2022中國(guó)晚期乳腺癌規(guī)范診療指南(版)

2022中國(guó)晚期乳腺癌規(guī)范診療指南(最全版)摘要乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，2020年中國(guó)乳腺癌新發(fā)病例41.6萬(wàn)例，死亡病例約11.7萬(wàn)例。在每年新發(fā)乳腺癌患者中，約3%~10%的患者在確診時(shí)即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。早期患者中約有30%可發(fā)展為晚期乳腺癌，晚期乳腺癌患者5年生存率僅為20%，中位總生存時(shí)間為2~3年。晚期乳腺癌雖難以治愈，但可通過(guò)應(yīng)用新型治療藥物、優(yōu)化治療模式等方法來(lái)緩解臨床癥狀，改善生活質(zhì)量，進(jìn)一步延長(zhǎng)生存時(shí)間，以期達(dá)到長(zhǎng)期帶瘤生存的目的。晚期乳腺癌患者治療方案的選擇非常重要，且因?yàn)橐?、二線(xiàn)解救治療后缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案，中國(guó)乳腺癌診療專(zhuān)家組根據(jù)國(guó)內(nèi)外乳腺癌研究進(jìn)展、真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)更新，進(jìn)行認(rèn)真分析、討論和總結(jié)，對(duì)不可手術(shù)的局部晚期和復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌診斷、治療及預(yù)后等方面在2020版基礎(chǔ)上進(jìn)行更新，制定了中國(guó)晚期乳腺癌規(guī)范診療指南(2022版)，以供臨床醫(yī)師參考?！娟P(guān)鍵詞】乳腺腫瘤；診斷；治療；指南晚期乳腺癌通常包括可行根治性手術(shù)的部分ⅡB期(T3N0M0)和ⅢA期(T3N1M0)乳腺癌以及難以行根治性手術(shù)的皮膚、胸壁或區(qū)域淋巴結(jié)受累的ⅢB、ⅢC期乳腺癌。本指南中的局部晚期乳腺癌僅針對(duì)初始不可手術(shù)、尚未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的ⅢB、ⅢC期乳腺癌。案，是每一位腫瘤科醫(yī)師所面臨的挑戰(zhàn)。晚期乳腺癌患者的中位總生存時(shí)間為2~3年，不同分子亞型患者的生存時(shí)間有所不同。近年來(lái)，各個(gè)分子亞型中均涌現(xiàn)出一些新型抗腫瘤藥物，如細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶(cyclin-dependentkinase,CDK)4/6抑制劑、抗體偶聯(lián)(antibody-drugconjugates,ADC)藥物等，晚期乳腺癌的治療格局也在不斷演變及更新。2022年，在國(guó)家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專(zhuān)家委員會(huì)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)和中國(guó)抗癌科、外科、放療、影像、病理等診斷及治療領(lǐng)域的專(zhuān)家在2020版基礎(chǔ)上更新了《中國(guó)晚期乳腺癌規(guī)范診療指南(2022版)》。本所示。需要指出的是，本指南僅提供在中國(guó)范圍內(nèi)的應(yīng)用診療建議，晚期乳腺癌的治療較為復(fù)雜，在此基礎(chǔ)上，各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)可能需要結(jié)合當(dāng)?shù)厍闆r、藥物可及性及患者的個(gè)體差異等，予以多學(xué)科、個(gè)體化的綜合治療。一、總則乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康的第一大惡性腫瘤。2020年中國(guó)乳腺癌新發(fā)病例41.6萬(wàn)例，死亡病例約11.7萬(wàn)例。在每年新發(fā)病例中，約3%~10%的患者在確診時(shí)即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。早期患者中，約20%。晚期乳腺癌是乳腺癌發(fā)展的特殊階段，在治療選擇和療效方面均具有自身的特點(diǎn)。與此同時(shí)，晚期乳腺癌患者還面臨來(lái)自疾病本身、心理和經(jīng)濟(jì)等多方面的壓力。在晚期乳腺癌患者的診療和管理方面，需注意以下幾點(diǎn)：(1)多學(xué)科(包括腫瘤內(nèi)科、放療科、外科、影像科、病理科、婦科、介入治療科、營(yíng)養(yǎng)科、腫瘤心理治療科、姑息治療科等)參與非常重要，適當(dāng)?shù)男睦黻P(guān)懷、支持治療和癥狀相關(guān)的干預(yù)應(yīng)作為常規(guī)；應(yīng)以患者為中心，注重全方位、全生命周期的“兩全”健康管理體系。 護(hù)理目標(biāo)；談話(huà)時(shí)避免過(guò)于專(zhuān)業(yè)的術(shù)語(yǔ)，同時(shí)尊重患者的隱私和文個(gè)體化原則，平衡生存時(shí)間和生活質(zhì)量，綜合考慮患者意愿、經(jīng)濟(jì)觀感受往往反映了癥狀的嚴(yán)重程度，也反映出治療對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，因此，應(yīng)注重患者報(bào)告結(jié)局，準(zhǔn)確收集這些信息并結(jié)合其他臨床評(píng)估方法，鼓勵(lì)患者參與記錄并報(bào)告癥狀；除治療不良反應(yīng)外，其他方面如疼痛、恐懼腫瘤進(jìn)展、記憶力下降、睡眠不足等也了國(guó)內(nèi)尚未上市或未獲批的治療藥物，在臨床實(shí)踐中需與患者充分質(zhì)量臨床試驗(yàn)。晚期乳腺癌的管理總則見(jiàn)表2。二、晚期乳腺癌腫瘤評(píng)估原則重新評(píng)估病理狀態(tài)[如雌激素受體(estrogenreceptor,ER)、孕激素受體(progesteronereceptor,PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2 (humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2)狀態(tài)]，尤其是在首次診斷轉(zhuǎn)移時(shí)。診斷分期相關(guān)檢查至少應(yīng)包括病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查(如血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物)和影像學(xué)檢查。如準(zhǔn)備行曲妥珠單抗、帕妥珠單抗等治療，還應(yīng)行心功能檢查(如超聲心動(dòng)圖檢查)CT或磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)]、骨掃描、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(positronemissiontomography/computedtomography,PET-CT)等。對(duì)于長(zhǎng)期疾病穩(wěn)定或完全緩解的晚期乳腺癌患者，可以選擇每年進(jìn)行乳房影像學(xué)檢查。對(duì)于常用的影像學(xué)檢查(如CT和MRI)無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估病PET-CT。由于目前缺乏高級(jí)別證據(jù)的支持，不推薦PET-CT作為常規(guī)檢查。有明顯頭部相關(guān)癥狀或體征的患者應(yīng)接受頭部影像學(xué)檢查，包括頭部MRI或CT(首選增強(qiáng)MRI)。無(wú)頭部相關(guān)癥狀的患癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，需要更仔細(xì)地詢(xún)問(wèn)癥狀和檢查體征，一旦懷疑腦轉(zhuǎn)移，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行頭部影像學(xué)檢查。無(wú)法區(qū)分成骨性和溶骨性病變，因此，骨轉(zhuǎn)移診斷應(yīng)進(jìn)行CT(骨窗)或X線(xiàn)攝片進(jìn)一步確定有無(wú)骨質(zhì)破壞，分清是成骨轉(zhuǎn)移還是具有很高的分辨率，懷疑脊椎轉(zhuǎn)移瘤時(shí)優(yōu)先推薦MRI有助于判斷特異度，但其價(jià)格較貴、輻射劑量較大，目前臨床不作為篩查骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)推薦，當(dāng)其結(jié)果可能影響臨床治療策略時(shí)可選擇使用。骨活檢為有創(chuàng)檢查，當(dāng)臨床與影像學(xué)表現(xiàn)不符、或常規(guī)影像學(xué)檢查難以明確病變性質(zhì)時(shí)，建議針對(duì)可疑部位行骨活檢以明確是否存在骨轉(zhuǎn)移。此外，骨轉(zhuǎn)移病灶活檢受到脫鈣影響，對(duì)受體狀態(tài)存在干擾，判斷分子分型時(shí)需要謹(jǐn)慎，應(yīng)結(jié)合患者既往病史等情況綜合考慮。果存在可以通過(guò)CT或MRI測(cè)量的軟組織部分，則可視為可測(cè)量病灶。除此之外，單純骨病變視為不可測(cè)量病灶，影像學(xué)判斷療效比較困難。目前臨床主要結(jié)合患者的CT或MRI影像以及臨床情況綜面來(lái)評(píng)估，對(duì)于骨轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展的判斷需要謹(jǐn)慎。骨掃描對(duì)于溶骨性疾病進(jìn)展；PET-CT在骨轉(zhuǎn)移瘤的療效評(píng)價(jià)方面優(yōu)于CT及骨掃描，但其實(shí)踐操作缺乏可重復(fù)性、缺乏被廣泛接受的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)；目前骨掃描和PET-CT均不常規(guī)推薦單獨(dú)用于骨轉(zhuǎn)移的療效評(píng)估。建議遵循實(shí)體腫瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版進(jìn)行療效評(píng)估。