腫瘤標(biāo)志物臨床醫(yī)師參考手冊final

腫瘤標(biāo)志物檢測臨床醫(yī)師快速參考手冊插 入 圖 片.關(guān)于腫瘤標(biāo)志物腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤細(xì)胞直接產(chǎn)生或由非腫瘤細(xì)胞經(jīng)腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)后而合成的物質(zhì)，可從血清、血漿、其他體液、組織提取物或石蠟包埋組織中檢出，根據(jù)其濃度的高低用于證實(shí)腫瘤的存在、發(fā)病過程、評(píng)估患者的預(yù)后、識(shí)別患者接受治療后臨床狀況的改善情況等作出診斷。理想的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)具備以下兩方面特征：僅存在于惡性腫瘤形成和生長過程中，腫瘤標(biāo)志物由細(xì)胞分泌進(jìn)入血液并達(dá)到可檢測濃度。當(dāng)相關(guān)腫瘤標(biāo)志物濃度升高時(shí)，能判定腫瘤發(fā)生的部位。但到目前為止，尚未發(fā)現(xiàn)特異性（在良性病變和健康人群檢測不出）和靈敏度（即使在腫瘤早期也可經(jīng)常檢出）均接近100％的腫瘤標(biāo)志物。但是我們通過對于腫瘤標(biāo)志物的不斷的開發(fā)和創(chuàng)新，通過各種標(biāo)志物的組合以及配合其他診斷方法，仍取得了不少成果。羅氏公司始終是致力于研發(fā)新型腫瘤檢測標(biāo)志物和抗腫瘤藥物的領(lǐng)頭人，并始終在腫瘤治療和早期診斷上處于世界領(lǐng)先地位。醫(yī)藥文檔交流！ 1.目 錄3（介紹RocheElecsys?電化學(xué)發(fā)光技術(shù)的特點(diǎn)）4（介紹腫瘤標(biāo)志物在各種疾病中的組合運(yùn)用）6（介紹不同腫瘤標(biāo)志物檢測周期）9（介紹腫瘤標(biāo)志物臨床生化特征及可能影響因素）13（RocheElecsys?各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物臨床參考范圍）15（介紹NACB和EGTM關(guān)于幾種常見腫瘤疾病的標(biāo)志物使用建議）醫(yī)藥文檔交流！ 2.電化學(xué)發(fā)光技術(shù)簡介電化學(xué)發(fā)光免疫測定法（ECLIA）發(fā)展于1996年，它在發(fā)光反應(yīng)中加入了電化學(xué)反應(yīng)，是繼放射免疫、酶免疫、化學(xué)發(fā)光免疫測定之后的新一代標(biāo)記免疫測定技術(shù)，是電化學(xué)和免疫測定相結(jié)合的產(chǎn)物,是目前最先進(jìn)的檢測技術(shù)。最好的化學(xué)發(fā)光標(biāo)記物-三聯(lián)吡啶釕分子量小，結(jié)構(gòu)簡單。可以標(biāo)記于抗原，抗體，核酸等各種分子量，分子結(jié)構(gòu)的物質(zhì)。從而具有最齊全的檢測菜單。最先進(jìn)的包被技術(shù)鏈霉親和素-生物素是最牢固和特異的結(jié)合。保證了牢固的包被效果和特異的檢測結(jié)果。特殊的磁性微粒子載體以及分離技術(shù)由聚苯乙烯包被的磁性微粒子為載體，直徑僅為2.8um，同類型產(chǎn)品最小。提供類均相的反應(yīng)環(huán)境，增加反應(yīng)面積，提高反應(yīng)速度；保證最終檢測結(jié)果的高靈敏度；利用磁性分離技術(shù)，實(shí)現(xiàn)全自動(dòng)化分析。