蛋白尿僅僅是腎臟病的病理產(chǎn)物

關(guān)于蛋白尿僅僅是腎臟病的病理產(chǎn)物第1頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月蛋白尿是腎小球疾病最常見的臨床表之一。過去一直認(rèn)為蛋白尿僅僅反映腎小球損傷；但近年來的研究表明,由腎小球?yàn)V過的蛋白質(zhì)可引起腎小管上皮細(xì)胞的損傷,并與小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。概述第2頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月大量的臨床研究也證實(shí)各種腎病中蛋白尿的水平與慢性腎衰進(jìn)展的速度緊密相關(guān)[1～2]。因此蛋白尿不僅反映腎小球損傷,而且是一個(gè)獨(dú)立的導(dǎo)致腎臟病變進(jìn)展的主要因素；任何能夠使蛋白尿減少的治療干預(yù)都有利于減慢腎臟疾病的進(jìn)展。概述第3頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月大量蛋白漏出會(huì)損傷腎小球內(nèi)的足細(xì)胞并導(dǎo)致腎小球硬化；蛋白尿?qū)е碌慕四I小管炎癥表型、間質(zhì)炎癥、間質(zhì)纖維化是腎功能惡化的更重要機(jī)制。尿液中白蛋白通過近端腎小管的重吸收啟動(dòng)了腎損傷過程；超濾液中其他血漿蛋白質(zhì)成分如免疫球蛋白、補(bǔ)體、轉(zhuǎn)鐵蛋白可能也發(fā)揮著十分重要的作用。蛋白尿發(fā)生的機(jī)制第4頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月很早已認(rèn)識(shí)到蛋白尿的發(fā)生與腎小球?yàn)V過屏障的異常有密切關(guān)系。腎小球?yàn)V過屏障結(jié)構(gòu)由內(nèi)向外依次為毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球基底膜(Glomerularbase2mentmemberane,GBM)以及位于外側(cè)足細(xì)胞(Podocyte)與足突之間的裂孔隔膜(Slitdia2phragm)。蛋白尿發(fā)生的機(jī)制第5頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月由于內(nèi)皮細(xì)胞窗孔直徑較大，幾乎不能限制蛋白質(zhì)的濾過，但其表面覆蓋的陰性蛋白多糖可能起到一定的電荷屏障效應(yīng)。GBM通過表面豐富陰離子電荷和纖維索帶網(wǎng)絡(luò)樣的小孔徑篩網(wǎng)結(jié)構(gòu)發(fā)揮電荷屏障和孔徑屏障的功能。臟層上皮細(xì)胞即足細(xì)胞是位于GBM外側(cè)的一種終末期分化細(xì)胞，其構(gòu)成了避免機(jī)體蛋白丟失的最后一道屏障，足細(xì)胞損傷必然伴隨大量蛋白尿。蛋白尿發(fā)生的機(jī)制第6頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月在伴有大量蛋白尿的人類腎病和腎病動(dòng)物模型中，足突融合是最主要和最常見的形態(tài)改變足突融合也是一些疾病(如微小病變腎病)的特征性形態(tài)改變。足細(xì)胞的異常在各種類型的腎病綜合征蛋白尿產(chǎn)生及發(fā)展過程中起重要作用。蛋白尿發(fā)生的機(jī)制第7頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月電子顯微鏡掃描提示被稱為融合的足細(xì)胞形狀改變由指突交錯(cuò)狀足突逐漸均一化，導(dǎo)致細(xì)胞看起來扁平拉長(zhǎng)。這不是相臨細(xì)胞的融合，更準(zhǔn)確說，是每個(gè)足細(xì)胞回縮、變短、增寬。與正常細(xì)胞相比，足突長(zhǎng)度減少70%，寬度增加60%，結(jié)果不正常細(xì)胞形狀包括變平和擴(kuò)展細(xì)胞，這就是足突融合。蛋白尿發(fā)生的機(jī)制第8頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的飛躍發(fā)展，已經(jīng)相繼發(fā)現(xiàn)多個(gè)特異的由腎小球足細(xì)胞表達(dá)的蛋白分子，將其稱為足細(xì)胞相關(guān)分子(Podocyteassociatedmolecules)。這些分子不但由足細(xì)胞特異表達(dá)，而且對(duì)維系正常的足細(xì)胞形態(tài)和功能起著至關(guān)重要的作用。蛋白尿發(fā)生的機(jī)制第9頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月依據(jù)這些分子在足細(xì)胞足突的分布而將其分為三類：主要分布于足突頂部(Apicalarea)的分子，即足突面向尿囊腔部分所分布的分子；足突裂孔隔膜部的分子，即主要分布在足細(xì)胞足突的裂孔隔膜上的分子；足突基底部分子，即分布在足突與腎小球基膜相附著部位的分子。蛋白尿發(fā)生的機(jī)制第10頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月此外，也有研究者將足細(xì)胞內(nèi)大量的骨架蛋白，尤其是導(dǎo)致蛋白尿或腎病發(fā)生的一些足細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞骨架蛋白分子也歸屬為足細(xì)胞分子。這些分子直接或間接導(dǎo)致或參與足細(xì)胞足突融合及相關(guān)的病理生理過程，導(dǎo)致蛋白尿。蛋白尿發(fā)生的機(jī)制第11頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月Mundel教授認(rèn)為引起足突融合的可能機(jī)制可歸納為如下幾點(diǎn)；一是病變直接干擾了足細(xì)胞的細(xì)胞骨架及其與α-actinin-4的聯(lián)系破壞；二是干擾了足突與基膜之間的相互作用；三是足細(xì)胞頂區(qū)受損，負(fù)電荷屏障破壞；四是損傷了裂孔隔膜復(fù)合體及其相關(guān)的脂閥(Lipidrafts)。蛋白尿發(fā)生的機(jī)制第12頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月一、腎小球性蛋白尿誘導(dǎo)體外培養(yǎng)腎小管上皮細(xì)胞炎癥表型體外培養(yǎng)的近端腎小管上皮細(xì)胞在加入血漿蛋白，如白蛋白、IgG、轉(zhuǎn)鐵蛋白后內(nèi)皮素-1的表達(dá)水平明顯提高；內(nèi)皮素-1不僅可收縮血管，同時(shí)也是刺激腎臟固有細(xì)胞增殖、合成細(xì)胞外基質(zhì)、導(dǎo)致單核細(xì)胞趨化的重要介質(zhì)，從而導(dǎo)致或加速腎臟損害。蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機(jī)制第13頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月腎小球損傷后濾過的多種蛋白成分均可誘導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子或致纖維化因子的局部高表達(dá)；這些因子，如單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP21)、RANTES、IL-8，對(duì)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞具有明顯的趨化作用，從而加重或惡化腎臟局部炎癥反應(yīng)并促進(jìn)腎小管間質(zhì)纖維化與腎小球硬化蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機(jī)制第14頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月研究發(fā)現(xiàn)腎小管近端上皮細(xì)胞在蛋白負(fù)荷前提下可以高表達(dá)細(xì)胞膜錨定蛋白fractalkine；后者可以通過CX3CR1受體促進(jìn)單核細(xì)胞在組織內(nèi)的黏附，將動(dòng)物進(jìn)行抗CX3CR1抗體處理后，蛋白尿?qū)е碌拈g質(zhì)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞聚集現(xiàn)象明顯減輕。蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機(jī)制第15頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月白蛋白可以通過Fas-FADD-caspase8途徑誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的近端腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生凋亡ErkanE,DeLeonM,DevarajanP.AlbuminoverloaddinducesapoptosisinLLC2PK(1)cell.AmJPhysiolRenalPhysiol,2001,280:F110721114.蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機(jī)制第16頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月二、腎小球性蛋白尿可誘導(dǎo)腎小管間質(zhì)炎癥反應(yīng)與間質(zhì)纖維在實(shí)驗(yàn)性大鼠腎臟病模型中,蛋白尿可以誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞高表達(dá)MCP-1與osteopontin，同時(shí)出現(xiàn)核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活性上調(diào)與小管間質(zhì)的炎癥反應(yīng)，而抗PCP-1基因治療后間質(zhì)炎癥反應(yīng)、纖維化與腎小管損害明顯減輕[1～3]。[1]EddyAA,GiachelliCM.Renalexpressionofgenesthatpro2moteinterstitialinflammationandfibrosisinratswithpro2tein2overloadproteinuria.KidneyInt,1995,47:154621557.[2]Gomez2GarreD,LargoR,TejeraN,etal.Activationofnucle2arfactorkappaBintubularepithelialcellsofratswithintenseproteinuria.RoleofangiotensinIIandendothelin21.Hyper2tension,2001,37:117121178.[3]ShimizuH,MaruyamaS,YuzawaY,etal.Anti2monocyteche2moattractantprotein21genetherapyattenuatesrenalinjuryin2ducedbyprotein2overloadproteinuria.JAmSocNephrol,2003,14:149621505.蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機(jī)制第17頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月高水平尿白蛋白與MCP-1可強(qiáng)烈預(yù)示患者肌酐翻倍或進(jìn)入終末期。大量蛋白尿的患者腎小管上皮細(xì)胞NF-K活性明顯上調(diào),而且兩者密切相關(guān)。同時(shí)腎小管上皮細(xì)胞也會(huì)高表達(dá)MCP-1、RANTES與osteopontin,而且腎臟病進(jìn)展越快表達(dá)水平越強(qiáng)[1,2]。[1]Monier2FaugereMC.222Oxacalcitriolsuppressessecondaryhyperparathyroidismwhithoutinducinglowboneturnoverindogswithrenalfailure.KidneyInt,1999,55:8212832.[2]LlachF.Paricalcitolindialysispatientswithcalcitriol2resis2tentsecondaryhyperparathyroidism.AmJKidneyDis,2001,38:S452S50.蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機(jī)制第18頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月在蛋白尿的作用下，腎小管上皮細(xì)胞誘導(dǎo)聚集的巨噬細(xì)胞激活肌成纖維細(xì)胞而導(dǎo)致局部細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生與聚集。同時(shí)巨噬細(xì)胞也可通過誘導(dǎo)釋放一些生長(zhǎng)因子，如TGF-β、PDGF、ET-1、PAI-1而參與腎臟間質(zhì)的纖維化與腎小球硬化過程。蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機(jī)制第19頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月TGF-β可以促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，后者是細(xì)胞外基質(zhì)的重要來源細(xì)胞。同時(shí)，近端腎小管上皮細(xì)胞通過與間質(zhì)成纖維細(xì)胞間的信號(hào)傳遞促進(jìn)纖維化過程，其中一個(gè)重要的機(jī)制就是TGF-β的旁分泌環(huán)節(jié)。蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機(jī)制第20頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月大鼠殘腎模型術(shù)后14d開始出現(xiàn)蛋白尿時(shí)近端腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)TGF-β水平也開始上調(diào)，同時(shí)出現(xiàn)表達(dá)α-SMA的肌成纖維細(xì)胞聚集現(xiàn)象，而且后者緊密貼切在腎小管周圍，這些現(xiàn)象提示大量蛋白尿過度重吸收后所誘導(dǎo)的致纖維化信號(hào)的初級(jí)效應(yīng)靶目標(biāo)就是間質(zhì)中成纖維細(xì)胞；30d后近端腎小管上皮細(xì)胞明顯表達(dá)α-SMA，提示后續(xù)出現(xiàn)了腎小管上皮細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)分化現(xiàn)象[21]。[21]SpragueSM.Paricalcitolversuscalcitriolinthetreatmentofsecondaryhyperparathyroidism.KidneyInt,2003,63:148321490.蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機(jī)制第21頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月三、腎小球性蛋白尿?qū)е录?xì)胞因子與生長(zhǎng)因子跨濾過膜超濾作用腎小球性蛋白尿還可以引起生長(zhǎng)因子復(fù)合體或前體物質(zhì)(如胰島素樣生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、TGF-β1等)超濾到尿液中；微穿刺技術(shù)證實(shí)這些物質(zhì)在腎小管液中被活化，并與腎小管上皮細(xì)胞上的受體結(jié)合，誘導(dǎo)Ⅰ型與Ⅳ型膠原、MCP-1、RANTES釋放。蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機(jī)制第22頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月腎小管基底膜側(cè)分泌的化學(xué)因子可以刺激腎間質(zhì)中巨噬細(xì)胞分泌TGF-β，后者對(duì)腎間質(zhì)中肌成纖維細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞外基質(zhì)成分具有很強(qiáng)的刺激效應(yīng)。腎小球內(nèi)化學(xué)因子很可能來源于炎癥反應(yīng)，并隨著蛋白尿一起轉(zhuǎn)運(yùn)到腎小管液中，進(jìn)而惡化間質(zhì)損害。MizobuchiM,FinchJL,MartinDR,etal.DifferentialeffectsofvitaminDreceptoractivatorsonvascularcalcificationinuremicrats.KidneyInt,2007,72:709$715.蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷作用及其機(jī)制第23頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月