如果患者僅存在不可測(cè)量病灶，如不可測(cè)量的骨轉(zhuǎn)移病灶、癌性淋巴管炎、胸腔積液等，則需要結(jié)合患者癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、腫瘤標(biāo)志物和影像學(xué)表現(xiàn)等進(jìn)行綜合評(píng)估，避免僅依據(jù)影像學(xué)結(jié)果而忽視患者的主訴，或僅依據(jù)腫瘤標(biāo)志物變化即進(jìn)行主觀判斷。腫瘤標(biāo)志物是評(píng)價(jià)治療反應(yīng)的輔助指標(biāo)，其動(dòng)態(tài)變化能夠協(xié)助療效評(píng)價(jià)，在缺少可測(cè)量病灶時(shí)意義更加重要。晚期乳腺癌治療過(guò)程中腫瘤標(biāo)志物持續(xù)上升可能是腫瘤進(jìn)展的早期表現(xiàn)，應(yīng)結(jié)合同期影像學(xué)檢查以明確是否需要更改治療方案。腫瘤標(biāo)志物的單純升高不能作為更改治療方案的依據(jù)，建議動(dòng)態(tài)觀察，1~2個(gè)月后再次復(fù)查。內(nèi)分泌治療的療效評(píng)價(jià)間隔時(shí)間應(yīng)該為2~3個(gè)月，化療的療效評(píng)價(jià)間隔時(shí)間應(yīng)該為2~3個(gè)周期。對(duì)于不同治療的具體評(píng)價(jià)間隔定。對(duì)于疾病進(jìn)展迅速的患者，應(yīng)考慮縮短療效評(píng)價(jià)間隔時(shí)間。部分情況下，如疾病進(jìn)展相對(duì)緩慢，可以考慮適當(dāng)延長(zhǎng)療效評(píng)價(jià)間隔時(shí)間。如果懷疑疾病進(jìn)展或出現(xiàn)明顯疾病相關(guān)癥狀，應(yīng)及時(shí)采取進(jìn)一步檢查。在進(jìn)行影像學(xué)檢查的同時(shí)，應(yīng)詳細(xì)記錄病史和體格檢查的情況。晚期乳腺癌腫瘤評(píng)估原則見(jiàn)表3。三、晚期乳腺癌治療基本原則量的基礎(chǔ)上，控制腫瘤、減輕癥狀、延長(zhǎng)生存。近年來(lái)，隨著對(duì)乳用，晚期乳腺癌的治療格局也在不斷改寫(xiě)。然而，根據(jù)分子亞型進(jìn)行分類(lèi)治療仍然是總體原則。治療選擇應(yīng)考慮激素受體(hormonereceptor,HR)和HER-2狀態(tài)、既往治療情況(療效、不良反應(yīng)、耐受性等)、無(wú)病間期、腫瘤負(fù)荷(轉(zhuǎn)移部位和數(shù)量)、年齡、一般狀態(tài)、月經(jīng)狀況、合并癥等因素，在相關(guān)靶向藥物臨床可及的情況下建議明確磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亞基α (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate3-kinasecatalyticsubunitalpha,PIK3CA)、程序性死亡受體配體1 (programmedcelldeath-ligand1,PD-L1)、胚系乳腺癌易感基因(germlinebreastcancersusceptibilitygenes,gBRCA)狀態(tài)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和腫瘤突變負(fù)荷等以指導(dǎo)治療。并應(yīng)根據(jù)患者癥狀嚴(yán)重程度、是否有快速控制疾病和(或)癥狀的需求以及患者的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)和心理因素做出調(diào)整。當(dāng)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶病理或分子檢測(cè)結(jié)果不一致時(shí)，目前尚無(wú)定論應(yīng)以原發(fā)灶還是轉(zhuǎn)移灶檢測(cè)結(jié)果制定治療決策。建議以轉(zhuǎn)移灶的檢測(cè)結(jié)果作為治療的主要依據(jù)；對(duì)轉(zhuǎn)陰的患者，應(yīng)結(jié)合既往治療、轉(zhuǎn)移灶治療的敏感性以及患者病情綜綜合考慮。治療，包括乳腺切除術(shù)、再次保乳術(shù)等，術(shù)后根據(jù)復(fù)發(fā)情況、既往放療劑量和部位決定是否局部放療。達(dá)到根治性治療的患者應(yīng)積極開(kāi)展全身治療，具體方案在結(jié)合既往治療史的基礎(chǔ)上可參考輔助或新輔助治療方案。無(wú)法達(dá)到根治性治療的患者，全身治療仍應(yīng)作為主要治療手段，對(duì)于急需緩解癥狀或解除并發(fā)癥的患者，可聯(lián)合局部治療。否能夠獲益尚有爭(zhēng)論。目前證據(jù)表明，除單純骨轉(zhuǎn)移患者可能獲得生存延長(zhǎng)外，其他晚期乳腺癌患者切除原發(fā)腫瘤尚未見(jiàn)到明確的生存獲益。然而，在轉(zhuǎn)移負(fù)荷較小，系統(tǒng)治療有效的情況下，也可以的時(shí)，且始終應(yīng)將患者的傾向納入考量之中。目前證據(jù)主要來(lái)自回顧性研究，而幾項(xiàng)小規(guī)模前瞻性臨床試驗(yàn)的結(jié)論并不一致，最終結(jié)果還有待高質(zhì)量的前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。放療是局部治療的重要手段，應(yīng)重視放療在晚期乳腺癌局部治療中的作用。限。小樣本研究提示，對(duì)于存在≤3個(gè)轉(zhuǎn)移灶并且局限在1個(gè)器官的乳腺癌患者，與單純系統(tǒng)性治療相比，系統(tǒng)性治療聯(lián)合手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶可以改善患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間 (progression-freesurvival,PFS)和總生存時(shí)間 (overallsurvival,OS)，無(wú)病生存時(shí)間≥2年、只有1個(gè)轉(zhuǎn)移灶4.HER-2低表達(dá)乳腺癌：近期公布的DESTINY-Breast04等臨床研究數(shù)據(jù)顯示，HER-2低表達(dá)患者能夠從新型ADC藥物治療中HER-2低表達(dá)狀態(tài)，為后續(xù)治療提供更多選擇?？紤]HER-2低表達(dá)異質(zhì)性，對(duì)于可獲取的多發(fā)轉(zhuǎn)移灶病變建議多點(diǎn)活檢進(jìn)行HER-2低表達(dá)檢測(cè)。目前，HER-2低表達(dá)定義為HER-2免疫組織化學(xué)檢測(cè)1+，或2+且原位雜交檢測(cè)為陰性，隨著臨床研究的進(jìn)展，該定義可能還會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)變化。中國(guó)多中心病理數(shù)據(jù)提示，中國(guó)乳腺癌患者中54%為HER-2低表達(dá)。的抗腫瘤治療，對(duì)于年輕患者應(yīng)避免給予過(guò)度的抗腫瘤治療。晚期乳腺癌治療基本原則見(jiàn)表4。四、不可手術(shù)局部晚期乳腺癌的治療指南中的局部晚期乳腺癌僅針對(duì)初始不可手術(shù)、尚未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的ⅢB、ⅢC期乳腺癌。開(kāi)始治療前，應(yīng)行穿刺活檢，進(jìn)行組織病理學(xué)檢測(cè)，包括ER、突變情況以協(xié)助制定治療方案。局部晚期乳腺癌存在高遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，開(kāi)始全身治療前建議評(píng)估分期，包括病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、乳腺X線(xiàn)(超聲或MRI)、胸腹部影像學(xué)檢查、骨掃描，也可選擇行PET-CT。有條件的醫(yī)院推薦多學(xué)科綜合治療(全身治療、手術(shù)、放療)，其中，全身治療應(yīng)為初始治療。輔助治療策略：(1)HER-2陽(yáng)性患者推薦曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合化療，具體化療方案可考慮多西他賽，或多西他賽聯(lián)合卡鉑，或蔥環(huán)聯(lián)合紫杉類(lèi)藥物的方案。在初始全身治療后，達(dá)到根治性手治療至1年；對(duì)于未達(dá)到病理完全緩解的患者，亦可考慮換用曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物(T-DM1)的輔助治療至1年。(2)HR陽(yáng)者，優(yōu)選蒽環(huán)、紫杉類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的方案。在特殊情況下，部分患者可聯(lián)合鉑類(lèi)、貝伐珠單抗或帕博利珠單抗等其他藥物。轉(zhuǎn)移性乳腺癌的全身治療策略。經(jīng)全身治療后，轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒中g(shù)的乳腺癌患者，如無(wú)法行保乳術(shù)，全乳切除加腋窩淋巴結(jié)清掃仍然是標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方式。若全身治療或局部放療后，仍無(wú)法手術(shù)，不推薦常規(guī)行姑息性乳房切除，除非手術(shù)可改善總體生活質(zhì)量。乳腺癌一致，首選全身治療；在全身治療有效后，推薦行全乳切除術(shù)聯(lián)合腋窩淋巴結(jié)清掃，一般不推薦保乳手術(shù)；在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)具備充分技術(shù)能力的前提下，結(jié)合患者意愿，可考慮自體組織皮瓣即刻乳房重建手術(shù)。即使在全身治療獲得病理完全緩解的情況下，亦應(yīng)行局部區(qū)域放療(胸壁和淋巴引流區(qū))。不可手術(shù)局部晚期乳腺癌的治療原則見(jiàn)表5。五、晚期乳腺癌化療原則時(shí)應(yīng)充分考慮患者的意愿及疾病的不可治愈性，平衡生活質(zhì)量和生存時(shí)間。在疾病發(fā)展的不同階段合理選擇單藥或聯(lián)合化療。優(yōu)先選擇化療的指征包括ER和PR陰性；HER-2陽(yáng)性；術(shù)后無(wú)病生存時(shí)間較短(＜2年)；腫瘤發(fā)展較快，癥狀明顯；廣泛內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；ER和(或)PR陽(yáng)性，無(wú)法從內(nèi)分泌治療中獲益。