與其它幾種標(biāo)記免疫測定技術(shù)相比，電化學(xué)發(fā)光具有更多的優(yōu)點(diǎn)：高靈敏度，檢測下限達(dá)pmol；線形范圍寬，達(dá)7個(gè)數(shù)量級(jí)；快速，出第一個(gè)結(jié)果的時(shí)間僅需數(shù)分鐘；應(yīng)用范圍廣,可以同樣的靈敏度和線性范圍檢測各種物質(zhì)；試劑穩(wěn)定，無污染和衰變問題；醫(yī)藥文檔交流！ 3.一、腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測單一腫瘤標(biāo)志物的檢測診斷某一種惡性腫瘤的陽性率不是很高，一般不會(huì)超過60%，特異性也會(huì)受到一定的限制，聯(lián)合檢測多種腫瘤標(biāo)志物有利于提高檢出的陽性率，其綜合陽性檢出率可高達(dá) 80%以上，為此，選擇一些特異性較高，可以互補(bǔ)的腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合測定，對提高腫瘤的診斷率是很有價(jià)值的，具體選擇見附表 1 。表1 腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測建議表：腫瘤名稱首選標(biāo)志物補(bǔ)充標(biāo)志物肺癌（SCLC）NSE、CYFRA21-1TPA、ACTH、CT、TSA肺癌(NSCLC）CYFRA21-1、CEATPA、ACTH、CT、TSA肝癌AFPAFU、γGT、CEA、ALP乳腺癌CA15-3、CEAEstrogen、Progestin、hCG、CT、Ferritin胃癌CA72-4、CEA、CA19-9CA242前列腺癌TPSA、f-PSAPAP結(jié)腸直腸癌CEA、CA19-9CA50胰腺癌CA19-9、CEACA50、CA125卵巢癌CA125、CA72-4CEA、hCG、CA19-9睪丸腫瘤AFP、hCG宮頸癌CEACA125、TPA醫(yī)藥文檔交流！ 4.膀胱癌CYFRA21-1TPA、CEA惡性黑色素瘤S－100NSE甲狀腺癌TG、CEAAnti-TG貧血相關(guān)腫瘤CYFRA21-1腎癌CA153,NSE腎素AFP＝甲胎蛋白； CEA＝癌胚抗原； CYERA211＝非小細(xì)胞肺癌相關(guān)抗原 211；HCG＝人絨毛膜促性腺激素； NSE＝神經(jīng)元特異性烯醇化酶； PSA＝前列腺特異性抗原； CA125/153/199/724 糖類抗原系列 TG＝甲狀腺球蛋白； Anti-TG＝抗甲狀腺球蛋白抗體； CT=降鈣素；Ferritin= 鐵蛋白 ；MCA=粘蛋白樣癌相關(guān)性抗原；來源：SensibleuseofTumorMarkers,Fateh,Stieber,HarmannVerlag,1993醫(yī)藥文檔交流！ 5.二、腫瘤標(biāo)志物檢測周期腫瘤標(biāo)志物需要檢測的頻率應(yīng)由腫瘤的性質(zhì)、隨訪進(jìn)程、及腫瘤標(biāo)志物濃度的變化決定，對腫瘤標(biāo)志物的首次檢測與復(fù)查間隔時(shí)間的設(shè)置應(yīng)根據(jù)不同腫瘤標(biāo)志物的生物半衰期來定（見表2）。例如，參照首次治療前水平可估計(jì)何時(shí)復(fù)查，以了解治療是否見效。因此，復(fù)查間隔時(shí)間不宜太短，否則將可能誤解為腫瘤未完全切除；如果復(fù)查間隔太長，臨床將無法區(qū)分是腫瘤復(fù)發(fā)還是初次治療療效不佳。另外，不同位置腫瘤標(biāo)志物其監(jiān)測治療周期是不同的，具體的檢測頻率請見表3。