蛋白尿與腎臟病變進(jìn)展的關(guān)系臨床研究

許多種腎臟疾病患者尿蛋白量與腎衰速率呈明顯相關(guān)關(guān)系，提示蛋白尿在進(jìn)展性腎功能衰竭的發(fā)展中起一定作用。Cameron等曾觀察40例腎活檢證實(shí)為局灶節(jié)段性腎小球硬化癥(FSGS)患者，隨防6～16年后，臨床表現(xiàn)為持續(xù)性腎病綜合征(NS)者比僅有少量蛋白尿者預(yù)后差。他們?cè)谀ぴ鲋承阅I炎患者中觀察到類似結(jié)果，持續(xù)大量蛋白尿是預(yù)后不良的標(biāo)志。第24頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月膜性腎病也同樣如此，Erwin等發(fā)現(xiàn)41%表現(xiàn)為NS的膜性腎病患者，平均隨訪54.8個(gè)月后發(fā)展為進(jìn)展性腎功能衰竭，明顯高于非NS患者。即使在免疫介導(dǎo)的系膜增殖性腎炎，特別IgA腎炎，蛋白尿>1.0g/d是預(yù)后差的一個(gè)標(biāo)志BurtonC,HarrisKPG.Therolesofprotienuriaintheprogressionofchronicrenalfailure.AmJKidDis,1996;27:765

蛋白尿與腎臟病變進(jìn)展的關(guān)系第25頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月此外，蛋白尿與移植腎慢性排異亦有一定的相關(guān)關(guān)系。因此，各種不同類型的腎臟病變進(jìn)展速率可由患者尿蛋白的嚴(yán)重程度來預(yù)測(cè)，這提示蛋白尿與腎臟瘢痕化之間有著某種內(nèi)在的聯(lián)系。

蛋白尿與腎臟病變進(jìn)展的關(guān)系第26頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月動(dòng)物研究在大鼠,切除部分腎組織,可出現(xiàn)蛋白尿,最終導(dǎo)致進(jìn)行性腎功能不全。減少蛋白尿的治療措施可以預(yù)防慢性腎功能不全的進(jìn)展。如給予低蛋白飲食或改變飲食成分(大豆>酪蛋白)可使蛋白尿明顯減少,延緩腎功能不全的進(jìn)展。

蛋白尿與腎臟病變進(jìn)展的關(guān)系第27頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月同樣，運(yùn)用ACEI治療5/6腎切除的大鼠能減少蛋白尿，緩減腎小球及小管間質(zhì)損害。然而運(yùn)用非ACEI降壓治療，尿蛋白量及腎組織病變程度均與對(duì)照組相似。目前的研究已經(jīng)證實(shí)，在這種動(dòng)物模型，尿蛋白量與腎組織病變程度及腎功能損害嚴(yán)重度之間密切相關(guān)。

蛋白尿與腎臟病變進(jìn)展的關(guān)系第28頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月Anderson等發(fā)現(xiàn)，在部分腎切除大鼠動(dòng)物模型，尿蛋白還與間質(zhì)病變的發(fā)生發(fā)展有關(guān)聯(lián)。組織學(xué)上已證實(shí)，在多種進(jìn)展性腎臟病變的動(dòng)物模型有單核巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的積聚。在氨基核苷嘌呤霉素(PNA)腎病及“蛋白過載”腎病(Proteinoverloadnephropathy)等伴有間質(zhì)病變的動(dòng)物模型中可觀察到這種演變過程。BurtonC,HarrisKPG.Therolesofprotienuriaintheprogressionofchronicrenalfailure.AmJKidDis,1996;27:765

蛋白尿與腎臟病變進(jìn)展的關(guān)系第29頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月PNA腎病動(dòng)物模型：給予單劑量PNA注射可造成大鼠腎小球上皮細(xì)胞的直接損傷，結(jié)果導(dǎo)致NS樣蛋白尿，這種嚴(yán)重蛋白尿于2周后恢復(fù)正常。在蛋白尿期，腎組織有間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)，包括單核巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞，這些細(xì)胞浸潤(rùn)與尿蛋白出現(xiàn)密切相關(guān)。

蛋白尿與腎臟病變進(jìn)展的關(guān)系第30頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月“蛋白過載”腎?。?/p>

運(yùn)用小牛血清白蛋白(BSA)5g?d注入大鼠也可造成大量蛋白尿，稱之為“蛋白過載”腎病。這種腎病動(dòng)物模型可出現(xiàn)大量蛋白尿，但免疫病理無免疫復(fù)合物沉積于腎小球或腎間質(zhì)，血清中亦無抗2BSA抗體出現(xiàn)。

蛋白尿與腎臟病變進(jìn)展的關(guān)系第31頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月最近的研究觀察到當(dāng)“蛋白過載”腎病大鼠尿蛋白增加時(shí)，可出現(xiàn)間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的積聚。另外發(fā)現(xiàn)腎組織MCP-1和骨橋蛋白(Osteopontin)的mRNA表達(dá)明顯增加。

蛋白尿與腎臟病變進(jìn)展的關(guān)系第32頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理蛋白尿的系膜毒性

