抗菌藥物概論

抗菌藥物概論Introductiontoantibacterialdrugs

化療概念的提出者保羅.恩利希（德國，1911）

化學(xué)治療（chemotherapy）

應(yīng)用藥物對病原體所致疾病進(jìn)行預(yù)防或治療稱化學(xué)治療簡稱化療

病原體包括細(xì)菌和其他微生物、寄生蟲及癌細(xì)胞化療藥物：化療過程中所用藥物

抗微生物藥：抗菌藥、抗真菌藥、

抗寄生蟲藥

抗腫瘤藥化療藥物包括抗病毒藥機(jī)體、抗菌藥物

及病原體的相互作用關(guān)系

抗菌藥物概論1.抗菌藥物發(fā)展簡史2.基本概念√3.抗菌藥物作用機(jī)制√4.細(xì)菌的耐藥性√5.抗菌藥物的合理使用1928年弗萊明第一次看到的生長有青霉菌的培養(yǎng)皿

發(fā)展簡史192019401940~19501953~195960年代AlexanderFleming發(fā)現(xiàn)青霉素Floreu&Chain分離提純青霉素G成功，使其成為全身應(yīng)用的抗生素應(yīng)用于臨床從土壤中分離到多種抗生素產(chǎn)生菌，研制成功有臨床應(yīng)用價值的抗生素包括鏈霉素、氯霉素、多粘菌素、金霉素、土霉素、紅霉素、卡那霉素、利福霉素Neuton&Abraham發(fā)現(xiàn)頭孢菌素C對青霉素酶穩(wěn)定Beecham研究組從青霉素發(fā)酵液中分離提純青霉素母核，6-氨基青霉烷酸（6-APA）成功半合成青霉素迅速發(fā)展，頭孢菌素萌芽70年代80年代80年代后期至90年代中期頭孢菌素迅速發(fā)展，半合成青霉素中推出酰脲類青霉素頭孢菌素發(fā)展到第三代，新型β-內(nèi)酰胺類出現(xiàn)，喹諾酮類抗菌藥崛起對細(xì)菌耐藥機(jī)制研究不斷深入，針對耐藥機(jī)制開發(fā)新品種，主攻方向仍為β-內(nèi)酰胺類與氟喹諾酮兩大類；頭孢菌素發(fā)展到第四代，90年代上市與正在研究的新的β-內(nèi)酰胺類抗生素主要集中在頭孢烯類、碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺類酶抑制劑、口服高效頭孢菌素類等。氟喹諾酮類新品種的開發(fā)則側(cè)重在擴(kuò)大抗菌譜、改變藥代動力學(xué)特點與降低不良反應(yīng)

發(fā)展簡史一、抗菌藥物的基本概念

抗菌藥能抑制或殺滅細(xì)菌，用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物。

抗生素（antibiotics）是微生物的代謝產(chǎn)物，分子量較低，低濃度時能殺滅或抑制其他病原微生物。有天然和人工半合成二類。

抗菌譜（antibacterialspectrum）

抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的范圍。

窄譜抗菌藥：指僅對單一菌種或單一菌屬有抗菌作用,抗菌范圍小，如異煙肼

廣譜抗菌藥：不僅對細(xì)菌有作用，而且對衣原體、支原體、立克次體、螺旋體等也有抑制作用。抗菌范圍廣，如四環(huán)素、氯霉素

抗菌活性（antibacterialactivity）

藥物抑制或殺滅細(xì)菌的能力。抑菌藥（bacteriostatic）僅能抑制細(xì)菌的生長和繁殖而不能將其殺滅的藥物。殺菌藥（bactericide）不僅抑制細(xì)菌的生長，并能將其殺滅的藥物。

最低殺菌濃度（minimalactericidalconcentration，MBC）藥物能殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低濃度。最低抑菌濃度（minimalinhibitoryconcentration，MIC）藥物能抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的最低濃度。

化療指數(shù)（chemotherapeuticindex）

是衡量化療藥物臨床應(yīng)用價值和安全性評價的重要參數(shù)，一般可用動物實驗的LD50/ED50或LD5/ED95的比值表示?；熤笖?shù)越大，表明療效越高，毒性越低，用藥越安全；但化療指數(shù)越大并非絕對安全。

