毒理學(xué)緒論詳解

毒理學(xué)緒論詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)七十一頁\編于一點優(yōu)選毒理學(xué)緒論目前二頁\總數(shù)七十一頁\編于一點目的要求掌握毒理學(xué)的概念及其主要的研究領(lǐng)域。掌握毒物、外源化學(xué)物、毒效應(yīng)的概念。了解毒理學(xué)的發(fā)展簡史。初步了解毒理學(xué)的研究方法。目前三頁\總數(shù)七十一頁\編于一點第一節(jié)毒理學(xué)概述一、毒理學(xué)、毒物的概念二、外源化學(xué)物三、毒效應(yīng)四、損害作用與非損害作用五、毒理學(xué)的研究領(lǐng)域目前四頁\總數(shù)七十一頁\編于一點5天然人工合成化學(xué)物截至美國東部時間2010年10月5日11:31:00，CAS已登記62164509種物質(zhì)，并以每天4,000余種的速度增加。8364萬多已進入環(huán)境的常用化學(xué)物 8-10萬種每年進入市場的新化學(xué)物 7000種目前五頁\總數(shù)七十一頁\編于一點藥物農(nóng)藥，獸藥化肥化妝品食品添加劑放射性物質(zhì)生化武器…………目前六頁\總數(shù)七十一頁\編于一點中國人的生化食譜目前七頁\總數(shù)七十一頁\編于一點藍礬“毒韭菜”

甲醛白菜

目前八頁\總數(shù)七十一頁\編于一點紅心鴨蛋

目前九頁\總數(shù)七十一頁\編于一點結(jié)石寶寶目前十頁\總數(shù)七十一頁\編于一點瘦肉精豬肉目前十一頁\總數(shù)七十一頁\編于一點“地溝油”目前十二頁\總數(shù)七十一頁\編于一點尿素豆芽目前十三頁\總數(shù)七十一頁\編于一點塑化劑飲料目前十四頁\總數(shù)七十一頁\編于一點白酒塑化劑事件目前十五頁\總數(shù)七十一頁\編于一點硫磺熏姜目前十六頁\總數(shù)七十一頁\編于一點工業(yè)明膠制作食品目前十七頁\總數(shù)七十一頁\編于一點皮鞋膠囊目前十八頁\總數(shù)七十一頁\編于一點立頓“有機”茶目前十九頁\總數(shù)七十一頁\編于一點重大化學(xué)品污染事件舉例山西朔州毒酒案1998年春節(jié)前，山西文水縣不法分子用甲醇勾兌散裝白酒，流向社會后，從1月26日開始有人中毒。短短幾天，朔州、大同等地先后有數(shù)百名人飲用假酒中毒住院，其中近30人死亡。甲醇含量36.1g/100ml，超過國家家標準902倍。20目前二十頁\總數(shù)七十一頁\編于一點河北白溝苯中毒事件2002年3月27日，央視“焦點訪談”播出河北省高碑店市白溝鎮(zhèn)農(nóng)民工因苯中毒死亡事件。以白溝鎮(zhèn)為中心，帶動周邊鄉(xiāng)鎮(zhèn)，形成了全國最大的箱包集散地，從業(yè)人員30多萬。絕大多數(shù)屬家庭作坊式生產(chǎn)經(jīng)營，缺少通風(fēng)設(shè)備和必要的勞動防護用品，有的吃、住、工作在同一房間。