瘤發(fā)展相對(duì)緩慢；腫瘤負(fù)荷較?。粺o(wú)明顯臨床癥狀；老年患者；合并癥較多、耐受性較差。對(duì)于病情進(jìn)展迅速、癥狀明顯、腫瘤負(fù)荷較大或存在內(nèi)臟危象需要迅速緩解癥狀、控制疾病進(jìn)展的耐受性較好的患者，優(yōu)選聯(lián)合化療。方案選擇應(yīng)結(jié)合既往輔助治療方案、無(wú)病間期、患者一般狀態(tài)和經(jīng)濟(jì)條件等因素綜合考量。既往未使用過(guò)化療者(包括輔助化療)，首選蒽環(huán)類(lèi)和(或)紫杉類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的方案。蒽環(huán)類(lèi)藥物治療失敗或接近達(dá)到累積劑量，并且既往未使用過(guò)紫杉類(lèi)藥物的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，優(yōu)先選擇紫杉類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的方案或紫杉類(lèi)單藥方案。輔助治療階段曾應(yīng)用過(guò)紫杉類(lèi)藥物，且末次用藥與疾病復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間＞1年者，可以再次使用紫杉類(lèi)藥物。在其他藥物的選擇中，優(yōu)選輔助治療和解救治療階段未用過(guò)的藥物。薈萃分析表明，延長(zhǎng)一線(xiàn)化療持續(xù)時(shí)間能夠延長(zhǎng)疾病控制時(shí)間，并可能延長(zhǎng)OS。因此，一線(xiàn)治療可持續(xù)應(yīng)用直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，也可考慮單藥維持治療。聯(lián)合化療有效之后的單藥維持治療可根據(jù)患者的不良反應(yīng)和耐受情況，選用原聯(lián)合方案中的1種藥物進(jìn)行維持，優(yōu)先考慮選擇使用方便、耐受性好的藥物。對(duì)不能耐受維持化療的患者，也可以停藥休息，定期監(jiān)測(cè)病情變化，疾病再次進(jìn)展后開(kāi)始新的治療。節(jié)拍化療對(duì)于不需要快速達(dá)到腫瘤緩解的患者是一種良好的治療選擇，該方案注重改善患者的生活質(zhì)量，可選方案包括口服的環(huán)磷酰胺、依托泊苷、卡培他濱或長(zhǎng)春瑞濱等。泌±靶向治療都是合理的選擇。有研究顯示，對(duì)于至少4周期化療后未進(jìn)展的患者，內(nèi)分泌維持治療較化療維持可以帶來(lái)PFS和OS獲益，尤其是內(nèi)分泌敏感或無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者。一項(xiàng)Ⅱ期研究顯示，一線(xiàn)4~8個(gè)周期化療后獲得疾病控制的絕經(jīng)后患者，后續(xù)內(nèi)分泌臟不良反應(yīng)，應(yīng)避免同時(shí)應(yīng)用蔥環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)合曲妥珠單抗。對(duì)于三陰性晚期乳腺癌患者，化療仍是主要的治療手段，參考本指南三陰性晚期乳腺癌的治療部分。一線(xiàn)化療進(jìn)展后，可根據(jù)患者的耐受性、病變范圍、既往治療的療效和不良反應(yīng)，個(gè)體化地選擇無(wú)交叉耐藥的單藥或聯(lián)合方案。對(duì)既往治療有效、疾病控制時(shí)間較長(zhǎng)的藥物，后線(xiàn)治療仍然可以考慮再次應(yīng)用。對(duì)多線(xiàn)化療失敗的患者無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治晚期乳腺癌化療原則見(jiàn)表6。六、HR陽(yáng)性HER-2陰性晚期乳腺癌的治療 (一)治療原則對(duì)于HR陽(yáng)性HER-2陰性的晚期乳腺癌，不伴內(nèi)臟危象的患者應(yīng)該優(yōu)先選擇CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療。腫瘤迅速進(jìn)展、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移廣泛或癥狀明顯、存在內(nèi)臟危象、需要快速減輕腫瘤負(fù)荷的患者應(yīng)用CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的數(shù)據(jù)有限，應(yīng)先給予化療等起效更快的治療。估的嚴(yán)重臟器功能異常。內(nèi)臟危象并非指單純的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，而是指重要的器官損害需要快速有效的治療以控制疾病進(jìn)展，尤其是進(jìn)展后就失去進(jìn)一步治療機(jī)會(huì)的情況。以下幾種情況均屬于內(nèi)臟危象： 素≥1.5倍正常值上限(無(wú)膽道梗阻的情況下)；(4)廣泛的骨髓轉(zhuǎn)移；(5)腦膜轉(zhuǎn)移；(6)有癥狀的腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移。據(jù)既往內(nèi)分泌治療的情況可分為以下幾種：(1)未接受內(nèi)分泌治療：由于既往未接受過(guò)內(nèi)分泌治療，尚不清楚對(duì)內(nèi)分泌治療的敏感性或耐藥性；(2)原發(fā)性?xún)?nèi)分泌耐藥：術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療2年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，或在晚期乳腺癌一線(xiàn)內(nèi)分泌治療的前6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展；(3)繼發(fā)性?xún)?nèi)分泌耐藥：所有其他臨床情況。對(duì)于既往晚期階段內(nèi)分泌治療有效的患者(腫瘤無(wú)進(jìn)展時(shí)間≥6個(gè)月)，后續(xù)內(nèi)分泌治療仍可能有效，可考慮換為其他作用機(jī)制的內(nèi)分泌藥物治療。連續(xù)三線(xiàn)內(nèi)分泌治療后進(jìn)展，再次從內(nèi)分泌治療中獲益的可能性較小，應(yīng)考慮換用化療藥物治療。在內(nèi)分泌治療期間，應(yīng)每2~3個(gè)月評(píng)估1次療效，疾病未進(jìn)展者應(yīng)繼續(xù)維持原方案治療。如疾病進(jìn)展，應(yīng)根據(jù)病情決定更換新的內(nèi)分泌治療或改用化療等治療。對(duì)于首選不適合內(nèi)分泌治療或內(nèi)分泌治療后疾病迅速進(jìn)展的患者，可考慮化療，在疾病得到有效控制后再給予維持內(nèi)分泌治療。這種治療策略雖然尚未在大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)價(jià)，但在臨床實(shí)踐中被廣泛應(yīng)用，并被多數(shù)專(zhuān)家認(rèn)可。者的生存時(shí)間，因此不建議在臨床試驗(yàn)范圍外使用。由于HR檢測(cè)存在假陰性，專(zhuān)家組認(rèn)為，具有腫瘤進(jìn)展緩慢、無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間較長(zhǎng)、單純骨和軟組織轉(zhuǎn)移等特征的ER和PR陰性晚期乳腺癌患者可嘗試給予內(nèi)分泌治療。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南也特別指出，對(duì)于這部分患者也可嘗試給予內(nèi)分泌治療。建議絕經(jīng)前ER陽(yáng)性和 (或)PR陽(yáng)性的患者行去勢(shì)治療后，參考絕經(jīng)后患者的治療選擇。化療致閉經(jīng)患者，需要判斷患者是否已絕經(jīng)，特別是考慮聯(lián)合應(yīng)用芳香化酶抑制劑(aromataseinhibitor,AI)時(shí)，因?yàn)槟贻p患者化療后月經(jīng)恢復(fù)的比例較年長(zhǎng)的患者高。根據(jù)DESTINY-Breast04研究結(jié)果，對(duì)于存在HER-2低表達(dá)的HR陽(yáng)性HER-2陰性乳腺癌患者，既往內(nèi)分泌治療耐藥進(jìn)展并且接受一至二線(xiàn)化療后，當(dāng)?shù)孪睬字閱慰?Trastuzumabderuxtecan,T-DXd)可及時(shí)，可以考慮給予T-DXd治療，在應(yīng)用前需要充分告知患者適應(yīng)證獲批狀態(tài)及風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估。HR陽(yáng)性HER-2陰性晚期乳腺癌的治療原則見(jiàn)表7。 (二)治療方案1.絕經(jīng)后HR陽(yáng)性HER-2陰性晚期乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療方案 (1)一線(xiàn)治療：一線(xiàn)治療推薦CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌藥物的治療方案。MONALEESA-2研究證實(shí)，與來(lái)曲唑單藥治療比較，CDK4/6抑制劑Ribociclib聯(lián)合來(lái)曲唑治療能夠延長(zhǎng)絕經(jīng)后患者的PFS。在MONALEESA-3接受一線(xiàn)治療的患者中，Ribociclib聯(lián)合氟維司群顯著延長(zhǎng)患者的PFS(分別為33.6和19.2個(gè)月，HR=0.55，95%CI：0.42~0.72)。關(guān)于MONALEESA-2和MONALEESA-3患者生活質(zhì)量的研究顯示，Ribociclib能夠維持絕經(jīng)后患者的生活線(xiàn)治療延長(zhǎng)了患者的PFS(分別為27.6和14.5個(gè)月，HR=0.563，治療相似。MONARCH-3研究結(jié)果顯示，與安慰劑聯(lián)合AI比較，28.18和14.76個(gè)月，HR=0.54，P=0.000002)。PALOMA-4研究、MONARCHplus研究進(jìn)一步證實(shí)了CDK4/6抑制劑聯(lián)合AI在中國(guó)患者中的療效。目前，已有證據(jù)證實(shí)一線(xiàn)CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可以給患者帶來(lái)OS的獲益。