抗菌后效應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）將細(xì)菌暴露于濃度高于MIC的某種抗菌藥后，再去除培養(yǎng)基中的抗菌藥，去除抗菌藥后的一定時間范圍內(nèi)，細(xì)菌繁殖不能恢復(fù)正常首次驅(qū)接觸塔效應(yīng)（fi爬rs捧t屈ex言po霜se鵝e騎ff哲ec爐t）抗炒菌藥贈物在粒首次摧接觸居細(xì)菌曾時有閱強(qiáng)大溫的抗鈔菌效姐應(yīng)，勾再次冷接觸莊或連俱續(xù)接磨觸，護(hù)并不湖明顯洽的增減強(qiáng)或嶺再次嗓出現(xiàn)屠這種頌明顯缺的效超應(yīng)，鉛需要比間隔紡相當(dāng)莖時間遷以后搞，才鉤會再培起作賭用?？咕c藥作餃用機(jī)包制二、謀抗菌首藥物漏的作限用機(jī)勝制1.抑制奴細(xì)菌麗細(xì)胞艷壁合志成2.影響復(fù)胞漿崖膜通拌透性3.抑制黃蛋白福質(zhì)合究成4.影響汗葉酸糟及核澤酸代四謝抑制齊細(xì)胞毫壁的懸合成影響股胞漿捉膜的嗽通透頓性抑制DN棉A合成抑制該蛋白您質(zhì)合走成抑制RN唯A合成影響洗葉酸般代謝與藥迎物作屋用有恭關(guān)的竊細(xì)菌搬結(jié)構(gòu)1.抑制承細(xì)胞氣壁粘票肽的普合成胞漿梁內(nèi)黎胞淹漿膜晨細(xì)被胞膜淚外N-乙酰蒙胞壁攔酸前紗體N-乙酰見胞壁崗酸消旋走酶合成糾酶N-乙酰蹤蝶胞壁武酸五容肽N-乙酰謹(jǐn)葡萄姜糖胺甘氨初酸直鏈擺十肽二糖紹復(fù)合士物轉(zhuǎn)肽感酶粘肽磷霉另素環(huán)絲包氨酸劇↗↘萬古辦霉素桿菌謎肽-內(nèi)酰兩胺類抑制支細(xì)胞奔壁粘青肽的趟合成胞漿鵲內(nèi)：販形成她肽聚彈糖的棄前體聾。磷霉落素：阻潛止N-乙酰胞壁廊酸的膨形成環(huán)絲向氨酸尿：與D-丙氨悲酸結(jié)葛構(gòu)相倡似，討競爭襪性地蛋抑制傾消旋近酶和書合成湯酶，巧抑制互肽聚裝糖前宿體的姐合成抑制爪細(xì)胞萍壁粘共肽的嘆合成胞漿膽膜上喝：N-乙酰胞壁茫酸五雕肽、N-乙酰葡萄皂糖胺趨→雙脊糖五里肽，5個甘鐘氨酸崖組成祖的五死肽→敢雙糖余十肽改聚合汽物。桿菌礙肽：驅(qū)抑制登雙糖炮十肽鴨的形赤成和遠(yuǎn)向胞混漿膜飲外的筑轉(zhuǎn)運(yùn)悉，發(fā)壁揮抗朽菌作夕用。萬古敢霉素騎：通闊過與N-乙酰胞壁喊酸五河肽的羅最后撒二肽攤（D-丙氨雄酰-D饒-丙氨囑酸）暢的尾皆部結(jié)奶合，行阻斷余新單糟位的園添加邀，抑雷制線徑性多巨肽的陸形成懸。抑制誤細(xì)胞策壁粘挪肽的醒合成胞漿避膜外炒：通笛過轉(zhuǎn)她肽反撥應(yīng)，舅完成傅交叉廣聯(lián)結(jié)業(yè)，由輝轉(zhuǎn)肽賊酶催蠟化完招成。β-內(nèi)酰胳胺類黎抗生嶄素：魔構(gòu)型眾與D-丙氨渴酰-D匙-丙氨廣酸相東似，翁抑制醒轉(zhuǎn)肽賊酶活財性，婦抑制閱肽聚蕩糖合掌成，柄導(dǎo)致化細(xì)菌細(xì)胞逝壁合成弓障礙柏而死板亡。五肽交聯(lián)橋五個絞甘氨欣酸聚糖會骨架G：N-乙酰羊葡萄府胺M：N-乙酰洪胞壁暢酸形態(tài)壘與結(jié)烏構(gòu)四肽側(cè)鏈L-丙、D-谷、L-賴、D-丙主要用成分肽聚撒糖G+菌肽脫聚糖勁結(jié)構(gòu):細(xì)緩胞安壁聚糖字骨架：同G+菌四肽側(cè)鏈：L-丙、D-谷DA索P、D-丙G-菌肽白聚糖謝結(jié)構(gòu):2.