表2各種腫瘤標(biāo)志物生物半衰期腫瘤標(biāo)志物半衰期（d）AFP2~8CA1255CA19-94~8CA15-35~7CA72-43~7CEA2~8CYFRA21-11hCG1/2~11/2NSE1PSA2~3S-10040min醫(yī)藥文檔交流！ 6.半衰期：指腫瘤標(biāo)志物經(jīng)膽汁或腎臟排泄而下降至其基礎(chǔ)濃度一半所需的時(shí)間。合理的腫瘤標(biāo)志物測定的頻率 :首次治療前（手術(shù)、放療、化療、激素治療）各種治療后術(shù)后2-10天，根據(jù)相應(yīng)腫瘤的生物周期而定首次治療1-2年3個(gè)月檢查一次首次治療后3、4、5年6個(gè)月檢查一次懷疑有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤重新分期腫瘤標(biāo)志明顯增高后 4-6周表3不同臟器腫瘤標(biāo)志物測定的頻率術(shù)前術(shù)后第一年術(shù)后第二年術(shù)后3-5年甲狀腺1次治療后或每季度每季度2次/年腦1次治療后或每季度每季度2次/年肺鱗狀細(xì)胞癌1次治療后或每季度每季度2次/年大細(xì)胞肺癌1次治療后或每季度每季度2次/年肺腺癌1次治療后或每季度每季度2次/年支氣管肺癌1次治療后或每季度每季度2次/年食管1次治療后或每季度每季度2次/年醫(yī)藥文檔交流！ 7.胃1次治療后或每季度每季度2次/年腸道1次治療后或每季度每季度2次/年肝臟及膽管1次6個(gè)月前每月一每季度2次/年次，然后每季度一次胰腺1次每季度2次/年乳腺1次治療后或每季度每季度2次/年子宮1次治療后或每季度每季度2次/年卵巢1次治療后或每季度每季度2次/年前列腺1次治療后或每季度每季度2次/年腦垂體1次治療后或每季度每季度2次/年來源：1.LotharThomas主編《ClinicalLaboratoryDiagnostics》UseandAssessmentofClinicalLaboratoryResults2．王鴻利主編《現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)》醫(yī)藥文檔交流！ 8.三、腫瘤標(biāo)志物臨床特征及影響結(jié)果的因素評(píng)價(jià)腫瘤標(biāo)志物的濃度及濃度變化，涉及到體內(nèi)外因素，這可能影響或干擾測定結(jié)果，對于臨床醫(yī)師來說，直接關(guān)系到患者的治療及隨訪，因此了解不同的腫瘤標(biāo)志物的生化特性、臨床病征及可能影響因素等是十分必要的，請見附表4。表4腫瘤標(biāo)志物生化特性及可能影響因素名稱生化特性分子量癌胚抗原糖蛋白，45-60%糖，電泳β-180,000CEA遷移率，6個(gè)抗原決定基甲胎蛋白糖蛋白，4%糖，電泳α-1-遷-70,000AFP移率前列腺特異糖蛋白，前列腺分泌產(chǎn)物-36,000抗PSA癌抗原15-糖蛋白，由兩個(gè)單克隆抗115D8：體；1.115D8抗乳脂膜及400,000DF3：3CA15-32.DF3抗乳腺癌細(xì)胞系所證實(shí)290,000糖類抗原糖脂，Lewis(a)血型決定基抗原：36,000粘蛋19-9CA19-9半抗原白：106D癌抗原糖蛋白，以卵巢癌細(xì)胞系免-200,000125CA125疫所獲單克隆抗體所證實(shí)神經(jīng)特異性烯醇化酶烯醇化酶二聚體-87,000NSE發(fā)生部位 病征 影響因素及備注醫(yī)藥文檔交流！ 