MONALEESA-2研究證實(shí)，Ribociclib聯(lián)合來(lái)曲唑?qū)Ρ葋?lái)曲唑可以改善絕經(jīng)后患者的OS(分別為63.9和51.4個(gè)月，HR=0.76，P=0.004)。MONALEESA-3研究一線(xiàn)亞組分析證實(shí)，Ribociclib聯(lián)合氟維司群治療絕經(jīng)后患者中位OS可達(dá)到67.6個(gè)月。MONARCH-3研究的二次OS中期分析顯示，阿貝西利聯(lián)合AI相較安慰劑聯(lián)合AI并未能改善患者的OS(分別為67.1和54.5個(gè)月，HR=0.754，P=0.0301)，仍需長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。PALOMA-2研究OS分析顯示，哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲唑?qū)Ρ劝参縿┞?lián)合來(lái)曲唑未能顯著改善患者的OS(分別為53.9和51.2個(gè)月，HR=0.956，95%CI：0.777~1.777)；敏感性分析(排除無(wú)法獲51.6和44.6個(gè)月(HR=0.869，95%CI：0.706~1.069)。真實(shí)世界研究P-RealityX則證實(shí)，聯(lián)合哌柏西利治療可以提高OS(分別為57.8和43.5個(gè)月，HR=0.72，P＜0.0001)。DAWNA-2研究顯示，達(dá)爾西利聯(lián)合來(lái)曲唑或阿那曲唑?qū)Ρ劝参縿┞?lián)合來(lái)曲唑或阿那曲唑可顯著改善中位PFS(分別為30.6和18.2個(gè)月，HR=0.51，P＜0.0001)，亞組分析顯示，無(wú)論患者是否絕經(jīng)，均CDK4/6抑制劑聯(lián)合AI還是氟維司群更合適尚無(wú)定論，PARSIFAL療的療效，但兩組的療效差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。晚期乳腺癌一線(xiàn)治療中，如患者對(duì)CDK4/6抑制劑無(wú)法耐受或無(wú)法使用，可選用單藥。 (2)二線(xiàn)和后線(xiàn)治療：MONALEESA-3研究證實(shí)，Ribociclib聯(lián)合氟維司群能夠顯著延長(zhǎng)患者的PFS(分別為20.5和12.8個(gè)月，HR=0.60，P＜0.001)和OS(未達(dá)到和40.0個(gè)月，HR=0.72，P=0.00455)；探索性分析顯示，氟維司群聯(lián)合或不聯(lián)合Ribociclib的OS分別為53.7和41.5個(gè)月(HR=0.726，95%CI：0.588~0.897)。PALOMA-3研究證實(shí)，在二線(xiàn)治療的患者中哌柏西利聯(lián)合氟維司群的PFS優(yōu)于氟維司群?jiǎn)嗡?分別為11.2和4.6個(gè)月，HR=0.50，P＜0.0001)，并顯示出具有臨床意義的OS獲益(分MONARCH-2研究提示，阿貝西利聯(lián)合氟維司群治療亦可顯著延長(zhǎng)患者的OS(分別為46.7和37.3個(gè)月，HR=0.757，P=0.01)。MONARCHplus和DAWNA-1研究進(jìn)一步證實(shí)了CDK4/6抑制劑二線(xiàn)治療在中國(guó)患者中的療效。MONARCHplus證實(shí)，阿貝西利聯(lián)合氟維司群較氟維司群可以帶來(lái)PFS獲益(分別為11.5和HRPDAWNA-1研究顯示，達(dá)15.7和7.2個(gè)月，HR=0.42，P＜0.0001)?？缇€(xiàn)使用同種或另一種CDK4/6抑制劑是否可以使患者獲益，目前尚無(wú)定論。Ⅱ期MAINTAIN研究顯示，對(duì)于在晚期階段經(jīng)哌CDK續(xù)使用Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療可以改善患者的PFS(分別為5.29和論及篩選跨線(xiàn)使用的獲益人群。HER-2陰性，既往他莫昔芬和(或)非甾體類(lèi)AI治療失敗的晚期乳腺癌患者，與安慰劑聯(lián)合依西美坦比較，組蛋白去乙?；敢种苿┪鬟_(dá)本胺聯(lián)合依西美坦可延長(zhǎng)中位PFS(分別為7.4和3.8個(gè)月，HR=0.75，P=0.033)。西達(dá)本胺聯(lián)合AI已在中國(guó)獲批該適應(yīng)證。關(guān)。Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究BOLERO-2證實(shí)，對(duì)非甾體類(lèi)AI治療失敗的晚期乳腺癌患者，與依西美坦單藥組比較，mTOR抑制劑依維莫司聯(lián)合依西美坦組患者的PFS明顯延長(zhǎng)(分別為11.0和4.1個(gè)月，HR=0.38，P＜0.0001)，但聯(lián)合組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率較高。Ⅱ期DESIREE研究顯示，采用依維莫司劑量遞增方案，可以降低黏膜炎發(fā)生率且不影響療效。依維莫司也可與來(lái)曲唑、他莫昔芬或氟維司群聯(lián)合使用?；仡櫺匝芯勘砻鳎瑢?duì)于HR陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者，西羅莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療的中位PFS同依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療相似(分別為4.9和5.5個(gè)月，HR=1.56，P=0.142)，既往研究表明，攜帶PIK3CA突變的患者預(yù)后較差，標(biāo)準(zhǔn)治療效果差于沒(méi)有突變的患者。SOLAR-1研究表明，對(duì)于既往內(nèi)分泌治療進(jìn)展且存在PIK3CA突變的患者(無(wú)論是否接受過(guò)CDK4/6抑制劑治療)，與氟維司群?jiǎn)嗡幹委煴容^，PI3K抑制劑Alpelisib聯(lián)HR=0.65，P＜0.001)，且觀察到了數(shù)值上的OS獲益(分別為39.3和31.4個(gè)月，HR=0.86，P=0.15)。Alpelisib已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批準(zhǔn)用于相關(guān)適應(yīng)證，但尚未在中國(guó)大陸上市。臨床前研究表明，CDK4/6抑制劑耐藥常常伴隨PI3K/AKT/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路的過(guò)度激活，抑制該通路的激活可有效逆轉(zhuǎn)CDK4/6抑制劑耐藥。Ⅰ/Ⅱ期TRINITI-1研究探索了在CDK4/6抑制劑進(jìn)展的患者中采用CDK4/6抑制劑聯(lián)合mTOR抑制劑和內(nèi)分泌治療的方案并取得了5.7個(gè)月的中位PFS。Ⅱ期臨床BYLieve研究是第1個(gè)旨在探索CDK4/6抑制劑進(jìn)展示，在攜帶PIK3CA突變的HR陽(yáng)性HER-2陰性晚期乳腺癌患者中，前線(xiàn)使用CDK4/6抑制劑聯(lián)合AI治療進(jìn)展后接受Alpelisib聯(lián)合氟維司群治療6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為50.4%，中位PFS為7.3PARP抑制劑是gBRCA基因突變的、不適合進(jìn)一步內(nèi)分泌治療HER-2陰性晚期乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療方案見(jiàn)表8。2.絕經(jīng)前HR陽(yáng)性HER-2陰性晚期乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療選擇去勢(shì)治療包括手術(shù)去勢(shì)(雙側(cè)卵巢切除)、藥物去勢(shì)(促性腺激素釋放激素類(lèi)似物)和放療去勢(shì)(通過(guò)盆腔放療進(jìn)行卵巢消融，失敗率高，目前已不再常規(guī)應(yīng)用)。如果促性腺激素釋放激素類(lèi)似物用于絕經(jīng)前患者，應(yīng)該持續(xù)給藥，以持續(xù)抑制卵巢功能。對(duì)于需法，需平衡患者保留生育能力的意愿、長(zhǎng)期注射的依從性以及花費(fèi)耐藥的情況下，可考慮他莫昔芬或托瑞米芬治療。床研究，Ribociclib聯(lián)合NSAI及OFS可以顯著改善絕經(jīng)前患者的PFS(分別為23.8和13.0個(gè)月，HR=0.553，P<0.0001)，并MONALEESA-7研究更新的OS結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療對(duì)比內(nèi)分泌治療可以改善絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期患者的OS (分別為58.7和48個(gè)月，HR=0.76)。者，MIRACLE研究顯示，依維莫司聯(lián)合來(lái)曲唑較單純來(lái)曲唑顯著延長(zhǎng)患者中位PFS(分別為19.4和12.9個(gè)月，HR=0.64,P=0.008)；來(lái)曲唑治療組中有53例患者在疾病進(jìn)展后交叉至依維莫司聯(lián)合治療組，獲得額外5.5個(gè)月的PFS(95%CI：3.8~8.2個(gè)月)，OS尚未到達(dá)。因此對(duì)于該類(lèi)患者，來(lái)曲唑聯(lián)合依維莫司也是合理的治療選擇。3.HR陽(yáng)性HER-2陰性晚期乳腺癌患者的化療原則PFS和至化療時(shí)間。對(duì)于不再適合內(nèi)分泌治療或需要快速減輕腫瘤負(fù)荷的患者，仍推薦使用化療。一線(xiàn)原發(fā)內(nèi)分泌耐藥的患者，也可考慮化療?；煼桨傅倪x擇應(yīng)平衡療效和不良反應(yīng)，優(yōu)先選擇單藥化療，具體化療原則和方案請(qǐng)參見(jiàn)本文第五部分和本文末尾部分的此外，新型ADC藥物也是可選治療方案。根據(jù)DESTINY-Breast04研究結(jié)果，對(duì)于接受過(guò)一至二線(xiàn)化療的HR陽(yáng)性HER-2低表達(dá)患者(至少接受1種內(nèi)分泌治療后進(jìn)展且不再?gòu)膬?nèi)分泌治療中獲益)，接受T-DXd治療較醫(yī)師選擇的化療方案可以顯著提高PFS(分別為10.1和5.4個(gè)月，HR=0.51，P＜0.001)和OS(分別為23.9和17.5個(gè)月，HR=0.64，P=0.003)。