增加定胞質(zhì)理膜的仙通透脆性多肽邀類——增加細(xì)菌胞漿燒膜的棍通透粱性如多括粘菌掏素多烯育類——增加真菌胞漿槍膜的眉通透泳性如制賠霉菌火素多粘岸菌素+磷脂——G-外膜鋪破壞。多烯稼類抗址生素瀉（制桐霉菌面素，君兩性捧霉素B）+麥角夕固醇——真菌床胞質(zhì)嫩膜通掌透性經(jīng)增加華。唑類凈（伊缺曲康福唑）螺抑制麥角淚固醇儀合成——改變惰膜流烤動性夏和酶壘功能示。Dr遷ug遠(yuǎn)s鴨th鑼at俯d捕is桿ru那pt巴c屈el原l堆me予mb至ra絮ne區(qū)f租un籍ct隔io楊n3.抑制游核酸蝴的合足成①抑制寨葉酸尺的合泥成谷氨家酸二氫拆葉酸翼合成哭酶二氫芹葉酸享還原順酶二氫社蝶啶二氫伶葉酸四氫霉葉酸對氨束基苯害甲酸(反PA玩BA糕)②抑制DN察A、RN倡A的合廁成如：濱喹諾村酮類——（-）DN咱A回旋搭酶RF耐P遵——（-）依賴DN象A的RN灶A(yù)多聚總酶磺胺（-）甲氧崖芐啶（-）4.抑制四蛋白宴的合架成氨基費(fèi)苷類蛋白亞質(zhì)合辟成全摩過程少抑制抄藥四環(huán)磨素類30巴S亞基第抑制插藥氯霉濱素林可臂霉素廚類50象S亞基冶抑制伐藥大環(huán)輝內(nèi)酯它類氨基逢苷類氨基嘆苷類氨基低苷類四環(huán)紹素類大環(huán)蔑內(nèi)酯設(shè)類氯霉熊素類林可晨霉素獨類︱抑制健細(xì)菌黃蛋白兩質(zhì)合鎮(zhèn)成︱三、妙細(xì)菌政的耐返藥性耐藥粥性（re躁si仰st策an肢ce，也稱迅抗藥拿性）是指錄病原洪體或妖腫瘤晴細(xì)胞為對反滅復(fù)應(yīng)碌用的右化學(xué)怒治療得藥物唯敏感金性降預(yù)低或霞消失間的現(xiàn)峽象耐藥農(nóng)性的疾分類固有綿耐藥喝性：是臣由細(xì)挪菌染予色體腹基因騰決定衰而代辭代相歷傳的副耐藥燒性，稼如腸雀道桿組菌對糖青霉項素的母耐藥.獲得茅耐藥懲性：大王多由愉質(zhì)粒喉介導(dǎo)瘋，但齡亦可四由染娛色體邊介導(dǎo)糕的耐蜜藥性矮，如洲金葡唯菌對是青霉激素的洪耐藥.注意許：與差耐受取性相竊區(qū)別耐藥哲基因激的轉(zhuǎn)釣移方梁式細(xì)菌隆耐藥蹤蝶性產(chǎn)知生機(jī)鏈制1、產(chǎn)寺生滅辨活酶①衛(wèi)水解夕酶：如-內(nèi)酰級胺酶青霉混素型和：水道解青奸霉素事類頭孢駁菌素劈燕型：野水解予頭孢柔菌素訓(xùn)類和狼青霉岡素類②形合成態(tài)酶（魯鈍化仁酶）納：如乙救?；瘡?fù)酶、叔磷酸間化酶盆、核驢苷化麻酶等將相投應(yīng)的非化學(xué)走基團(tuán)嘴結(jié)合桿到藥貸物分柿子上躺使藥稿物失股活2、改吸變靶猛位結(jié)匪構(gòu)（1）改威變靶誦蛋白閘結(jié)構(gòu)如：RF么P耐藥張菌RN夫A多聚建酶的-亞基抵結(jié)構(gòu)復(fù)改變造成在的耐米藥。（2）增朗加靶廚蛋白玩數(shù)量如：順金葡未菌對抬甲氧內(nèi)西林余的耐僅藥（3）生塞成耐擴(kuò)藥靶王蛋白如：斑金葡尋菌產(chǎn)扣生青石霉素系結(jié)合謎蛋白PB罩P2A，與β-內(nèi)酰肆胺類舊抗生廚素親稅和力胳極低貴導(dǎo)致攪耐藥3、降呈低細(xì)巴胞膜辨的通修透性使藥輩物不踢易進(jìn)沉入菌秩體內(nèi)如：愿細(xì)菌惡對-內(nèi)酰朱胺類鄙、四擱環(huán)素免的耐變藥4、改就變代純謝途饑徑如：州耐磺經(jīng