9監(jiān)測結(jié)直腸癌、胃胚胎及胎兒腸粘癌、乳腺癌和支氣管膜癌病程及療效監(jiān)測妊娠，診斷及監(jiān)卵黃囊，胚胎肝 測原發(fā)性肝癌及千細(xì)胞腫瘤療程及療效前列腺分泌腺管 前列腺癌乳腺癌細(xì)胞和某監(jiān)測乳腺癌療效些上皮細(xì)胞各種腫瘤，在胎兒胃腸道上皮細(xì)胰腺癌、膽管癌胞，許多粘膜細(xì)胞卵巢癌（膜結(jié)合物），胎兒和成 監(jiān)測卵巢癌病程及療人支氣管正常上效皮細(xì)胞小細(xì)胞肺癌神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng) （SCLC），神經(jīng)母細(xì)元和神經(jīng)內(nèi)分泌 胞瘤，胺前體攝取與細(xì)胞，紅細(xì)胞， 脫羥細(xì)胞癌（如胰島血小板 瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、類癌腫瘤）

.5%吸煙者檢測值可至2.5-5ng/ml，1%至10-20ng/ml，肝炎疾病可使CEA水平短暫升高肝炎疾病可使AFP水平短暫升高具有組織特異性，但不是腫瘤所特異的。注意：應(yīng)在直腸指診前取血。前列腺癌患者多高于10ng/ml與CEA聯(lián)合檢測結(jié)直腸腫瘤標(biāo)志的第二選擇來源于體腔上皮細(xì)胞衍生物的分化抗原（Mǖller’s管上皮），特異性低不要將血放置太久，不然將出現(xiàn)假高值。一小時(shí)內(nèi)離心。檢測SCLC時(shí)，與CEA聯(lián)合應(yīng)用醫(yī)藥文檔交流！ 10.名稱生化特性分子量人絨毛膜促性糖蛋白激素，由兩個(gè)非共價(jià)結(jié)合的亞α：14,000腺激素HCG單位組成，αββ：24,000癌抗原72-4糖蛋白，即由兩個(gè)單克隆抗體所識(shí)別-400,000CA72-4的TAG72：1；CC49，2：B72-3β-2-微球蛋白與IgG分子的重鏈和輕鏈的C片段同11,800β-2-m型與HLA共同片段的部分相同細(xì)胞角蛋白組分19細(xì)胞角蛋白片段19-30,000CYFRA21-1醫(yī)藥文檔交流！ 11.發(fā)生部位病征影響因素及備注非精原細(xì)胞瘤胚芽胎盤合體滋養(yǎng)層，滋養(yǎng)層細(xì)胞腫瘤（48-組織中的胚細(xì)胞腫瘤，合86%）睪丸或胎盤絨體滋養(yǎng)層巨細(xì)胞（精原細(xì)毛膜腫瘤（100%）來源于許多中空器官的上胞蟲囊狀痣（97%）皮細(xì)胞成分）精原細(xì)胞瘤（含并腫瘤）（7-14%）與CEA聯(lián)合檢測上皮細(xì)胞胃癌、卵巢粘液癌胃癌，卵巢癌的第二選擇標(biāo)志物淋巴細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和一多發(fā)性骨髓，NHL在腎臟疾病診斷些上皮細(xì)胞表面中也有重要意義存在于許多組織中，特別注意：被唾液污是肺中非小細(xì)胞肺癌染后可導(dǎo)致假性高值來源：A.Fateh-MoghadamP.Stieber 主編《腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用》四、正確理解腫瘤標(biāo)志物參考范圍醫(yī)藥文檔交流！ 12.必須明確的是，每個(gè)腫瘤患者對于各種腫瘤標(biāo)志物都有各自的基礎(chǔ)水平,每個(gè)患者總是最佳的自身對照。在大多數(shù)病例中，尤其是患惡性疾病之前，各種腫瘤標(biāo)志物的個(gè)體正常水平是未知的，可能非常低，但也可能接近參考范圍上限值，甚至偶爾高于參考范圍上限。因此，健康個(gè)體參考范圍上限并無很大意義，每個(gè)患者腫瘤標(biāo)志物水平的動(dòng)態(tài)變化才是至關(guān)重要的。一般病人結(jié)果在檢測方法不改變的情況下，上升或降低 25%都有臨床價(jià)值。