2022年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)T-DXd用于治療晚期HER-2低表達(dá)乳腺癌患個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā))，但目前T-DXd尚未在中國(guó)獲批上市。戈沙妥珠單抗是一種靶向人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2的ADC藥物。Ⅲ期TROPiCS-02臨床試驗(yàn)顯示，在既往內(nèi)分泌、CDK4/6抑制劑及二至四線(xiàn)化療等多線(xiàn)經(jīng)治的HR陽(yáng)性HER-2陰性晚期乳腺癌患者中，戈沙妥珠單抗較醫(yī)師選擇的單藥化療顯示出PFS(分別為5.5和4.0個(gè)月，HR=0.66，P=0.0003)獲益，第2次中期分析顯示，OS分別為14.4和11.2個(gè)月，HR=0.84，P=0.020。七、HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌的治療 (一)治療原則復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者應(yīng)盡量再次檢測(cè)HER-2，以明確HER-2疫組化+++或++且熒光原位雜交檢測(cè)顯示HER-2基因擴(kuò)增)的晚期乳腺癌患者，除非存在禁忌證，否則都應(yīng)盡早開(kāi)始抗HER-2治療。對(duì)于HER-2狀態(tài)未明確者，應(yīng)慎重決定是否使用抗HER-2治接受抗HER-2治療。對(duì)停用曲妥珠單抗至復(fù)發(fā)間隔時(shí)間≤12個(gè)月的患者，可推薦選用二線(xiàn)抗HER-2方案治療；而對(duì)停用曲妥珠單抗至復(fù)發(fā)間隔時(shí)間＞12個(gè)月的患者，首選曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶聯(lián)合化療作為一線(xiàn)治療方案；若帕妥珠單抗不可及，可考慮曲妥珠單抗聯(lián)合化療。盡管抗HER-2治療對(duì)于HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌有一定療效，但目前尚無(wú)大型Ⅲ期試驗(yàn)支持使用豁免化療的單純抗HER-2治療。對(duì)于HR陽(yáng)性HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，如可以耐受化療，推薦抗HER-2治療聯(lián)合化療；如不適合化療或進(jìn)展緩慢可選用抗療比較，聯(lián)合治療可延長(zhǎng)患者的PFS。我國(guó)學(xué)者發(fā)起的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究SYSUCC-002結(jié)果表明，對(duì)于HR陽(yáng)性HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌治療非劣效于曲妥珠單抗聯(lián)合化療，并且不良反應(yīng)更少。如一線(xiàn)化療聯(lián)合抗HER-2治療獲益且病情穩(wěn)定，可以考慮內(nèi)分泌聯(lián)合抗HER-2治療作為維持治療，盡管尚無(wú)這一治療方案的隨機(jī)試驗(yàn)。支持將國(guó)內(nèi)獲批相關(guān)適應(yīng)證的曲妥珠單抗生物類(lèi)似物和新藥用于乳腺癌的治療。HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌的治療原則見(jiàn)表9。 (二)治療方案HER-2治療，一線(xiàn)均應(yīng)盡早開(kāi)始抗HER-2治療。應(yīng)考慮既往治療、患者耐受性、不良反應(yīng)等，根據(jù)不同患者的情況選擇相應(yīng)的治療方一線(xiàn)抗HER-2治療方案首選曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合紫杉類(lèi)藥物。CLEOPATRA研究證實(shí)，在曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類(lèi)藥物的基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗，可進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的PFS和OS，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗雙靶組中位OS為57.1個(gè)月，相比曲妥珠單抗單靶組提高16.3個(gè)月。針對(duì)中國(guó)患者的Puffin研究也提示，在曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類(lèi)藥物的基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗，可以進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的PFS。基于上述研究，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽在中國(guó)獲批，用于尚未接受抗HER-2治療或化療的HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一線(xiàn)治療。1年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌，或曲妥珠單抗新輔助治療有效，優(yōu)選帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和紫杉類(lèi)藥物。當(dāng)無(wú)法獲得帕妥珠單抗時(shí)，可考慮曲妥珠單抗聯(lián)合化療，特別是既往未使用過(guò)曲妥珠單抗的患者。曲妥珠單抗聯(lián)合化療的療效和安全性均優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合化療。曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類(lèi)藥物的腫瘤緩解率可達(dá)50%~60%，生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)。除了紫杉類(lèi)藥物，曲妥珠單抗與其他單藥化療聯(lián)合均被證實(shí)是有效且安全的，如長(zhǎng)春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱等，聯(lián)合節(jié)拍化療也是合理的方案。吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌的Ⅱ期研究顯示，在既往未接受過(guò)曲妥珠單抗治療患者的亞組人群中，吡咯替尼組較拉帕替尼組的PFS延長(zhǎng)了12.5個(gè)月(分別為18.1和5.6個(gè)月，HR=0.37，P=0.0013)?；谠撗芯浚量┨婺崧?lián)合卡培他濱在中國(guó)獲批用于既往接受或未接受過(guò)曲妥珠單抗治療的晚期HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的治療。PHILA研究中吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽，對(duì)比安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽治療HER-2陽(yáng)性、未經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌可顯著改善中位PFS(分別為24.3和10.4個(gè)月，HR=0.41，P＜0.0001)，進(jìn)一步確立其一線(xiàn)抗HER-2治療的地患者接受抗HER-2治療聯(lián)合化療時(shí)，應(yīng)至少持續(xù)6~8個(gè)周期，具體療程取決于療效和患者的耐受程度?？笻ER-2治療的最佳持續(xù)時(shí)間尚不明確，如果沒(méi)有出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng)，抗HER-2治療可持續(xù)使用。HR陽(yáng)性HER-2陽(yáng)性的患者應(yīng)用抗HER-2治療聯(lián)合化療有效后，可以考慮抗HER-2治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療作為維持治療。如治療后腫瘤完全緩解數(shù)年，也可考慮暫時(shí)中斷治療，待復(fù)發(fā)后再考慮抗HER-2治療。HER-2通路可能給患者帶來(lái)生存獲益，應(yīng)繼續(xù)抗HER-2治療。單抗經(jīng)治晚期患者的Ⅲ期PHOEBE研究顯示，吡咯替尼組相較于對(duì)照組顯著延長(zhǎng)患者的中位PFS(分別為12.5和6.8個(gè)月，HR=0.39，單側(cè)P<0.0001)。近期更新的隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，吡咯替尼組相較于對(duì)照組可以改善患者的中位OS(分別為未達(dá)到和26.9HR，單側(cè)P=0.02)。培他濱治療既往經(jīng)過(guò)二線(xiàn)及以上抗HER-2治療的晚期患者，可以顯著延長(zhǎng)PFS、緩解持續(xù)時(shí)間和癥狀性中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移所需的干年2月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)奈拉替尼聯(lián)合卡培他濱用于相應(yīng)適應(yīng)證，但該b他濱，Tucatinib治療組的患者在PFS(分別為7.8和5.6個(gè)月，HRHR=0.54，P＜0.001)和OS(分別為21.9和17.4個(gè)月，HR=0.66，PP=0.005)上均能獲益更多。Tucatinib在HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌的的適應(yīng)證于2020年4月得到FDA批準(zhǔn)，但尚未在中國(guó)獲批上市。