性心衰發(fā)作的各種誘因所占百分率CHINA-HF研究：自2012-01至2014-12國內(nèi)88家醫(yī)院提供8516例心衰患者數(shù)據(jù)進行分析，患者平均年齡66歲，平均年齡66歲，54.5%為男性。張健,張宇輝,代表中國心力衰竭注冊登記協(xié)作組.中國循環(huán)雜志2015;

30：413-416.Internal

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MKT心衰合并感染

&

降鈣素原（procalcitonin，PCT）?

10-15%

的心衰患者發(fā)生肺炎?

20%的住院心衰患者發(fā)生任何形式的感染?

心衰患者合并未經(jīng)治療的感染，院內(nèi)死亡率高達20%。?

PCT是嚴(yán)重細(xì)菌感染及細(xì)菌性膿毒癥的生物標(biāo)記物30Internal

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MKT生物標(biāo)志物的應(yīng)用1.心肌壞死、心衰標(biāo)志物2.

感染標(biāo)志物Internal

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|RCHN

MKT膿毒癥是感染最嚴(yán)重的形式?

Sepsis:10–20%?

Severe

sepsis:20–50%?

Septic

shock:40–80%膿毒癥的死亡率高ExpertRev.

Anti

Infect.

Ther.10(6),

701–706

(2012)Internal

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|RCHN

MKTSepsis與死亡率的相關(guān)性死亡率隨病程發(fā)展而增加！——Rangel-Frausto

etal,JAMA

1995

Angus,

Crit.Care

Med.2001

,Moerer

et

al.,Int.Care

Med.

2002Internal

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|RCHN

MKTPCT的生物學(xué)特性正常情況下細(xì)菌感染/膿毒血癥CTPCT?

血清降鈣素(CT)的前肽物質(zhì)?

分子量：14.5

kDa?

由116個氨基酸組成的糖蛋白質(zhì)?

無激素活性機體受到炎癥刺激后，特別是由細(xì)菌感染引起的炎癥刺激后，降鈣素原（PCT）由眾多類型的組織器官產(chǎn)生。Christ-Crain

M,Muller

B.

Swiss

Med

Wkly

2005;135:451-60.Internal

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|RCHN

MKT降鈣素原(PCT)的釋放動力學(xué)?

快速：感染開始后3小時即可測得，6-12小時后達到峰值?

峰值最高可達1000

ng/ml?

半衰期:接近24hrs?

不受腎功能狀態(tài)的影響B(tài)runkhorst

FMetal.,

Intens.

CareMed(1998)

24:

888-892Internal

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MKT感染診斷的生物標(biāo)志物AnInformalCategorizationofBiomarkersofSepsisMarkerDiagnosisPrognosisMonitoringProcalcitoninInterleukin6WhitecellcountEndotoxinC-reactiveproteinHLA-DR++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++Protein

C+IL-10HMG-1++++++++++降鈣素原（PCT）——世界公認(rèn)對全身性感染的診斷、預(yù)后評估及治療監(jiān)測性能最優(yōu)的炎性標(biāo)志物Report

ofthe5th

TorontoSepsis

Roundtable,

Toronto,Ontario,Canada,

October

25,

26,

2000.Internal

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|RCHN

MKTPCT與臨床診斷PCTCRP?

特性-

只有在細(xì)菌感染導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)且該反應(yīng)相當(dāng)嚴(yán)重時（包括局部或全身反應(yīng)），才能使PCT達到可檢測水平。IL-6Lactate適應(yīng)癥：?

用于嚴(yán)重細(xì)菌感染和膿毒癥的診斷?

PCT是嚴(yán)重感染和膿毒癥最好的輔助診斷指標(biāo)之一；?

PCT對膿毒癥的診斷有最高的特異性和敏感性降鈣素原（PCT)-生化與臨床診斷

Dr.MichaelMeisnerInternal

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|RCHN

MKTPCTvs

CRP*Adapted

from

Aldo

Luzzani

et

al.,Comparisonof

procalcitonin

andC-reactiveprotein

as

markersofsepsis,

CritCare

Med2003

Vol.

31,No.

6Internal

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|RCHN

MKTPCTvs

CRP*Adapted

from

Aldo

Luzzani

et

al.,Comparisonof

procalcitonin

andC-reactiveprotein

as

markersofsepsis,

CritCare

Med2003

Vol.

31,No.

6Internal

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|RCHN

MKTCase背景：醫(yī)院急診科，一病人因腹痛就診，其他體征良好，WBC/CRP結(jié)果均正常，測得PCT結(jié)果為1.9ng/ml是否PCT結(jié)果不準(zhǔn)？Internal

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MKT結(jié)果1：排除儀器故障（工程師維護無異常；質(zhì)控均在控）2：結(jié)合患者病情，建議留觀最后患者當(dāng)天夜里全身突發(fā)水泡，送往ICU，再次抽血檢測WBC/CRP/PCT均明顯升高診斷：海洋創(chuàng)傷弧菌感染總結(jié)：1：PCT用于判斷感染相比CRP/WBC出現(xiàn)更早，具有更好的靈敏度和特異性2：單獨測得PCT升高建議留院觀察，注意復(fù)查，不能視為普通感染Internal

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MKTPCT與感染嚴(yán)重程度32,942,215105PCTFDA聲明：PCT

＞2ng/ml提示發(fā)展為重癥膿毒癥和感染性休克的風(fēng)險很高10ng/ml0noSIRSSevereSepsisSepticShockSIRSSepsis2ng/ml0.5ng/ml0.05ng/mlPCT(ng/ml)0healthylowsepsis

risksepsis

risksepsis

withincreasingseverityInternal

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MKTCase患者胸片

(時間:

07/01-----07/08------07/15)PCT血清濃度：

<0.05ng/ml

-----9.78ng/ml-----------<0.05ng/ml痰培養(yǎng)：肺炎克雷伯菌Internal

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MKT中國：降鈣素原(PCT)

急診臨床應(yīng)用的專家共識PCT質(zhì)量濃度的臨床意義和處置建議見表1表1

對于PCT結(jié)果判讀的建議PCT質(zhì)量濃度(ng/ml)臨床意義處置建議<0.05<0.5正常值————無或輕度全身炎癥反應(yīng)可能為局部炎癥或局部感染建議查找感染或者其他導(dǎo)致PCT增高的病因中度全身炎癥反應(yīng)。可能存在感染，也可能是其他情

建議查找可能的感染因素，如果發(fā)0.5-22-10≥10況，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、大型手術(shù)、心源性休克現(xiàn)感染、建議6-24h后復(fù)查PCT建議每日復(fù)查PCT。如果PCT持續(xù)水平(>4d)：重新考慮膿毒癥治療方案很可能為膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克。具有高度器官功能障礙風(fēng)險幾乎均為嚴(yán)重細(xì)菌性膿毒癥或膿毒性休克，常伴有器官功能衰竭，具有高度死亡風(fēng)險建議每日監(jiān)測PCT以評價治療效果注：PCT水平必須結(jié)合臨床情況進行判讀，應(yīng)避免脫離患者具體病情而進行胖度，并應(yīng)考慮假陽性和假陰性的可能性中華急診醫(yī)學(xué)雜志２０１２Int年er９na月l

u第s２eo１n卷ly第|R９C期HN

MKTPCT檢測有助于早期診斷和排除膿毒癥?

PCT對絕大部分細(xì)菌感染具有高敏感性，其陰性預(yù)測值NPV>95%1?

PCT的檢測結(jié)果

(在急診<0.25ng/mL,

在ICU<0.5)可以強烈支持排除膿毒癥2?

膿毒癥發(fā)病后約2-4

小時候PCT上升,病人到達ICU的就診時間通常已經(jīng)在這之后了1.Lee

SH,ChanRC,WuJY

et

al.

Diagnosticvalueofprocalcitonin

forbacterialinfectioninelderlypatients

-asystemic

review

and

meta-analysis.

IntJClinPract2013;

67:1350-57.2.Sager

et

al.

Procalcitonin-guideddiagnosis

andantibiotic

stewardship

revisited.

BMC

Medicine2017;

15:15.Internal

useonly

|RCHN

MKT中國：降鈣素原（ＰＣＴ）

急診臨床應(yīng)用的專家共識ＰＣＴ水平監(jiān)測在急診常見感染性疾病的臨床應(yīng)用建議表3

呼吸道感染患者PCT水平的臨床意義和處置建議PCT質(zhì)量濃度(ng/ml)臨床意義處置建議<0.1基本沒有細(xì)菌感染的可能性強烈建議不使用抗生素0.1-0.250.25-0.5細(xì)菌感染的可能性不大不建議使用抗生素建議使用抗生素可能存在需要治療的細(xì)菌感染＞0.5很可能存在需要治療的細(xì)菌感染強烈建議使用抗生素注：(1)對于入院時已經(jīng)服用抗生素的患者，PCT＜0.25ng/ml建議停用已經(jīng)使用的抗生素。(2)如果與基線值比較，PCT質(zhì)量濃度下降80%以上，建議停用抗生素。下降90%，強烈建議停用抗生素中華急診醫(yī)學(xué)雜志２０１２Int年er９na月l

u第s

e２o１nl卷y

|第R９CH期NMKTSCC指南推薦膿毒癥抗生素應(yīng)用每延誤1小時，死亡風(fēng)險增加7.6%Textoris

Jet

al.

EurJ

Anaesthesiol.2011;28:318–324Kumaret

al.

CritCare

Med

2006;34:1589–96PCT指導(dǎo)的抗生素治療減少了抗生素使用*PCT指導(dǎo)抗生素治療組減少了AB使用2.7天（19%），兩組的死亡率一致**BouadmaL.Lancet

2010;375:463-74Internal

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|RCHN

MKT如何使用PCT：動態(tài)監(jiān)測動態(tài)監(jiān)測PCT判斷經(jīng)驗性抗生素治療的效果F.

Stüber,

University

Bonn,Lectureat

ISICEM,B

rInutsesrneallsu2se0o0n1ly

|RCHN

MKTPCT升高的常見疾病?

細(xì)菌感染導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)?

手術(shù)后?

嚴(yán)重創(chuàng)傷（多發(fā)傷）?

持續(xù)性心源性休克?

嚴(yán)重的灌注不足、MODS、重癥胰腺炎?

嚴(yán)重的腎功能不全和腎移植后?

嚴(yán)重的肝硬化、或急慢性病毒性肝炎?

新生兒出生的最初幾天?

中暑?

真菌感染?

某些自身免疫性疾病?

腫瘤晚期、副癌綜合征?

橫紋肌溶解癥?

持續(xù)心肺復(fù)蘇后?

藥物因素：抗淋巴細(xì)胞球蛋白、大劑量促炎因子Internal

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MKTcTn--sep?

207例嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克的患者，60%的病人會出現(xiàn)肌鈣蛋白的升高，而且肌鈣蛋白的升高和疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)系。?

cTn可以做為膿毒癥早期休克的一個指標(biāo)。Circulatinghigh

sensitivitytroponin

Tinsevere

sepsisand

septic

shock:

distribution,associatedfactors,and

relation

to

outcomeIntensive

CareMed

(2011)

37:77–85CHN

MKTNT-proBNP--sepsisBrueekmann等研究