因此，將標(biāo)志物在治療監(jiān)測期與上述參考水平之間的百分比變化作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，比單用已建立的參考范圍上限值作為診斷標(biāo)準(zhǔn)更敏感。各種腫瘤標(biāo)志物參考范圍見表 5。表5RocheElecsys?腫瘤標(biāo)志物參考范圍項(xiàng)目參考范圍單位參考單位范圍健康人：≤5.8IU/ml≤7.0ng/ml14周：23.227.9妊娠婦女15周：25.630.9AFP16周：30.036.1（均為中位17周：33.540.4數(shù)）18周：40.148.319周：45.554.8CEA≤6.5ng/mlCA125＜35U/ml醫(yī)藥文檔交流！ 13.Cyfra21-1＜3.3＜40歲：≤1.440～50歲：≤2.0tPSA50～60歲：≤3.160～70歲：≤4.1>70歲：≤4.4fPSA/tPSACutoff值為10%時(shí)，PCA可能性為49.1％NSE＜16.3CA15-3≤25CA19-9≤27CA72-4≤6.9惡性黑色素瘤

ng/mlng/mlng/mlU/mlU/mlU/mlS100 ≤0.105 μg/l潛在腦損傷來源：1.LotharThomas主編的《ClinicalLaboratoryDiagnostics》UseandAssessmentofClinicalLaboratoryResults2.RocheElecsys?腫瘤標(biāo)志物原裝試劑說明書五、正確使用腫瘤標(biāo)志物建議醫(yī)藥文檔交流！ 14.NACB（美國國家臨床生物化學(xué)學(xué)會(huì)）和 EGTM（腫瘤標(biāo)志物歐洲小組）對臨床不同腫瘤疾病分別給出了不同的使用腫瘤標(biāo)志物的建議,現(xiàn)分別簡單介紹如下：（一）乳腺癌的標(biāo)志物盡管腫瘤標(biāo)志物已經(jīng)證實(shí)不能用于過篩檢測，但它們可以為乳腺癌患者的臨床治療提供有用的信息，主要作為原發(fā)性乳腺癌選擇某些藥物治療方案的預(yù)測指標(biāo)，以及作為檢測疾病臨床狀態(tài)的標(biāo)志物。建議標(biāo)志物： CA153、CEA可結(jié)合雌激素（Estrogen）和孕酮Progestin）協(xié)助檢查NACB和EGTM對乳腺癌使用腫瘤標(biāo)志物的建議雌激素和孕酮受體狀態(tài)應(yīng)用于證實(shí)乳腺癌患者接受激素治療后的療效對轉(zhuǎn)移的乳房癌患者的月經(jīng)期前后，都應(yīng)對雌激素和孕酮受體水平作測定。對以往為II期和III期癌癥的患者，目前臨床上沒有表現(xiàn)的，進(jìn)行CA15-3或BR27.29測定可以檢出乳房癌復(fù)發(fā)，這些患者在臨床上尚無疾病的表現(xiàn)。乳房癌患者的CA15-3水平升高，幾乎可確定指示有癌轉(zhuǎn)移。循環(huán)檢測CA15-3濃度的下降提示治療有效，若CA15-3水平持續(xù)或升高，與疾病預(yù)后、以及治療響應(yīng)差有關(guān)。另外，EGTM推薦將檢測CEA用于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的早期診斷。在一系列其它惡變和非惡變疾病中也觀察到CA15-3水平的升高，因此排除了CA15-3在乳房癌的過篩、診斷、或分級(jí)，這和ASCO臨床實(shí)踐導(dǎo)則一致。臨床上使用CA27.29應(yīng)限制在晚期乳腺癌的隨訪。醫(yī)藥文檔交流！ 15.（二）卵巢癌的標(biāo)志物在西方國家，婦科癌癥約占女性所有惡性腫瘤的15％，約占所有癌癥死亡人數(shù)的10％。根據(jù)發(fā)生頻率，子宮內(nèi)膜癌癥是最常見的腫瘤，僅次于卵巢癌和宮頸癌。