TT-DXd在HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者中取得了令人鼓舞的療效，Ⅲ期DESTINY-Breast03研究證實(shí)，對(duì)于曲妥珠單抗和紫杉經(jīng)治的HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，T-DXd較T-DM1組PFS顯著改善(分別為未達(dá)到和6.8個(gè)月，HR=0.28，P=7.8×10-22)，客觀緩解率(objectiveresponserate,ORR)明顯提高(分別為79.7％和34.2％，P＜0.001)。DESTINY-Breast01研究證實(shí)，T-DXd單藥治療在既往中位接受過(guò)六線(xiàn)治療的患者中ORR達(dá)到62%，中位PFS達(dá)19.4個(gè)月，中位OS達(dá)29.1個(gè)月。目前，T-DXd已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)用于既往接受過(guò)二線(xiàn)及以上抗HER-2治療的HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌，但尚未在中國(guó)獲批上市。HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，T-DM1相比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱方案可以顯著延長(zhǎng)PFS(分別為9.6和6.4個(gè)月，HR=0.65，OSHRP基于該研究及中國(guó)橋接ELAINA研究，T-DM1在中國(guó)獲批晚期適應(yīng)證，用于既往接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉烷類(lèi)治療的HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌。SOPHIA研究顯示，對(duì)于既往經(jīng)過(guò)多線(xiàn)抗HER-2治療的HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，新型HER-2單抗PFS(分別為5.8和4.9個(gè)月，HR=0.76，P=0.03)，但PFS的絕對(duì)獲益僅為0.9個(gè)月。SOPHIA研究更新的結(jié)果顯示，Margetuximab聯(lián)合化療未能改善患者的OS(分別為21.6和21.9HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。目前Margetuximab尚未在中國(guó)獲批上市獲批上市。伊尼妥單抗是中國(guó)自主研發(fā)的抗HER-2大分子單抗。HOPES研究顯示，在既往接受過(guò)1個(gè)或多個(gè)化療方案的HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱對(duì)比長(zhǎng)春瑞濱單藥可以顯著延長(zhǎng)PFS(分別為39.1和14.0周，HR=0.24，P<0.0001)?；谠撗芯拷Y(jié)果，伊尼妥單抗已在我國(guó)獲批晚期HER-2陽(yáng)性乳腺癌癌適應(yīng)證。維迪西妥單抗(RC48)是中國(guó)自主研發(fā)的ADC類(lèi)藥物，由新型人源化抗HER-2IgG1抗體、可裂解的連接子和細(xì)胞毒藥物微管HER-2低表達(dá)乳腺癌進(jìn)行相關(guān)探索。陽(yáng)性晚期乳腺癌的治療方案見(jiàn)表10。八、三陰性晚期乳腺癌的治療 (一)治療原則目前只有g(shù)BRCA1/2基因突變具有臨床應(yīng)用和治療價(jià)值，應(yīng)盡BRCA1/2基因突變對(duì)乳腺癌的治療意義有待于進(jìn)一步研究，不推薦常規(guī)用于臨床實(shí)踐。對(duì)于非gBRCA突變的三陰性晚期乳腺癌，目前沒(méi)有證據(jù)支持使用不同或特定的治療方案，針對(duì)HER-2陰性乳腺癌的化療方案均可適用于此類(lèi)乳腺癌的治療。鉑類(lèi)對(duì)三陰性乳腺癌患者是一個(gè)重要的治療選擇，gBRCA突變患者使用鉑類(lèi)療效更優(yōu)。PARP抑制劑是gBRCA基因突變患者的合理選擇，目前尚無(wú)PARP抑制劑在中國(guó)獲批相關(guān)適應(yīng)證，需與患者充分溝通后選擇PARP抑制劑治療，或參與臨床試驗(yàn)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療可以改善PD-L1陽(yáng)性的三陰性晚期乳腺癌患者的生存，目前尚無(wú)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在中國(guó)獲批相關(guān)適應(yīng)證，需與患者充分溝通后選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。在免疫檢表達(dá)，選擇高質(zhì)量臨床研究中應(yīng)用并發(fā)表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑與化療的聯(lián)合治療方案，或參與臨床試驗(yàn)。三陰性晚期乳腺癌的治療原 (二)治療方案究者的Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，順鉑聯(lián)合多西他賽、順鉑聯(lián)合吉西他濱的方案優(yōu)于非鉑類(lèi)兩藥聯(lián)合方案。1.一線(xiàn)治療：對(duì)于PD-L1陰性、gBRCA突變患者，含鉑兩藥聯(lián)合或者鉑類(lèi)單藥方案為一線(xiàn)優(yōu)先推薦方案；對(duì)于gBRCA突變的在晚期三陰性乳腺癌中，國(guó)內(nèi)最早開(kāi)展的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究顯示，延長(zhǎng)PFS和OS，隨后在CBCSG006研究和GAP研究以及真實(shí)世界的研究也得到了進(jìn)一步證實(shí)。PARP抑制劑奧拉帕利是gBRCA基因突變的三陰性晚期乳腺癌患者一線(xiàn)可選方案。針對(duì)既往經(jīng)蔥環(huán)類(lèi)聯(lián)合或不聯(lián)合紫杉類(lèi)藥物治療的患者，Ⅲ期OlympiAD研究證實(shí)奧拉帕利較化療可顯著延長(zhǎng)患者的PFS，改善生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)可耐受；在整體治療人群中，未顯示總生存獲益(試驗(yàn)組和對(duì)照組的中位OS分別為19.3和17.1個(gè)月，HR=0.90，P=0.513)，但對(duì)于未接受化療的患者，奧拉帕利治療組的中位OS長(zhǎng)于化療組(分別為22.6和14.7個(gè)月，HR=0.51，P=0.02)。FDA已批準(zhǔn)奧拉帕利治療gBRCA基因突免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療在PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的三陰性乳腺癌中顯示出令人鼓舞的療效，可作為此類(lèi)患者的可選方案。但中國(guó)尚無(wú)免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批用于晚期三陰性乳腺癌。IMpassion130研究證實(shí)，對(duì)于PD-L1陽(yáng)性的晚期三陰性乳腺癌患者，與安慰劑聯(lián)合白蛋白紫杉醇比較，阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇一線(xiàn)治療可顯著延長(zhǎng)患者的PFS(分別為7.5和5.0個(gè)月，RIMpassion130研究結(jié)果，F(xiàn)DA于2019年3月加速批準(zhǔn)了相關(guān)適應(yīng)證，但于2021年8月撤銷(xiāo)了該適應(yīng)證。KEYNOTE-355研究表明，對(duì)于PD-L1陽(yáng)性(聯(lián)合陽(yáng)性分?jǐn)?shù)≥10分)的患者，帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療的PFS(分別為9.7和5.6個(gè)月，HR=0.65，P=0.0012)和OS(分別為23.0和16.1個(gè)月，HR=0.73，P=0.0093)均優(yōu)于單純化療組；亞組分析顯示，聯(lián)合陽(yáng)性分?jǐn)?shù)10~19分和≥20分的患者具有一致的PFS和OS獲益?；贙EYNOTE-355研究結(jié)果，F(xiàn)DA于2020年11月加速批準(zhǔn)了相關(guān)適應(yīng)證。我國(guó)學(xué)者開(kāi)展的Ⅱ期FUTURE-C-PLUS替尼一線(xiàn)治療IM型晚期三陰性乳腺癌的療效和安全性，結(jié)果提示，該方案在該類(lèi)人群中展現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性，且不良反應(yīng)可控。2.二線(xiàn)及后線(xiàn)治療：對(duì)于gBRCA突變晚期三陰性乳腺癌患者，一線(xiàn)如未使用含鉑方案的化療，可以?xún)?yōu)先推薦含鉑兩藥聯(lián)合或者鉑PARP帕利之外，新一代PARP抑制劑TalazoparibⅢ期EMBRACA研究結(jié)果顯示，對(duì)于gBRCA1/2基因突變的HER-2陰性晚期乳腺癌患者，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案(卡培他濱、艾立布林、吉西他濱或長(zhǎng)春瑞濱單藥治療)比較，Talazoparib可顯著延長(zhǎng)PFS(分別為8.6和5.6個(gè)月，HR=0.54，P＜0.001)，提高24周時(shí)的ORR(分別為62.6％和27.2％，P＜0.001)和臨床獲益率(分別為68.6％和36.1％，P＜0.001)，雖然Talazoparib較化療未能改善患者的OS(19.3和19.5個(gè)月，HR=0.848，P=0.17)，但Talazoparib不良反應(yīng)可耐受，且在患者報(bào)告結(jié)局方面優(yōu)于化療。Talazoparib已經(jīng)被FDA獲批用于相關(guān)適應(yīng)證，目前在我國(guó)尚未上市。此外，PARP抑制劑聯(lián)合含鉑化療可使HER-2陰性且gBRCA基因突變的晚期乳腺癌患者獲益，BROCADE3研究的結(jié)果證實(shí)，在卡鉑聯(lián)合紫杉醇的基礎(chǔ)上加用PARP抑制劑Veliparib，可以顯著延長(zhǎng)患者的PFS(分別為14.5和12.6個(gè)月，HR=0.71，P=0.0016)。