腫瘤耐藥機制

關(guān)于腫瘤耐藥機制第1頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月抗腫瘤藥物兩大障礙選擇性不強，毒性大1、骨骼抑制；2、消化道反應；3、口腔粘膜反應；4、脫發(fā)；

5、神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀；6、出血性膀胱炎；7、影響心肌

此外，多數(shù)抗腫瘤藥物均對機體免疫功能有一定影響；有的對腎上腺皮質(zhì)機能有抑制。耐藥性耐藥性產(chǎn)生的原因十分復雜，不同藥物其耐藥機制不同，同一種藥物存在著多種耐藥機制。腫瘤細胞在增殖過程中有較固定的突變率，每次突變均可導致耐藥性瘤株的出現(xiàn)，分裂次數(shù)愈多，耐藥瘤株出現(xiàn)的機會愈大。是化療失敗的重要原因。第2頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月feature耐藥性化療過程中，腫瘤細胞對抗惡性腫瘤藥物產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象獲得性耐藥性腫瘤細胞初始對化療藥物敏感，但經(jīng)過數(shù)個療程的進一步治療，療效逐漸降低，產(chǎn)生不敏感的現(xiàn)象。幾個概念feature天然耐藥性對藥物一開始就不敏感的現(xiàn)象，如處于非增殖的G0期腫瘤細胞一般對多數(shù)抗惡性腫瘤藥不敏感。第3頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月最突出、最常見的耐藥性是多藥耐藥性或稱多向耐藥性，是腫瘤耐受化療藥物的主要原因。多藥耐藥性（MultidrugResistance，MDR）：是指腫瘤細胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機制各異的其他抗惡性腫瘤藥的耐藥性。第4頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月抗腫瘤藥物產(chǎn)生細胞毒作用的基本因素：①藥物進入細胞；②藥物分布與代謝；③靶標結(jié)合，藥物被激活；④損傷不可修復，細胞凋亡。以上任何一個因素都可能成為產(chǎn)生耐藥性的原因。第5頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月耐藥細胞膜攝取/外排細胞核細胞器分布代謝腫瘤細胞耐藥性作用機制第6頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月

藥物攝取減少和外排增多，引起細胞內(nèi)藥物的絕對濃度降低。（1）如二氫葉酸還原酶抑制劑甲氨蝶呤，依賴還原型葉酸載體（RFC）來進入細胞，它是一種分子量為85kD的膜蛋白，當其表達降低或功能受到限制，進入腫瘤細胞內(nèi)的藥物濃度減少，導致甲氨喋呤的耐藥性增加。1、發(fā)生在細胞膜水平的耐藥第7頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）細胞表面“藥泵”蛋白外排（重要因素）

ABC轉(zhuǎn)運體家族MDR有關(guān)的藥物轉(zhuǎn)運泵P糖蛋白（P-gP）乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）MDR相關(guān)蛋白（MRP）P-gP是最早被發(fā)現(xiàn)的ABC轉(zhuǎn)運蛋白，P-gP的高度表達也是最經(jīng)典的耐藥機制。第8頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月蒽環(huán)類抗生素，激酶抑制劑，植物堿，紫杉烷類等是臨床上常用的抗腫瘤藥物，這些都是P-gP的底物，而腫瘤細胞中P-gP的表達往往受藥物誘導，當腫瘤細胞受到化療藥物的細胞毒作用的時候，作為一種保護性機制能使P-gP高表達，因此這些化療藥物的失效問題尤為突出。第9頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月抗腫瘤藥物進入細胞后，在亞細胞水平存在再次分布的過程，其中，轉(zhuǎn)運體在藥物處置中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。轉(zhuǎn)運體不僅在細胞膜上有表達，在許多亞細胞器上也有豐富的表達，這些部位的相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白可將抗腫瘤藥物泵出作用靶點細胞核或分隔于高爾基體等細胞器內(nèi)，使藥物無法接近其作用靶點，阻止藥物發(fā)揮抗癌作用，引起藥物有效濃度降低。2、發(fā)生在藥物亞細胞分布改變引起的耐藥第10頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月阻止某些以細胞核為效應點的藥物通過核膜孔進入細胞核，并將進入細胞核的藥物轉(zhuǎn)運到細胞質(zhì)中。進入細胞質(zhì)中的藥物可被轉(zhuǎn)運到運輸囊泡中，從而隔絕藥物作用，并以胞吐的方式排到細胞外。并非只存在于肺部腫瘤中，廣泛分布于正常組織，具有組織特異性，在直腸癌、白血病、卵巢癌等組織中均有較高的表達，尤其在具有分泌和排泄功能的上皮組織中表達較高。肺耐藥蛋白（LRP）影響藥物分布機制：第11頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月

3、發(fā)生在藥物細胞內(nèi)代謝過程的耐藥

與谷胱甘肽（GSH）細胞解毒系統(tǒng)有關(guān)細胞解毒系統(tǒng)和修復系統(tǒng)功能加強，使藥物迅速滅活，藥物引起的腫瘤細胞DNA損傷得以及時修復。如與藥物代謝酶谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）有關(guān)的耐藥性：催化谷胱甘肽（GSH）與親電性抗癌藥物（烷化劑、蒽環(huán)類等）迅速結(jié)合，加速藥物降解，使藥物在靶部位的積蓄量迅速減少。第12頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）藥物靶點的改變主要指拓撲異構(gòu)酶Ⅱ（topoⅡ），是多種藥物的靶酶，蒽環(huán)類藥物、喜樹堿、鬼臼毒類等藥物都以共價復合物形式穩(wěn)定地與topoⅡ結(jié)合并抑制其活性,使DNA斷裂而致細胞凋亡。當腫瘤細胞內(nèi)topoⅡ活性降低或含量減少時，減弱了以topoⅡ為靶點的藥物的細胞毒性，細胞對該類化療藥物產(chǎn)生耐藥性。（2）DNA損傷修復能力增強

4、發(fā)生在細胞核水平的耐藥

第13頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月5、凋亡通路阻滯：內(nèi)源性途徑、外源性途徑6、腫瘤微環(huán)境介導的腫瘤耐藥：黏附分子介導的7、腫瘤干細胞8、促生存信號被激活：表皮成長因子受體（EGFR）家族中HER2過表達——乳腺癌預后不佳——靶向治療藥：曲妥珠單抗（赫賽?。?4頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月聯(lián)合用藥中草藥基因治療免疫治療使用MDR逆轉(zhuǎn)劑鈣通道阻滯劑（維拉帕米）免疫調(diào)節(jié)劑（環(huán)孢霉素A）激素類（黃體酮）雌激素拮抗劑（他莫西芬）抗瘧藥（奎寧）丁硫氨酸亞砜胺（BSO）應用P-gP特異性單克隆抗體與P-gP結(jié)合，影響或阻斷P-gP的藥物轉(zhuǎn)運功能，阻滯細胞內(nèi)化療藥物的外流，從而逆轉(zhuǎn)耐藥單鏈抗體技術(shù)、反義核酸技術(shù)、核酶技術(shù)和小分子干擾RNA技術(shù)等，在DNA或RNA水平阻斷MDR延緩多藥耐藥的途徑第15頁，課件共17頁，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤耐藥性是動態(tài)變化的，往往多重機制共存合理組合，聯(lián)合運用這