緩控釋制劑藥劑學(xué)

關(guān)于緩控釋制劑藥劑學(xué)1第1頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2CPU一、基本定義1.

緩釋制劑

指用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)緩慢釋放藥物以達(dá)到長(zhǎng)效作用的一類制劑。一般為一級(jí)釋藥過程（sustained-releasepreparations,extended-release~,prolongedaction~,repeat-action~,retarted~）第一節(jié)概述第2頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3CPU2.

控釋制劑指藥物在預(yù)定時(shí)間內(nèi)，以預(yù)定速度恒定釋放，使血濃長(zhǎng)時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。（controlled-releasepreparations）廣義：控釋制劑包括控制釋藥速度、方向和時(shí)間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。狹義：在預(yù)定時(shí)間內(nèi)以零級(jí)或接近零級(jí)速度釋放藥物的制劑第3頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月4CPU中國(guó)藥典2005年版緩釋制劑：緩慢地非恒速釋放，給藥頻率↓控釋制劑：緩慢地恒速或接近恒速釋放，給藥頻率↓

血濃平穩(wěn)美國(guó)藥典USP26版

不區(qū)分緩釋、控釋

extended-releasepreparationsmodified-releasepreparations第4頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5CPU二、特點(diǎn)OrdinarypreparationControlrelease~Sustainedrelease~第5頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月6CPU延長(zhǎng)給藥間隔，減少服藥頻率，提高服藥順應(yīng)性；血濃平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用；降低胃腸道刺激；提高生物利用度；減少給藥總劑量。優(yōu)點(diǎn)：第6頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月7CPU劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如遇到特殊情況，不能立即停止治療；基于健康人群的平均動(dòng)力學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)的，當(dāng)藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特征有所改變時(shí)，不能靈活調(diào)整給藥方案；處方成本較高，制造過程復(fù)雜，大生產(chǎn)易出現(xiàn)質(zhì)量問題（特別是膜控型）缺陷：第7頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月8CPU

骨架型（基質(zhì)型）緩、控釋制劑膜控型（包衣型）緩、控釋制劑其它：滲透泵控釋制劑植入型緩、控釋制劑親水凝膠骨架片蠟質(zhì)骨架片不溶性骨架片骨架型小丸等微孔包衣片腸溶膜控釋片膜控小片膜控小丸等三、分類第8頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月9CPU四、國(guó)內(nèi)外發(fā)展1.

蠟丸→最早的緩釋制劑，其作用緩和而持久。2.

國(guó)外：50年代→60年代→70年代→80年代3.

我國(guó)：80年代→90年代國(guó)內(nèi)部分上市品種：研發(fā)階段（微球、凝膠注射劑、納米混懸液等）

尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；雙氯滅痛、萘普生、鹽酸曲馬多、嗎啡等；硝酸甘油、可樂定、單硝酸異山梨醇酯等；鹽酸噻氯匹啶、阿司匹林等；東莨菪堿（貼劑）、十八甲基炔諾酮（植入劑）等第9頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月10CPU生活中常用的緩控釋制劑第10頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月11CPUS

控制粒子大?。ㄒ葝u素）

Cs制成溶解度小的鹽或酯（青霉素普魯卡因鹽）高分子成難溶性鹽（生物堿鞣酸）一、溶出原理

Noyes-whitney溶出速率方程：

Ct<<Cs溶出速度常數(shù)第二節(jié)釋藥原理和方法第11頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月12CPU透膜擴(kuò)散——膜材料控制型膜孔擴(kuò)散——多孔膜控制型骨架材料擴(kuò)散——孔道控制（二）擴(kuò)散原理

第12頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月13CPU1.結(jié)構(gòu)Fick’s第一定律Higuchi方程零級(jí)零級(jí)非零級(jí)溶出速度>擴(kuò)散速度ECEC+MC水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的藥物擴(kuò)散第13頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月14CPU

包衣微囊、微球等不溶性骨架制劑（片）增加粘度植入劑藥樹脂乳劑2.制劑手段水溶性的藥物成W/O乳劑型注射劑水不溶性藥物注射液等液體制劑水溶性藥物不同材料、不同厚度囊材種類和用量第14頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月15CPU三、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合藥物通過溶出、擴(kuò)散、溶蝕三種方式釋藥。制劑手段