PARP抑制劑與鉑類(lèi)的對(duì)比、PARP抑制劑聯(lián)合鉑類(lèi)的最佳治療方法(聯(lián)用或序貫)以及PARP抑制劑在經(jīng)鉑類(lèi)治療后進(jìn)展的腫瘤中的療效，這些問(wèn)題的答案尚需進(jìn)一步探索。在有更多選擇以鉑類(lèi)為主的化療方案。乳腺癌的Ⅱ期研究已證實(shí)，PARP抑制劑聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑有潛在抗腫瘤活性，尤其是對(duì)于合并gBRCA突變的患者。免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗單藥用于二線(xiàn)及以上治療的KEYNOTE-119研究表明，帕博利珠單抗單藥療效并不優(yōu)于化療。也正在進(jìn)行中。對(duì)于非gBRCA突變的晚期三陰性乳腺癌患者，二線(xiàn)治療可優(yōu)先采用既往未使用的化療藥物，戈沙妥珠單抗可作為此類(lèi)患者的推薦方案。一項(xiàng)入組108例患者的單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，戈沙妥珠單抗單藥治療經(jīng)二線(xiàn)治療以上的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的ORR達(dá)33.3%，中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)7.7個(gè)月。基于上述數(shù)據(jù)，2020年4月，戈沙妥珠單抗已經(jīng)獲得FDA加速批準(zhǔn)。隨后，確證性Ⅲ期ASCENT臨床試驗(yàn)中，戈沙妥珠單抗較醫(yī)師選擇的單藥化療可顯著改善紫杉醇經(jīng)治的、非腦轉(zhuǎn)移的三陰性乳腺癌患者的PFS(分別為5.6和1.7個(gè)月，HR=0.41，P＜0.001)和OS(分別為12.1和6.7個(gè)月，HR=0.48，P＜0.001)。2022年6月7日，戈沙妥珠單抗在中國(guó)獲批用于轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的二線(xiàn)及以上治療。DESTINY-Breast04研究納入了557例接受過(guò)一至二線(xiàn)化療的58例；在三陰性亞組中，T-DXd治療較醫(yī)師選擇的化療方案同樣0.89)和OS(分別為18.2和8.3個(gè)月，HR=0.48，95%CI：0.24~0.95)改善。其他治療方案包括化療聯(lián)合貝伐珠單抗、化療聯(lián)合AKT抑制劑。PFS，但OS并未改善。同時(shí)考慮到伴隨的不良反應(yīng)，貝伐珠單抗不推薦常規(guī)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。但對(duì)于多藥耐藥的患者，化療聯(lián)合貝伐珠單抗可能為患者帶來(lái)一定的治療獲益，三陰性乳腺癌患PFS，在PIK3CA/AKT/PTEN通路變異人群可以顯著延長(zhǎng)PFS。相關(guān)大型Ⅲ期研究正在進(jìn)行中，將明確AKT抑制劑的價(jià)值及獲益人對(duì)于常規(guī)治療失敗的雄激素受體(androgenreceptor,AR)陽(yáng)性的三陰性晚期乳腺癌患者，恩雜魯胺有一定的療效，相關(guān)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。需繼續(xù)開(kāi)展優(yōu)化和標(biāo)準(zhǔn)化AR檢測(cè)的相關(guān)研究。三陰性晚期乳腺癌的治療方案見(jiàn)表12。九、轉(zhuǎn)移病灶管理 (一)骨轉(zhuǎn)移斷和評(píng)估，詳見(jiàn)晚期乳腺癌腫瘤評(píng)估原則部分。一旦患者出現(xiàn)骨痛、病理性骨折、堿性磷酸酶升高、脊髓壓迫或脊神經(jīng)根壓迫、高鈣血癥等臨床表現(xiàn)，應(yīng)進(jìn)一步檢查明確骨轉(zhuǎn)移范圍及程度。對(duì)于脊椎受累患者，優(yōu)先推薦MRI，以了解是否存在脊髓壓迫，CT骨窗作為骨轉(zhuǎn)移患者中最常見(jiàn)的亞型是HR陽(yáng)性HER-2陰性乳腺癌，約占64.4%。對(duì)于HR陽(yáng)性HER-2陰性?xún)H骨轉(zhuǎn)移患者，CDK4/6抑制劑哌柏西利聯(lián)合AI一線(xiàn)治療可使患者顯著獲益，PFS達(dá)36.2個(gè)療骨相關(guān)事件(skeletalrelatedevents,SREs)、緩解疼痛、恢復(fù)功能、改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生命。應(yīng)以全身治療為主，骨調(diào)節(jié)劑(雙膦酸鹽、地舒單抗)可以預(yù)防和治療SREs，應(yīng)作為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的基本用藥，即使全身疾病進(jìn)展也應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用，直至患者不能耐受。一般建議每個(gè)月1次，最佳持續(xù)時(shí)間尚不明確。另有研究結(jié)果顯示，唑來(lái)膦酸每3個(gè)月1次使用間隔預(yù)防SREs發(fā)生的效果非骨調(diào)節(jié)劑的最佳給藥時(shí)間和持續(xù)時(shí)間。對(duì)有骨轉(zhuǎn)移相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)的患者，盡早輔以骨調(diào)節(jié)劑治療。對(duì)沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)的患者，例如單純胸骨轉(zhuǎn)移、單純肋骨轉(zhuǎn)移、單純成骨轉(zhuǎn)移患者，可暫緩骨調(diào)節(jié)劑治療。發(fā)生長(zhǎng)骨骨折的骨轉(zhuǎn)移患者，需要進(jìn)行矯形評(píng)估，后續(xù)的治療選擇可考慮先手術(shù)固定再做局部放療。如果沒(méi)有明確的骨折風(fēng)險(xiǎn)，放療可作為治療選擇。如懷疑患者出現(xiàn)脊髓受壓引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和行MRI檢查，對(duì)腫瘤急癥進(jìn)行充分的評(píng)估。優(yōu)選考慮進(jìn)行手術(shù)減壓治療。如果沒(méi)有可行的減壓固定方法，放療可作為治療選擇。骨轉(zhuǎn)移放療的劑量需要根據(jù)轉(zhuǎn)移灶部位、鄰近器官、疼痛程度以及是否再次治療來(lái)決定照射總劑量和分次劑量。椎體和椎旁轉(zhuǎn)移灶在技術(shù)條件允許的前提下，可以謹(jǐn)慎選擇立體定向放射手術(shù)治療(stereotacticradiosurgery,SRS)，以獲得更高的生物等效劑量。發(fā)生率為3%。發(fā)生下頜骨壞死的危險(xiǎn)因素包括患者基線(xiàn)的口腔健康狀態(tài)和治療期間的口腔操作。因此，在雙膦酸鹽或地舒單抗治療前應(yīng)推薦患者進(jìn)行牙科檢查，并且盡可能避免治療期間行牙科手術(shù)或口腔內(nèi)有創(chuàng)操作。在治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血鈣濃度、肌酐、磷、鎂水平，避免出現(xiàn)低磷血癥和低鈣血癥。移病灶療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，CT評(píng)價(jià)療效也需要謹(jǐn)慎，特別是對(duì)于治療有效的成骨性修復(fù)患者。應(yīng)綜合患者整體情況進(jìn)行判斷，詳見(jiàn)晚期乳腺癌腫瘤評(píng)估原則。骨轉(zhuǎn)移的管理原則見(jiàn)表13。1.手術(shù)和放療 (二)腦轉(zhuǎn)移性和三陰性分子亞型腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，對(duì)于高危HER-2陽(yáng)性和三陰性乳腺癌患者在隨訪(fǎng)中可考慮進(jìn)行頭部MRI檢查。三陰性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移多發(fā)生于病程的早期，由于缺少有效的治療手段，預(yù)后一般較差。HER-2陽(yáng)性乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移可發(fā)生在晚期任何階段。腦轉(zhuǎn)移的診斷可依據(jù)頭部增強(qiáng)MRI，如需與其他腦腫瘤進(jìn)行鑒別，可進(jìn)行腦部病灶活檢或切除，并確認(rèn)分子分型。腦轉(zhuǎn)移診斷確立后，需要根據(jù)患者的一般情況、預(yù)期生存、顱外病灶的控制情況、腦轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目、部位、占位效應(yīng)和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等選擇合理的局部治療(放療或手術(shù))和支持治療，并在此基礎(chǔ)上，根據(jù)原發(fā)腫瘤的分子分型繼續(xù)給予全身抗腫瘤治療。對(duì)于預(yù)后較差的患者，如卡氏功能狀態(tài)評(píng)分＜70分、顱外病灶未控制、缺乏有效的全身治療手段，可選擇最佳支持治療，根據(jù)病情需要聯(lián)合或不聯(lián)合放療。與單純放療比較，手術(shù)切除+放療可以獲得更好的局部控制率、癥狀控制時(shí)間和中位生存時(shí)間。需要注意的是，手術(shù)的生存獲益只有在沒(méi)有顱外轉(zhuǎn)移灶或者顱外病灶治療有效的患者中才可以體現(xiàn)，合并未控制的其他臟器轉(zhuǎn)移的患者并不適合手術(shù)治療。手術(shù)切除+放療和單純手術(shù)相比也可以提高局部控制率，并降低2/3的顱內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。 (1)單個(gè)腦轉(zhuǎn)移的局部治療原則：治療方案包括手術(shù)+術(shù)后放療、SRS、全腦放療(whole-brainradiotherapy,WBRT)加用美金剛并回避海馬、低分割立體定向放療 (hypofractionatedstereotacticradiotherapy,HSRT)。如果病灶＞3~4cm，且存在占位效應(yīng)，可由經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)外科醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估并與患者討論手術(shù)切除的選擇；如果無(wú)占位效應(yīng)，可選擇SRS或手術(shù)治療，綜合考慮手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)、獲益及患者偏好。