在許多進(jìn)行性腎衰的動(dòng)物模型,包括殘余腎單位模型和PAN腎病中觀察到腎小球系膜區(qū)有血漿蛋白的沉積。這些大分子在系膜區(qū)的堆積會(huì)造成系膜細(xì)胞損傷,表現(xiàn)為系膜細(xì)胞增殖,系膜基質(zhì)增加,從而導(dǎo)致腎小球硬化。第33頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)脂蛋白的研究發(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)蛋白尿時(shí)，腎小球內(nèi)有低密度脂蛋白(LDL)，極低密度脂蛋白(VLDL)和脂蛋白(a)的載脂蛋白沉著。在體外,LDL與人系膜細(xì)胞上它的受體相互作用，刺激癌基因(c2fos和c2jun)的生成，加速細(xì)胞增殖分化；此外,LDL還促進(jìn)系膜細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，纖維連接蛋白，MCP21和血小板衍生生長(zhǎng)因子的生成。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第34頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月因此,它促進(jìn)了系膜細(xì)胞中的一系列細(xì)胞反應(yīng)，包括對(duì)致病起關(guān)鍵作用的巨噬細(xì)胞的聚集，加速了腎小球硬化。一旦LDL沉積在系膜區(qū)內(nèi)，可被巨噬細(xì)胞或系膜細(xì)胞氧化形成氧化LDL，氧化后的LDL比其本身對(duì)系膜細(xì)胞有更大的腎毒性，進(jìn)一步加重腎小球損害。JNephrolDialyTransplantVol16No14Aug11997·358·蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第35頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月蛋白尿?qū)」芗?xì)胞的作用

通常蛋白從腎小球?yàn)V過，通過吞飲作用被近曲小管上皮細(xì)胞再吸收。已知高分子蛋白可從受損的腎小球?yàn)V過，被近曲小管再吸收和代謝。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第36頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月蛋白尿的副反應(yīng)主要取決于小管液中蛋白的數(shù)量及是否有異常的蛋白在尿中出現(xiàn)；只有在腎小球損傷后，腎小管上皮細(xì)胞才可能與小管腔中具有特殊生物活性的蛋白質(zhì)起作用，導(dǎo)致腎小管損傷。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第37頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月蛋白尿直接損傷小管

多種蛋白質(zhì)對(duì)腎小管上皮細(xì)胞直接產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致尿中出現(xiàn)小管性蛋白。小管對(duì)溶酶體的再吸收是一高容量、低親和力的過程，尿中出現(xiàn)溶酶體是表示小管再吸收功能受損害的一個(gè)重要的指標(biāo)。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第38頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月在被動(dòng)性Heymann腎炎，尿中溶酶體的排泄與白蛋白排泄的程度緊密相關(guān)，減少白蛋白尿的治療如低蛋白飲食或運(yùn)用ACEI,可以減少溶酶體尿。AgarwalA,nathKA.Effectofproteinuriaonrenalin2terstitium:Effectofproductsofnitrogenmetabolism.AmJNephrol,1993;13:376蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第39頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月有證據(jù)表明蛋白尿存在時(shí)，小管細(xì)胞亦有損傷,其確切機(jī)理可能是近曲小管再吸收小管腔內(nèi)的大量蛋白質(zhì)，從而造成對(duì)腎小管的損傷。已知增加近曲小管上皮細(xì)胞再吸收蛋白質(zhì)會(huì)增加溶酶體酶的活性，過度的蛋白尿會(huì)造成溶酶體酶漏入小管細(xì)胞漿內(nèi)，引起細(xì)胞損傷，刺激炎癥和瘢痕化。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第40頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)蛋白質(zhì)起反應(yīng)改變了小管上皮細(xì)胞的生物學(xué)特性；近曲小管細(xì)胞能參與炎癥和瘢痕化過程，包括產(chǎn)生基質(zhì)蛋白，炎性細(xì)胞因子和化學(xué)趨化物質(zhì)。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第41頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月因?yàn)閺呐咛W(xué)來講，它們與纖維母細(xì)胞和免疫源性細(xì)胞一樣來源于間皮細(xì)胞。越來越多的證據(jù)表明蛋白質(zhì)可以調(diào)節(jié)小管細(xì)胞功能，改變它們的生長(zhǎng)特性，細(xì)胞因子及基質(zhì)蛋白表型的表達(dá)。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第42頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月在許多腎臟疾病中,細(xì)胞生長(zhǎng)與蛋白尿相關(guān),形成惡性循環(huán),促進(jìn)腎衰進(jìn)展。腎病大鼠的尿液可致近曲小管細(xì)胞增殖(尿蛋白濃度經(jīng)微穿刺提示在小管液中可能存在的濃度)；對(duì)其進(jìn)一步研究表明，白蛋白對(duì)細(xì)胞增殖的作用是依賴于白蛋白攜帶的脂肪酸，即油酸鹽蛋白而不是軟酯酸白蛋白鹽致細(xì)胞增殖。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第43頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)胞因子

細(xì)胞培養(yǎng)研究證，多種細(xì)胞因子的存在都可使培養(yǎng)基中的人皮質(zhì)上皮細(xì)胞表達(dá)MCP-1。小管細(xì)胞也可產(chǎn)生許多強(qiáng)烈的前炎性細(xì)胞因子，經(jīng)腎活檢獲得的人小管上皮細(xì)胞在培養(yǎng)基生長(zhǎng)過程中可有IL-6、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞克隆刺激因子(GM-CSF)和血小板衍生生長(zhǎng)因子B(PDGF-B)mRNA的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)病變腎臟小管細(xì)胞中的GM-CSF和PDGF-BmRNA量的表達(dá)比正常腎臟小管細(xì)胞明顯增多。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第44頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月此外,發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)小管上皮細(xì)胞上清液能刺激纖維母細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)蛋白及纖維連接蛋白(FN),而且以病變腎臟小管上皮細(xì)胞上清液產(chǎn)生的這些物質(zhì)最多。腎臟病與透析腎移植雜志.1997,6(4)：359蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第45頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月近來，Borton的研究證實(shí)人近曲小管細(xì)胞可通過產(chǎn)生PDGF、細(xì)胞外基質(zhì)、FN和MCP-1來促進(jìn)間質(zhì)纖維化過程。BurtonCJ,WallsJ,HarrisKPG.Characterisationoftheserumfactorthatstimulateshumancorticalepithe2lialcellstoproducefibroncetin(FN)andPDGF.JAmSocNephrol,1995;6:1010蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第46頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月氨(NH3)