生物溶蝕型骨架、親水凝膠骨架藥物和聚合物化學(xué)鍵直接結(jié)合制成的骨架（載藥量大，易控速）膨脹型控釋骨架（減少突釋）第15頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月16CPU四、滲透壓原理半滲透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）水溶性藥物、水溶性聚合物、電解質(zhì)等激光打孔、加入致孔劑1.結(jié)構(gòu)和原理單室含藥滲透芯H2ODrug第16頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月17CPU2.特點(diǎn)水滲透進(jìn)入膜內(nèi)的流速:

藥物通過細(xì)孔的釋放速率：

片芯的吸水速度決定于膜的滲透性能和片芯的滲透壓膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋放速率恒定，即以零級(jí)速率釋放藥物，且與胃腸道pH無關(guān)第17頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月18CPUH2O藥物溶液Drug不含藥滲透芯雙室特點(diǎn)藥物釋放與藥物性質(zhì)無關(guān)造價(jià)貴，對(duì)溶液狀態(tài)不穩(wěn)定藥物不適用第18頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月19CPU五、離子交換作用（藥樹脂）X-和Y+為消化道中的離子，交換后游離藥物從樹脂中擴(kuò)散藥物釋放速度→擴(kuò)散面積、擴(kuò)散路徑長(zhǎng)度和樹脂的剛性制劑形式：片劑、膠囊第19頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月20CPU一、影響口服緩控釋制劑設(shè)計(jì)的因素1.藥物理化因素1）劑量（0.5～1.0g）2）pKa、解離度、溶解度（一般應(yīng)>0.01mg/ml）第三節(jié)緩控釋制劑的設(shè)計(jì)

弱酸弱堿型藥物，分子型更易吸收，胃腸道吸收存在差異溶解度過低，溶出、吸收過慢，起效愈慢，療效愈差（生物利用度愈低）溶解度過低的藥物，可先增加其溶出速度（微粉化、固體分散體、包合物等）第20頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月21CPU3）分配系數(shù)→1（較佳）

4）穩(wěn)定性（注意胃腸道破壞，酸、堿、酶）5）粒度（難溶性藥物）此外：多晶型、溶劑化藥物等因素

藥物分配系數(shù)過高→脂溶性過大，水溶性過小→胃腸液中濃度低，與細(xì)胞膜親和、滯留

藥物分配系數(shù)過低→脂溶性過小，水溶性過大→較難透過細(xì)胞膜→吸收差，生物利用度低第21頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月22CPU2.生物因素1）生物半衰期（評(píng)估消除速度）

t1/2<1h或>24h藥物一般不宜（一般口服12h、24h）2）吸收全胃腸道吸收藥物較合適主動(dòng)吸收藥物、局部吸收藥物不宜3）代謝胃腸道首過效應(yīng)→生物利用度↓（增加劑量或酶抑制劑）但胃內(nèi)滯留型、生物粘附型可解決第22頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月23CPU3.

生理因素1）胃排空被動(dòng)吸收藥物：胃蠕動(dòng)↑→胃排空↑→吸收↑（一般）主動(dòng)吸收藥物：胃蠕動(dòng)↑→胃排空↑→吸收↓2）胃腸道代謝緩控釋制劑在胃腸道滯留時(shí)間延長(zhǎng)，代謝增加。3）食物食物→一般延長(zhǎng)吸收；大量脂肪→促進(jìn)膽汁分泌、增加血液循環(huán)→溶蝕型制劑釋藥和難溶性藥物吸收↑；酒精→加快吸收。第23頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月24CPU二、緩控釋制劑的設(shè)計(jì)1.藥物選擇半衰期適宜t1/2=2-8h需長(zhǎng)期用藥不適宜：劑量很大藥效強(qiáng)烈溶解吸收差劑量需精密調(diào)節(jié)抗生素類首過強(qiáng)者第24頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月25CPU2.設(shè)計(jì)總體要求生物利用度應(yīng)是普通制劑的80～120%峰/谷（Cmax/Cmin）≤普通制劑胃、小腸吸收12h緩釋結(jié)腸吸收24h緩釋3.劑量計(jì)算無速釋部分（全部劑量緩釋）有速釋部分（迅速達(dá)到治療血濃）第25頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月26CPU4.緩控釋輔料骨架型阻滯材料包衣阻滯材料增稠劑水溶性高分子材料不溶性高分子材料腸溶性高分子材料溶蝕性骨架材料親水凝膠骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚鈉明膠、PVP、CMC、PVACAP、EurdragitL、S、