其中卵巢癌病死率最高。建議標(biāo)志物： CA125、CA724NACB和EGTM對卵巢癌使用腫瘤標(biāo)志物的建議CA125不能用于一般無癥狀人群的過篩，去檢出個(gè)別的卵巢癌。對具有乳腺癌或卵巢癌明顯家屬病史的、在BRCA1和BRCA2基因顯示突變的或具有錯(cuò)配修復(fù)基因等個(gè)體，應(yīng)每隔6個(gè)月測定CA125，并且每年進(jìn)行陰道超聲檢查（TVS）有助于早期檢出卵巢癌應(yīng)對具有骨盆腫塊的女性測定CA125水平，以鑒別良惡性病變。3. 在開始藥物治療時(shí)，為預(yù)示預(yù)后，應(yīng)檢測 CA125水平。CA125水平可用于回顧搶救治療的無效。（三）前列腺癌的標(biāo)志物前列腺癌是男性第二大常見的惡性腫瘤，其死亡率僅次于肺癌。當(dāng)癌變進(jìn)入晚期，且對激素治療無效時(shí)，此時(shí)臨床沒有其它有效的治療措施。因此，提倡早期發(fā)現(xiàn)和局部治療等措施來改善發(fā)病率和死亡率。醫(yī)藥文檔交流！ 16.建議標(biāo)志物： TotalPSA、FreePSANACB和EGTM 對前列腺癌使用腫瘤標(biāo)志物的建議不應(yīng)單獨(dú)測定PSA，應(yīng)聯(lián)合直腸指檢（DRE）做出綜合評(píng)估。對于PSA可否檢出很小腫瘤的爭議，不推薦使用低判斷限[2μg/L（2ng/ml）]。目前認(rèn)為，檢出PSA低于4μg/L2ng/ml）的患者，近日不應(yīng)考慮作前列腺活檢。推薦使用與年齡相應(yīng)的特異參考范圍。對血清總前列腺特異性抗原（tPSA）為4～10μg/L（4～10ng/ml）、直腸指檢（DRE）陰性時(shí)，建議使用游離PSAfPSA）百分率，可從良性前列腺增生中鑒別前列腺癌。每個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)按需要，對游離和總PSA各個(gè)情況的醫(yī)學(xué)決定限值進(jìn)行完整的確認(rèn)，以調(diào)節(jié)本建議。建議在前列腺的任何處理前，和前列腺炎治愈數(shù)周后，采集血液標(biāo)本。如因臨床需要使用超敏試劑，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)確定最低可報(bào)告濃度并報(bào)告給申請檢測的醫(yī)生建議在每個(gè)報(bào)告結(jié)果中附加以下信息：PSA測定應(yīng)和直腸指檢聯(lián)合應(yīng)用、項(xiàng)目名稱、測定的分析靈敏度、由使用的檢測系統(tǒng)確定的有效參考范圍（四）結(jié)直腸癌的標(biāo)志物結(jié)直腸癌是癌癥死亡的重要病因，僅次于肺癌。如能早期診斷結(jié)直腸癌，5年存活率將達(dá)到90％，但多數(shù)患者在癌癥已經(jīng)擴(kuò)散并無法治愈時(shí)才醫(yī)藥文檔交流！ 17.發(fā)現(xiàn)。篩查是控制結(jié)直腸癌的關(guān)鍵，因?yàn)樵缙跈z出并手術(shù)切除會(huì)轉(zhuǎn)化為癌的腺瘤，是存活的主要手段。由于特異性差，腫瘤標(biāo)志物不能用于篩查，但對預(yù)示復(fù)發(fā)和評(píng)估治療有效性上很有幫助建議標(biāo)志物： CEA、CA19-9NACB和EGTM對結(jié)直腸癌使用腫瘤標(biāo)志物的建議不推薦用CEA篩查結(jié)直腸癌。對結(jié)直腸癌患者外科手術(shù)前測定CEA，可為病理分?jǐn)?shù)和制定治療方案提供信息。由于在手術(shù)中可能釋放CEA