如果病灶＞3~4cm，經(jīng)多學(xué)科討論如果不可切除且不適合SRS，可以考慮HSRT或WBRT加用美金剛并回避海馬。 (2)腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目為2~4個(gè)的局部治療原則：治療方案包括手術(shù)切除癥狀性大病灶加術(shù)后放療，SRS治療其他較小病灶，SRS (±WBRT加用美金剛并回避海馬)、HSRT或WBRT加用美金剛并回避海馬(±SRS)治療>3~4cm且無(wú)法手術(shù)的轉(zhuǎn)移灶。如果患者適合SRS，應(yīng)討論SRS治療；如果患者不適合SRS或HSRT，病灶不可切除，且有癥狀，推薦WBRT加用美金剛，可行時(shí)回避海馬，后續(xù)考慮SRS；如果患者存在＞3~4cm的腦轉(zhuǎn)移灶和占位效應(yīng)，應(yīng)討論手術(shù)切除大病灶的可能性；對(duì)于切除后的瘤床和其他病灶，應(yīng)給予SRS或HSRT，聯(lián)合或不聯(lián)合WBRT加用美金剛并回回避海馬。SRT以后補(bǔ)充WBRT可以顯著降低顱內(nèi)復(fù)發(fā)率，但是喪失了單況、預(yù)期生存時(shí)間以及患者和家屬的治療意愿做出治療決策。 (3)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移(≥5個(gè))的局部治療原則：推薦SRS或WBRT加用美金剛并回避海馬。 (4)腦膜轉(zhuǎn)移的局部治療原則：推薦WBRT加用美金剛。2.藥物治療瘤全身治療，尤其是接受過(guò)WBRT后的患者，因?yàn)檠X屏障的破壞程度更高，從全身治療中的獲益可能更高。在此基礎(chǔ)上，可綜合考慮藥物透過(guò)血腦屏障的能力，尤其對(duì)于腦膜轉(zhuǎn)移的患者來(lái)說(shuō)。隨續(xù)增多的趨勢(shì)，如果患者的病程足夠長(zhǎng)，最終約50％的患者發(fā)生些突破性進(jìn)展。 (1)單克隆抗體：WBRT和腦轉(zhuǎn)移瘤對(duì)血腦屏障的影響可能會(huì)增加曲妥珠單抗的通過(guò)性，從而發(fā)揮抗HER-2治療作用。回顧性研究顯示，HER-2陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移患者在腦放療的基礎(chǔ)上持續(xù)抗HER-2治療可以有效改善患者的1年生存率。HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療過(guò)程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后，患者仍能從持續(xù)的曲妥珠單抗治療中獲得生存獲益。有研究顯示，曲妥珠單抗與拉帕替尼預(yù)防腦轉(zhuǎn)移的效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但曲妥珠單抗能夠帶來(lái)更多的生存獲益。 抑制劑：HER-2CLIMB研究表明，對(duì)于合并腦轉(zhuǎn)移的HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，在卡培他濱和曲妥珠單抗的基礎(chǔ)上聯(lián)合Tucatinib可以顯著延長(zhǎng)顱內(nèi)PFS(分別為9.9和4.2個(gè)月，HR=0.32，P＜0.00001)和OS(分別為21.6和12.5個(gè)月，HR=0.60)，穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移亞組和活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移亞組具有一致的獲益。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)Tucatinib用于HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，包括合并腦轉(zhuǎn)移的患者，但Tucatinib在中國(guó)尚未獲批。在小體積無(wú)癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者中，可以謹(jǐn)慎考慮將拉帕替尼和卡培他濱PERMEATE單臂Ⅱ期研究表明，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療的顱內(nèi)ORR在未經(jīng)放療的腦轉(zhuǎn)移患者和放療后進(jìn)展的腦轉(zhuǎn)移患者中分別為74.6%和42.1%，該方案作為HER-2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的可選治療方案，有待Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。 (3)ADC藥物：KAMILLA研究表明，T-DM1治療腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為21.4%，中位PFS為5.5個(gè)月，其中49.3%的患者既往未接受過(guò)顱內(nèi)放療，因此T-DM1可以作為HER-2陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移患者的一種治療選擇。DESTINY-Breast03研究表明，T-DXd和T-DM1治療腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS分別為15.0和3.0個(gè)月，顱內(nèi)病灶ORR分別為63.9%和33.4%。DAISY研究中腦轉(zhuǎn)移患者的療效分析顯示，T-DXd治療非活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移患者，顱內(nèi)最佳ORR為研究驗(yàn)證ADC藥物治療腦轉(zhuǎn)移的療效。腦轉(zhuǎn)移患者治療后，根據(jù)病情變化進(jìn)行頭部增強(qiáng)MRI檢查，三陰性和HER-2陽(yáng)性乳腺癌適當(dāng)增加頭部MRI檢查頻率。晚期乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移的管理原則見(jiàn)表14。 (三)其他部位轉(zhuǎn)移究。有研究表明，對(duì)于合并肝轉(zhuǎn)移的HR陽(yáng)性HER-2陰性晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可以使患者顯著獲益。MONALEESA系列匯總分析證實(shí)，對(duì)于伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的HR陽(yáng)性HER-2陰性晚期乳腺癌患者，Ribociclib在一線(xiàn)和二線(xiàn)聯(lián)合治療中的應(yīng)用均能帶來(lái)顯著的PFS和OS獲益，且這種獲益在伴有肝轉(zhuǎn)移PALOMA-2和PALOMA-3研究表明，哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療對(duì)比內(nèi)分泌單藥可以顯著改善肝轉(zhuǎn)移患者的PFS。MONARCH2和MONARCH3聯(lián)合分析也顯示，阿貝西利聯(lián)合AI或氟維司群在肝轉(zhuǎn)移患者中顯著獲益。此外，尚無(wú)數(shù)據(jù)支持改善生存的局部最佳治療方式(手術(shù)、SRS、肝內(nèi)化療或其他)。2.惡性胸腔積液：惡性胸腔積液需接受全身治療+局部處理。對(duì)臨床診斷不明確者，可行診斷性胸腔穿剌術(shù)，臨床常見(jiàn)假陰性結(jié)果。臨床癥狀明顯的胸腔積液可行引流術(shù)。在盡量引流胸腔內(nèi)積液后，可注入化療藥物、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等藥物。3.胸壁和區(qū)域(淋巴結(jié))復(fù)發(fā)：(1)由于存在同時(shí)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，患者應(yīng)接受全面評(píng)估，包括胸、腹、骨的相關(guān)影像學(xué)檢查。(2)在可行并且可以達(dá)到R0切除和并發(fā)癥低的情況下，應(yīng)放療。(4)既往接受過(guò)放療者，在部分患者中可考慮再次對(duì)全部存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，應(yīng)行全身治療(化療、靶向、內(nèi)分泌治療等)。(6)HR陽(yáng)性者，局部或區(qū)域治療后接受內(nèi)分泌治療可改善長(zhǎng)期生存。 (8)全身治療應(yīng)評(píng)估腫瘤生物學(xué)特征、既往治療、無(wú)病間期、患療的患者，姑息性全身治療應(yīng)遵循轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的原則，可考慮接受姑息性局部治療。5。十、男性晚期乳腺癌的治療男性乳腺癌是一種少見(jiàn)疾病，約占所有乳腺癌的1%，目前尚無(wú)僅針對(duì)男性晚期乳腺癌的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，近年來(lái)，越來(lái)越多臨床研究的入組標(biāo)準(zhǔn)已不限于女性乳腺癌患者。目前男性晚期乳腺癌的相關(guān)數(shù)據(jù)多來(lái)自回顧性病例分析或真實(shí)世界數(shù)據(jù)。1.內(nèi)分泌治療：男性乳腺癌的HR陽(yáng)性率約為90%，男性晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療策略均借鑒于女性乳腺癌的治療。他莫昔芬是標(biāo)準(zhǔn)推薦。對(duì)于需要接受AI治療的男性晚期乳腺癌患者，需要聯(lián)合促黃體激素釋放激素激動(dòng)劑或睪丸切除術(shù)治療，因?yàn)锳I的治療可能會(huì)通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制引起雄激素和卵泡剌激素升高，且男性患者體內(nèi)部分雌激素來(lái)源于睪丸。單獨(dú)AI治療(不聯(lián)合促黃體生成素~70%，而女性可達(dá)95%以上；男性乳腺癌的AR陽(yáng)性率達(dá)到95%，睪丸