腎組織氨的生成可能在進(jìn)行性間質(zhì)病變中起了重要作用。腎小球腎炎患者尿中氨的水平與蛋白尿水平密切相關(guān)。蛋白質(zhì)再吸收增加，經(jīng)代謝后促使氨生成增加。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第47頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月氨可通過替代途徑激活補(bǔ)體。一旦補(bǔ)體激活，產(chǎn)生一些前炎性作用，包括C5a的化學(xué)趨化作用和C5b-9的細(xì)胞溶解作用。C5b-9在低于使細(xì)胞溶解的濃度時(shí)，可釋放細(xì)胞因子，刺激腎小球上皮細(xì)胞膠原合成。Torbohml,SchonermarkM,WingenAetal.C5b28andC5b29modulatethecollagenreleaseofhumanglomerularepithelialcells.KidneyInt,1990;37:1098蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第48頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月因此，氨產(chǎn)生增加，繼發(fā)引起小管對(duì)尿中蛋白代謝的增加，激活補(bǔ)體，使腎臟產(chǎn)生炎癥和瘢痕化。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第49頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月缺氧

蛋白尿可能會(huì)加重小管間質(zhì)中其它的一些病理過程。例如缺氧已經(jīng)使小管處于過負(fù)荷之下，而再吸收和消化大量尿蛋白需要額外的能量，從而導(dǎo)致小管的損傷。實(shí)驗(yàn)證實(shí)在有缺血損傷的情況下，注射小分子量的蛋白會(huì)加重急性腎小管壞死的發(fā)展。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第50頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月腎內(nèi)氧分壓比全身動(dòng)脈中的要低，因此氧需求量和傳遞的輕微改變就可造成小管的損傷。尤其在腎小球疾病中，因?yàn)槟I小球高壓造成的球后毛細(xì)血管的損傷使氧傳遞進(jìn)一步減少，因而小管損傷更易于發(fā)生。FineLG,OngACM,NormanJT.Mechanismsoftubu2lo2interstitialinjuryinprogressiverenaldiseasea.EurJClinInvest,1993;23:259蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第51頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月特殊蛋白質(zhì)的作用

蛋白尿?qū)δI臟造成的嚴(yán)重不利作用是否由于特定蛋白質(zhì)或其攜帶的分子所致尚不明了。亦或是由于從受損的腎小球中濾過的大量蛋白質(zhì)共同作用的結(jié)果。最近證實(shí)了某些蛋白質(zhì)的毒性作用。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第52頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月白蛋白

白蛋白可通過它攜帶的分子刺激間質(zhì)炎癥的發(fā)展；在BSA中短期培養(yǎng)后的大鼠近端小管細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)效的針對(duì)粒細(xì)胞?巨噬細(xì)胞的化學(xué)趨化物質(zhì)。FujiharaCK,LimongiDMZP,FalzoneRetal.Patho2genesisofglomerularsclerosisinsubtotallynephrec2tomisedanalbuminemicrat.AmJphsiol,1991;261:F256蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第53頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月在微小病變性NS時(shí)，也有NAG排泄增加，表明有一定程度的小管損傷，而當(dāng)病情緩解時(shí)，NAG排泄恢復(fù)正常；這可能是小管損傷程度不夠或損傷時(shí)間不足，因而不足以導(dǎo)致小管的長(zhǎng)期損傷。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第54頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月脂蛋白

蛋白尿?qū)е轮鞍状x異常,在腎衰進(jìn)展中起了重要作用。NS患者尿中有大量高密度脂蛋白(HDL)和LDL；另外，占濾過蛋白質(zhì)絕大部分的白蛋白有高親合性的脂肪酸結(jié)合部位，也是重要的脂蛋白。因此小管細(xì)胞與脂蛋白能相互作用。因?yàn)樵谀I病患者尿液中發(fā)現(xiàn)了富含脂質(zhì)的小管細(xì)胞。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第55頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月Ong等的細(xì)胞培養(yǎng)研究證實(shí)：人近端小管細(xì)胞攝取HDL和LDL，氧化的LDL或輕度修飾后的LDL可使細(xì)胞損傷并從培養(yǎng)皿中吸附細(xì)胞，小管細(xì)胞本身有氧化LDL的能力，推測(cè)轉(zhuǎn)鐵蛋白尿伴脂蛋白尿可提供鐵源催化氧化過程。暴露于HDL的人小管細(xì)胞可產(chǎn)生內(nèi)皮素-1。OngACM,JowetlTP,MoorheadJFetal.Humanhighdensitylipoproteinsstimulateendothelin1releasebyculturedhumanrenalproximaltubularcells.kidneyInt,1994;46:1315蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第56頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月轉(zhuǎn)鐵蛋白

轉(zhuǎn)鐵蛋白分子量略大于白蛋白，也可見于腎小球性蛋白尿中。尿液中的轉(zhuǎn)鐵蛋白被認(rèn)為是小管毒性的一種介質(zhì)。當(dāng)尿液流經(jīng)小管時(shí)，其氫離子濃度逐漸增加，在這種條件下，轉(zhuǎn)鐵蛋白釋放其攜帶的鐵，游離的Fe2+有細(xì)胞毒性，因此可造成小管細(xì)胞的損傷。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第57頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月在大鼠的腎毒性血清性腎炎中，轉(zhuǎn)鐵蛋白在進(jìn)行性腎臟損傷中的作用得到了證實(shí)，其尿中鐵排泄顯著增加，可能在該病的進(jìn)行性腎臟損傷中起重要作用。但也有證據(jù)表明,尿中鐵對(duì)腎缺血有保護(hù)作用。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第58頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月補(bǔ)體

氨所致的補(bǔ)體激活是蛋白尿影響間質(zhì)炎癥和瘢痕形成的一種重要機(jī)理；小球通透性增加可使循環(huán)中的補(bǔ)體成份過濾至小管液中。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第59頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月膜攻擊復(fù)合物可見于膜性腎病，糖尿病腎病以及FSGS的尿液中；在膜性腎病中，認(rèn)為是活動(dòng)性腎小球病變所致的C5b-9滲漏，而在其它情況下未發(fā)現(xiàn)腎小球有該復(fù)合物的沉積。OgradowskiJL,Herbertla,SedmakKetal.Measure2mentofC5b-9inurineinpatientswiththenephroticsyndrome.KidneyInt,1991;40:1141蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第60頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月有證據(jù)表明：近端小管的刷狀緣可通過替代途徑激活補(bǔ)體，因此尿中的C5b-9可代表小管刷狀緣對(duì)濾過的補(bǔ)體成份的激活；無論尿中復(fù)合物是通過何種機(jī)理到達(dá)小管液，它的存在都是細(xì)胞損傷的一種因素。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第61頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月本周蛋白