HPMCP、HPMCASECEC、EVA、聚甲基丙烯酸酯MC、CMCNa、HPMC、PVP、Carbopol、Chitosan其它增塑劑、致孔劑第26頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月27CPU一、骨架型緩控釋制劑1.骨架片1）原輔料：預(yù)處理：一般需過80目篩細(xì)粉，對(duì)難溶性藥物影響較大；表面處理，混合次序、機(jī)械等。2）制粒：制粒方法（干法和濕法等）、機(jī)械（擠出和離心等）、粒子密度、外觀、大小及分布等。3）壓片：壓片機(jī)械（單沖和旋轉(zhuǎn)、高速等）、壓力大小、形狀等。親水凝膠骨架片蠟質(zhì)類骨架片不溶性骨架片第四節(jié)處方及制備工藝第27頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月28CPU2.緩控釋顆粒（微囊）壓制片片劑胃中崩解→顆粒（微囊）緩控釋（類似緩控釋膠囊）三種制備方法

不同釋藥速度顆粒壓片微囊壓片緩控釋小丸壓片包衣第28頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月29CPU3.胃內(nèi)滯留片

胃內(nèi)滯留5~6h滯留手段

片劑密度<1，漂浮滯留胃中（主動(dòng)吸收藥物、定位作用）輕質(zhì)骨架（高級(jí)脂肪酸酯等）包裹空氣或產(chǎn)生氣體（CO2）機(jī)械性滯留（多面體、框架結(jié)構(gòu)等）第29頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月30CPU4.生物粘附片

生物粘附材料，和普通片劑制備工藝相似5.骨架型小丸親水凝膠骨架小丸蠟質(zhì)類骨架小丸不溶性骨架小丸旋轉(zhuǎn)滾動(dòng)制丸法（泛丸法）擠壓-滾圓制丸法離心-流化制丸法噴霧凍凝法噴霧干燥法液中制丸法第30頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月31CPU二、膜控型緩控釋制劑一般工藝：普通片、小片、小丸制備→包衣（微孔、腸溶、半透膜等）影響因素：包衣機(jī)械類型，操作條件，膜均勻度、厚度、強(qiáng)度等。主要類型：微孔膜包衣（不溶性聚合物+致孔劑）膜控釋小片和小丸→灌膠囊腸溶膜控釋片第31頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月32CPU三、滲透泵單室、雙室處方組成：片芯、包衣藥物滲透壓活性物質(zhì)：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖推動(dòng)劑：聚羥甲基丙烯酸烷基酯、PVP

其它：助懸劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑等半透膜材料：CA、EC（可加致孔劑）

片芯第32頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月33CPU四、植入劑按釋藥機(jī)制可分為膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動(dòng)釋放型。主要用于避孕、治療關(guān)節(jié)炎、抗腫瘤、胰島素、麻醉藥拮抗劑等。第33頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月34CPU一、體外釋放度試驗(yàn)1.釋放度試驗(yàn)方法（參照溶出度）：溶出度儀（三法）2.釋放介質(zhì)：

第五節(jié)緩控釋制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)

模擬人體胃腸道→pH、酶（最真實(shí)、較煩瑣）采用水性緩沖液（0.1mol/LHCl，pH6.8PBS)

難溶性藥物：漏槽條件

0.5%SLS水溶液混合溶劑（慎重）釋放溶劑的體積應(yīng)不少于形成藥物飽和溶液量的3倍

溶出介質(zhì)需脫氣處理第34頁(yè)，課件共39頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月35CPU3.取樣點(diǎn)和釋放標(biāo)準(zhǔn)（12h或24h不