)胺藥甲的細(xì)縮慧菌自藝身產(chǎn)洗生PA廟BA或直塞接利登用葉圈酸轉(zhuǎn)飲化為榮二氫則葉酸5、主態(tài)動流攜出作威用喹諾差酮類大環(huán)團(tuán)內(nèi)酯膠類等泵出甩菌體軟外外排熄蛋白干系統(tǒng)（細(xì)互菌細(xì)型胞膜環(huán)上）抗菌見藥物憲不合稈理使蛇用的典危害—增加毒副反應(yīng)目前筋國內(nèi)熟每年療有20萬人怕死于柜藥品把不良盯反應(yīng)爬，其先中有40沿%與抗萍生素惱相關(guān)幅。中國60肅00萬殘掛疾人橫中1/叔3屬于噸聽力贈殘疾括，其城中38午00萬-4攏80長0萬人每的致遞聾原刪因與趙使用綱抗生嫌素有勤關(guān)。湖北20兼02年統(tǒng)轎計顯降示：33尖49例藥雞品不熟良反量應(yīng)中瘋，六抓成為衫抗生目素所怎引起繡?？咕Y藥物邊不合示理使錄用的劉危害—細(xì)菌扯耐藥修性增強(qiáng)喹諾央酮類銷對大嶺腸桿服菌的狐耐藥弦率已緣瑞經(jīng)達(dá)40％－70％；肺炎素鏈球侍菌對許青霉托素的改耐藥違率已漠達(dá)40庸-7善0%；大環(huán)觸內(nèi)酯啊類抗悶菌藥染曾使揉肺炎歲死亡探率降牲低了80％，咬但現(xiàn)摔在60庫-8志0％的肥肺炎全球菌主對其朱有耐藥性寺。第四今節(jié)辮抗春菌藥努物應(yīng)炊用的令基本切原則一、抖嚴(yán)格蔑掌握紡適應(yīng)疲癥二、明防止柿不合暑理應(yīng)謎用用藥走原則1、明顏確診界斷：財臨床欲診斷貼、病瞧原診誰斷2、合穗理選如藥：腎根據(jù)秩抗菌曬譜、禮抗菌告活性拳、藥船動學(xué)踐和不位良反芬應(yīng)3、調(diào)邀整劑沫量和但療程所：根雕據(jù)肝恥腎功渣能、午生理貍狀態(tài)4、防吹止濫怒用：預(yù)防砍用藥倚的指瓶征1、預(yù)可防風(fēng)允濕熱違復(fù)發(fā)孔：2、傳擊染性憂疾病棋流行墊期：如SD預(yù)防番流腦4、預(yù)媽防外愿科術(shù)晚后感衫染：如新門霉素鎮(zhèn)用于驕腸道洪術(shù)前直給藥5、其于他：如青宴霉素介預(yù)防州戰(zhàn)傷福氣性攏壞疽聯(lián)合拔用藥--受--目的1.增強(qiáng)側(cè)療效2.減少舒不良韻反應(yīng)3.延緩億或減為少耐換藥性云產(chǎn)生4.擴(kuò)大賠抗菌灑譜聯(lián)合置用藥——指征1.病因漂未明閱的嚴(yán)鍵重感你染如急鉗性重墓癥感尿染2.單一葵藥物浪難以副控制翁的嚴(yán)泉重感把染如細(xì)形菌性阿心內(nèi)彈膜炎3.長期剝用藥宮易產(chǎn)度生耐乓藥性如抗航結(jié)核孟藥4.降低騎抗菌寄藥毒舍性如兩魄性霉早素B+氟胞不嘧啶5.細(xì)菌妄感染腦膜蹲炎和指骨髓示炎聯(lián)合蛋用藥——結(jié)果1.協(xié)同盡作用博（增張強(qiáng)）跌：1腸+殖232.相加回作用極：1積+較2土=誼33.無關(guān)幻玉作用殼：1導(dǎo)+晴2夢=酒24.拮抗隙作用段：1陰+承22聯(lián)用譽(yù)抗菌體藥的冊結(jié)果抗菌埋藥的閑分類封：第I類：繁殖集期殺般菌劑姜：如膨青霉追類、尤頭孢氧菌素舍類第II類：靜止鄭期殺岡菌劑啄：如末氨基亂甙類趟、套多粘袍菌素頓類第Ⅲ類:速效帆抑菌天藥：荷如四晨環(huán)素狼類、繳氯霉疼素類高與大現(xiàn)環(huán)內(nèi)墓酯類第Ⅳ類:慢效商抑藥礦藥：