過度產(chǎn)生的低分子輕鏈可從腎小球中自由濾過，從而在尿液中出現(xiàn)蛋白，而腎臟本身并無明顯異常。本周蛋白尿的存在與腎衰的發(fā)展有關(guān)，雖然這種關(guān)系并不是固定不變的。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第62頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月早在1968年，就有人認(rèn)為腎衰的程度主要與小管萎縮密切相關(guān)，而不是由于管型的存在。暴露于輕鏈后的小管功能發(fā)生幾種改變。在體內(nèi)，尿中有輕鏈存在時(shí)，出現(xiàn)小管性蛋白尿表明近端小管功能不全，尿中提取的輕鏈可改變小鼠腎皮質(zhì)的某些轉(zhuǎn)運(yùn)功能。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第63頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月氨和糖的轉(zhuǎn)運(yùn)及大鼠皮質(zhì)小管的Na+2K+ATP酶被抑制。近端小管細(xì)胞刷狀緣膜泡對(duì)Na+依賴性，丙氨酸和葡萄糖的攝取也受到尿液中輕鏈的抑制。因此,在正常腎臟的情況下，某些類型的本周蛋白尿?qū)π」芗?xì)胞功能有顯著影響，可導(dǎo)致腎衰。腎臟病與透析腎移植雜志.1997，6(4)：361蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第64頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月有大量尿蛋白的大鼠尿液中存在這種脂質(zhì)化學(xué)趨化物質(zhì)；由此闡明了在此種條件下間質(zhì)中可有巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的原因，尿蛋白與間質(zhì)病變相關(guān)。蛋白尿?qū)е逻M(jìn)行性腎損害的作用機(jī)理第65頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月

蛋白尿損害腎臟的機(jī)制尿蛋白對(duì)腎小球系膜的毒性作用

研究證實(shí)：蛋白尿有明顯的系膜毒性，這是由于通過腎小球基膜濾過的大分子物質(zhì)在系膜區(qū)過度堆積,造成系膜細(xì)胞(Mc)損傷，促進(jìn)Mc增生及基質(zhì)合成增多,導(dǎo)致系膜硬化。濾過的各類大分子物質(zhì)中低密度脂蛋白(LDL)對(duì)系膜的損傷作用最為顯著。體外研究證明,LDL與Mc相應(yīng)受體結(jié)合后刺激Mc原癌基因c2fos和c2jun表達(dá),從而導(dǎo)致細(xì)胞增生。BurtonC,HarrisKP1Theroleofproteinuriaintheprogressionofchronicrenalfailure1AmJKidneyDis,1996,27:765第66頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月同時(shí)誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)以及細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的產(chǎn)生,加重腎小球的炎性反應(yīng)和硬化過程。此外,LDL可被Mc或巨噬細(xì)胞作用生成氧化LDL,這種修飾后的脂蛋白對(duì)Mc的毒性更強(qiáng)。ArovinBH,TanLC1LDLstimulatesmessangialfibronectinproductionandchemoattractantexpression1KidneyInt,1993,43:218

蛋白尿損害腎臟的機(jī)制第67頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月尿蛋白損害腎小管間質(zhì)

正常情況下大分子蛋白質(zhì)不能進(jìn)入腎小管,部分白蛋白可通過基膜到達(dá)腎小囊,而相對(duì)分子量小于40000的蛋白質(zhì)則可進(jìn)入腎小管。其中由腎小球?yàn)V過的白蛋白能夠被近端小管上皮細(xì)胞重吸收,這是由于腎小管上皮細(xì)胞的表面存在白蛋白受體(megalin,cubilin),白蛋白與受體的結(jié)合介導(dǎo)了細(xì)胞攝粒作用,之后在溶酶體進(jìn)行分解。

蛋白尿損害腎臟的機(jī)制第68頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月當(dāng)腎小球基膜的屏障作用受損時(shí),大分子蛋白質(zhì)進(jìn)入腎小管,和小分子蛋白質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)性地被腎小管上皮細(xì)胞重吸收。蛋白質(zhì)含量的過度增多,使溶酶體活性增加,腎小管刷狀緣脫落,直接損害了小管上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性。

蛋白尿損害腎臟的機(jī)制第69頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月

蛋白尿損害腎臟的機(jī)制第70頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月而這些增生反應(yīng)常伴有多種血管活性物質(zhì)、炎癥前物質(zhì)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，且具有濃度依賴性，其中包括內(nèi)皮素-1(ET-1)，RANTES(調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌)、MCP-1等。AbbateM,ZojaC,CornaDetal1Inprogressivenephropathies,over2loadoftubularcellswithfilteredproteinstranslatesglomerularpermeabili2tydysfunctionintocellularsignalsofinterstitialinflammation1JAmSocNephrol,1998,9:1213

蛋白尿損害腎臟的機(jī)制第71頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月這些物質(zhì)的釋放導(dǎo)致單核/巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞遷移至腎間質(zhì)，促進(jìn)ECM的合成和間質(zhì)纖維化。研究蛋白尿患者腎活檢資料發(fā)現(xiàn)，腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量與尿蛋白程度相關(guān)，而這些細(xì)胞在小管間質(zhì)損傷中起著極其重要的作用。EddyA1Roleofcellularinfiltratesinresponsetoproteinuria1AmJKid2neyDis,2001,37(Suppl2):S25

蛋白尿損害腎臟的機(jī)制第72頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月其中間質(zhì)巨噬細(xì)胞是許多血管活性物質(zhì)、促纖維生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的來源，成纖維細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，導(dǎo)致間質(zhì)進(jìn)行性纖維化。此外，腎小管上皮細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞和巨噬細(xì)胞又是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)的重要來源，而TGF-β是目前已知的最重要的致纖維化的細(xì)胞因子

蛋白尿損害腎臟的機(jī)制第73頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月另外,腎組織對(duì)ECM的分解能力降低也導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化,目前已知組織金屬蛋白酶抑制物-1(TIMP-1)和纖維蛋白溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)是兩種主要的ECM降解抑制劑,研究證實(shí)間質(zhì)巨噬細(xì)胞也可產(chǎn)生TIMP-1和PAI-1,從而抑制細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的分解,加重間質(zhì)纖維化。

蛋白尿損害腎臟的機(jī)制第74頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月尿蛋白誘導(dǎo)致炎因子和致纖維化因子的上調(diào)機(jī)制目前仍未完全明了。最近研究提示核因子-κB(NF-κB)在其中起著重要的作用。[1~2]1ZojaZ,DonadelliR,ColleoniSetal1Proteinoverloadstimulates·68·JNephrolDialyTransplantVol.12No.1Feb.2003RANTESproductionbyproximaltubularcellsdependingonNF2KBacti2vation1KidneyInt,1998,53:16082GuijarroC,EgidoJ1Transcriptionfactor2KB(NF-KB)andrenaldis2ease1KidneyInt,2001,59:415

蛋白尿損害腎臟的機(jī)制第75頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月正常情況下NF-κB以非活化形式存在于腎小管上皮細(xì)胞,一旦受到刺激NF-κB會(huì)由抑制亞型(IκB)釋放,進(jìn)而促進(jìn)多種靶基因的轉(zhuǎn)錄活化；其中包括RANTES,白介素-1(IL-1)、IL-2、IL-6、MCP-1、腫瘤壞死因子(TNF)、粘附分子以及多種致炎癥物質(zhì)。JNephrolDialyTransplantVol.12No.1Feb.2003·66·

蛋白尿損害腎臟的機(jī)制第76頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月研究表明在高濃度白蛋白中培養(yǎng)的腎小管上皮細(xì)胞有濃度依賴性的NF-κB產(chǎn)生增多。應(yīng)用抗氧化藥物阻斷NF-κB的活性,可阻止由蛋白尿引起的小管間質(zhì)損傷。更令人感興趣的是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可使NF-κB的活性降低。1RanganG,WangY,TayYetal1Inhibitionofnuclearfactor2KBactiva2tionreducescorticaltubulointerstitialinjuryinproteinuricrats1KidneyInt,1999,56:1182MorriseyJJ,KlahrS1EnalaprildecreasesnuclearfactorKBactivationinthekidneywithureteralobstruction1KidneyInt,1997,52:926

蛋白尿損害腎臟的機(jī)制第77頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月蛋白尿患者尿氨的生成增多在間質(zhì)纖維化的發(fā)生中也起一定的作用。氨可引起補(bǔ)體旁路途徑激活以及C5b-9膜攻擊復(fù)合物的形成,進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞因子釋放,并刺激膠原產(chǎn)生增多,加重小管間質(zhì)病變。DamicoG,FerrarioF,RastaldiMP1Tubulointerstitialdamageinglomerulardiseases:itsroleintheprogressionofrenaldamage1AmJKineyDis,1995,1:124

蛋白尿損害腎臟的機(jī)制第78頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月此外,蛋白尿可引起小管間質(zhì)缺血缺氧加重；這是由于腎小管重吸收和消化蛋白質(zhì)時(shí)需消耗大量能量,造成腎小管缺氧,氧自由基生成增多,引起小管細(xì)胞損傷。

蛋白尿損害腎臟的機(jī)制第79頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月

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非特異性治療措施1血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)

研究已證實(shí)血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)在蛋白尿的產(chǎn)生和腎臟纖維化的進(jìn)程中起著重要的作用；而ACEI能有效抑制AngⅡ的產(chǎn)生，從而使出球小動(dòng)脈擴(kuò)張，灌注壓降低，尿蛋白減少第80頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月越來越多的實(shí)驗(yàn)證實(shí)ACEI具有減少蛋白尿和保護(hù)腎臟的雙重作用。ACEI降蛋白尿的作用最初在糖尿病腎病(DN)治療的臨床試驗(yàn)中得到了證實(shí)。

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非特異性治療措施第81頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月而且發(fā)現(xiàn)ACEI治療后蛋白尿下降明顯的患者腎功能衰竭的進(jìn)展速度顯著減慢,甚至停止，ACEI治療后尿蛋白無下降或不明顯者，腎衰進(jìn)展速度明顯加快。這些研究結(jié)果表明ACEI影響蛋白尿的程度與遠(yuǎn)期腎功能有關(guān)。GansevoortR,deZeeuwD,deJongPE1Long2termbenefitsofthean2tiproteinuriceffectofangiotensin2convertingenzymeinhibitioninnondia2beticrenaldiseases1AmJKidneyDis,1993,22:202

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非特異性治療措施第82頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月許多大規(guī)模的前瞻性研究表明,ACEI能顯著減慢DN和非DN患者腎功能衰竭的進(jìn)展[1～2]。ACEI對(duì)腎小球?yàn)V過率(GFR)下降速度的影響與蛋白尿下降的程度緊密相關(guān),且與其降血壓作用無關(guān)。1LewisEJ,HunsickerL,BainRPetal1FortheCollaborativeStudyGroup:Theeffectofangiotensin2converting2enzymeinhibitionondiabeticnephropathy1NEnglJMed,1993,329:14562JafarTH,SchmidCH,LandaMetal1Angiotensin2convertingenzymein2hibitorsandprogressionofnondiabeticrenaldisease1Ameta2analysisofpatient2leveldata1AnnInternMed,2001,135:73

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非特異性治療措施第83頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月有研究分析了19例收縮壓≤1513kPa(115mmHg)[平均(82±3)mmHg],應(yīng)用ACEI治療的不同類型蛋白尿的患者,ACEI起始劑量較低(開搏通1215mg/d,依那普利215mg/d),治療第一個(gè)月血壓無明顯變化,但蛋白尿下降50%,在隨訪期間觀察到蛋白尿持續(xù)下降和穩(wěn)定的腎功能。因此ACEI對(duì)血壓正?；颊咭簿哂薪档鞍啄蚝湍I保護(hù)作用。

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非特異性治療措施第84頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月ACEI延緩腎功能進(jìn)展的機(jī)制：血壓依賴性效應(yīng)—控制循環(huán)系統(tǒng)血壓，降低腎小球內(nèi)高壓力、高灌注、高濾過狀態(tài)，減少蛋白尿;非血壓依賴性效應(yīng)—減少M(fèi)c對(duì)大分子蛋白質(zhì)的攝取，減輕小管間質(zhì)損害；抑制腎臟代償性肥大，改善腎小球硬化；減少ET-1、TGF-β,PDGF等細(xì)胞因子的生成；影響系膜細(xì)胞和成纖維細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)；改善脂質(zhì)代謝，緩解脂質(zhì)異常造成的腎組織損傷。

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非特異性治療措施第85頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月2血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)

AngⅡ受體有AT1、AT2、AT3及AT4四種亞型，其中AT1受體主要分布在人體的血管、心臟、腎臟、腦、肺和腎上腺皮質(zhì)；AT2受體主要分布在人胚胎組織中。AngⅡ的生理和藥理作用主要通過AT1受體發(fā)揮作用。AT1受體介導(dǎo)的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)包括血管收縮，腎血流量減少，腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓增高。

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非特異性治療措施第86頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月

非血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)包括：水鈉重吸收增加，醛固酮生成增多，TGF-β產(chǎn)生提高，ECM生成增多，誘導(dǎo)單核細(xì)胞活化。AT2受體介導(dǎo)的功能與AT1受體介導(dǎo)的恰相反。ARB的作用主要是阻斷AT1受體介導(dǎo)的反應(yīng)，而且在阻斷AT1受體的同時(shí)，可通過升高血漿AngⅡ水平，增強(qiáng)對(duì)AT2受體的刺激并使其活化。

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非特異性治療措施第87頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)非DN的研究發(fā)現(xiàn)ARB具有降蛋白尿用。在隨機(jī)、雙盲、多中心的一項(xiàng)研究中,97例不同類型的非DN的患者(蛋白尿>115g/24h)被隨機(jī)分為氯沙坦(losartan)和氨氯地平(amlodipine)治療組,觀察20周。

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非特異性治療措施第88頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)果發(fā)現(xiàn)20周后氯沙坦組蛋白尿下降50.4%，而氨氯地平組無明顯改變；比較兩組血壓下降無差異，提示氯沙坦降蛋白尿作用是不依賴于血壓下降的。檢測(cè)氯沙坦組尿中TGF-β的分泌顯著下降(-22.4%),而氨氯地平組有上升的趨勢(shì)；同時(shí)分析氯沙坦組尿蛋白與尿TGF-β的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)尿蛋白下降與TGF-β減少之間有顯著的相關(guān)性。

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非特異性治療措施第89頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月研究還觀察到：氯沙坦組中IgA腎病、膜性腎病、局灶性腎小球硬化和高血壓腎血管硬化患者蛋白尿下降分別為55.4%、28.9%、46.9%和62.9%；各亞組患者尿TGF-β也明顯下降。由于TGF-β有強(qiáng)的致纖維化作用，因此尿中TGF-β的下降令人興奮，而以前的研究也發(fā)現(xiàn)尿TGF-β的下降與長(zhǎng)期腎臟保護(hù)有一定的相關(guān)性。SharmaK,EltayebBO,McGowanTAetal1Captopril2inducedreductionofserumlevelsofTGF2βcorrelateswithlong2termrenoprotectioninin2sulin2dependentdiabeticpatients1AmJKidneyDis,1999,34:818

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非特異性治療措施第90頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月低劑量和高劑量氯沙坦的降壓效應(yīng)相同，但降蛋白尿效應(yīng)存在差異。Anderson等觀察50例DN患者，分階段接受氯沙坦50、100及150mg/d治療，每段維持2個(gè)月，觀察每段結(jié)束時(shí)的蛋白尿。腎臟病與透析腎移植雜志第12卷第1期2003年2月·67·

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非特異性治療措施第91頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：白蛋白尿下降率在50mg、100mg、150mg/d時(shí)分別為30%、49%和45%;IgG尿下降率分別為21%、42%和38%。提示氯沙坦劑量為100mg時(shí)降蛋白尿效果最好。

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非特異性治療措施第92頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月大量研究證實(shí)應(yīng)用ARB也具有明顯的腎臟保護(hù)作用。依貝沙坦(irbesartan)和氯沙坦前瞻性隨機(jī)研究表明，它們能減少2型DN患者血肌酐濃度的上升和終末期腎衰的發(fā)生[1,2]。1LewisEJ,HunsickerLG,ClarkeWRetal1FortheCollaborativeStudyGroup:Renoprotectiveeffectoftheangiotensin2receptorantagonistirber2sartaninpatientswithnephropathyduetotype2diabetes1NEnglJMed,2001,345:8512BrennerBM,CooperME,DeZeeuwDetal1FortheRENAALStudyIn2vestigators:Effectsoflosartanonrenalandcardiovascularoutcomesinpa2tientswithtype2diabetesandnephropathy1NEnglJMed,2001,345:861

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非特異性治療措施第93頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月類似于ACEI,ARB的腎臟保護(hù)作用也獨(dú)立于其血流動(dòng)力學(xué)的效應(yīng)之外。此外ARB還能阻止2型糖尿病和微量白蛋白尿伴高血壓的DN患者的進(jìn)展。因此，應(yīng)用ARB抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)對(duì)于DN和非DN均有明顯的降蛋白尿和腎臟保護(hù)作用。ParvingHH,LehnertH,Brêchner2MortensenJetal1Theeffectofirber2sartanonthedevelopmentofdiabeticnephropathyinpatientswithtype2diabetes1NEnglJMed,2001,345:870

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非特異性治療措施第94頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月3ACEI和ARB的聯(lián)合應(yīng)用

從理論上講ACEI與ARB合用應(yīng)該獲得取長(zhǎng)補(bǔ)短的效應(yīng)。在過去的臨床研究中也強(qiáng)調(diào)ACEI和ARB的聯(lián)合應(yīng)用，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療比單個(gè)藥物大劑量應(yīng)用有更強(qiáng)的降蛋白作用。

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非特異性治療措施第95頁，課件共106頁，創(chuàng)作于2023年2月Mongensen等將199例2型DN患者隨機(jī)分為坎地沙坦(candesartan，16mg/d)組，賴諾普利(lisinopril,20mg/d)組以及兩者聯(lián)合治療組,結(jié)果觀察到三組尿白蛋白/肌酐比值分別下降了24%、39%和50%。MogensenCE,NeldamS,TikkanenIetal1Randomisedcontrolledtrialofdualblockadeofrenin2angiotensinsy