此次事故導(dǎo)致6人死亡。21目前二十一頁\總數(shù)七十一頁\編于一點22目前二十二頁\總數(shù)七十一頁\編于一點南京湯山毒鼠強中毒事件2002年9月13日晚11時許，南京市江寧區(qū)湯山鎮(zhèn)經(jīng)營“菊紅”面食店的陳正平潛入“正武”面食店，將所攜劇毒藥“毒鼠強（四亞甲基二砜四胺）”投放到該店食品原料內(nèi)。次日造成395人中毒，死亡42人。主犯于當(dāng)年10月被執(zhí)行死刑。23目前二十三頁\總數(shù)七十一頁\編于一點比利時“二噁英”事件1999年2月，比利時養(yǎng)雞業(yè)者發(fā)現(xiàn)母雞產(chǎn)蛋率下降，蛋殼堅硬，肉雞出現(xiàn)病態(tài)反應(yīng)。據(jù)歐盟初步調(diào)查，發(fā)現(xiàn)飼料原料中含二噁英（Dioxin）成分超過允許限量200倍左右。該飼料已售給超過1500家養(yǎng)殖廠，其中包括比利時的400多家養(yǎng)雞廠和500余家養(yǎng)豬廠，并已輸往德、法、荷。4月26日，對肉雞脂肪的化驗發(fā)現(xiàn)，二噁英的含量超過WHO規(guī)定標準的140倍。24目前二十四頁\總數(shù)七十一頁\編于一點6月10日，我國衛(wèi)生部就禁止經(jīng)銷比利時、荷蘭、法國、德國國受二噁英污染食品發(fā)出緊急通知，決定暫停進口上述四國自1999年1月15日生產(chǎn)的乳制品、畜禽類制品（包括原料、半成品）。已進口上述產(chǎn)品一律封存，暫停銷售。6月13日，由德阿納領(lǐng)導(dǎo)的現(xiàn)任政府在全國大選中失利。次日，德阿納及其領(lǐng)導(dǎo)的中左政府集體辭職。造成的直接損失達3.55億歐元，加上與此關(guān)聯(lián)的食品工業(yè)，損失超過10億歐元，對比利時出口的長遠影響可能高達200億歐元。25目前二十五頁\總數(shù)七十一頁\編于一點26一、毒理學(xué)（Toxicology）Toxic——拉丁語toxioustoxikon（箭毒，毒物）古希臘詞toxon（弓箭）-logy——古希臘詞logos（描寫）目前二十六頁\總數(shù)七十一頁\編于一點研究毒物的科學(xué)。毒物(poison，toxicant):在較低劑量下，可導(dǎo)致生物體損傷的物質(zhì)。非毒物？27毒理學(xué)的傳統(tǒng)定義目前二十七頁\總數(shù)七十一頁\編于一點某些化學(xué)物的LD50化學(xué)物物種途徑LD50多氯聯(lián)苯小鼠經(jīng)口15000乙醇小鼠經(jīng)口10000氯化鈉小鼠腹腔4000馬拉硫磷小鼠腹腔1375DDT大鼠經(jīng)口100尼古丁小鼠經(jīng)口1河豚毒素大鼠靜脈10-1肉毒素大鼠靜脈10-528目前二十八頁\總數(shù)七十一頁\編于一點29二、外源性化學(xué)物外源性化學(xué)物(xenobiotic)在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機體接觸并進入機體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的化學(xué)物質(zhì)，又稱“外源生物活性物質(zhì)”。內(nèi)源性化學(xué)物機體內(nèi)存在的或代謝過程中形成的代謝物或中間產(chǎn)物。目前二十九頁\總數(shù)七十一頁\編于一點30三、現(xiàn)代毒理學(xué)研究外源因素（化學(xué)、物理和生物因素）對生物體和生態(tài)系統(tǒng)的有害效應(yīng)、生物學(xué)機制，以及中毒的預(yù)防、診斷和救治的科學(xué)。毒效應(yīng)(adverse/harmfuleffect)：化學(xué)物對生物體健康引起的有害作用。也叫毒（性）作用、損害作用等。鉻目前三十頁\總數(shù)七十一頁\編于一點31四、損害作用與非損害作用1、損害作用所致的機體生物學(xué)改變是持久的和不可逆的；造成機體功能的各項指標改變；維持體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)能力下降；對額外應(yīng)激狀態(tài)的代償能力降低；對其他環(huán)境有害因素的易感性提高；使機體正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到影響；壽命縮短。目前三十一頁\總數(shù)七十一頁\編于一點下列代謝和生化方面的改變也被認為是損害作用：化學(xué)毒物的劑量增加，機體對它的代謝速率反而降低，或消除速率減慢；代謝過程中的某些關(guān)鍵酶受到抑；酶系統(tǒng)中兩種酶的相對活性比值發(fā)生改變；某些酶受到抑制后，致使相關(guān)的天然底物濃度增高，造成機體的功能紊亂；或在負荷試驗中，對專一性底物的代謝和消除能力降低。32目前三十二頁\總數(shù)七十一頁\編于一點332、非損害作用非損害作用所致機體發(fā)生的一切生物學(xué)變化都是暫時的和可逆的，應(yīng)在機體代償能力范圍之內(nèi)；不造成機體形態(tài)、生長發(fā)育過程及壽命的改變；不降低機體維持穩(wěn)態(tài)的能力和對額外應(yīng)激狀態(tài)代償?shù)哪芰?；不影響機體的功能容量；不引起機體對其他環(huán)節(jié)有害因素的易感性增高。目前三十三頁\總數(shù)七十一頁\編于一點34損害作用與非損害作用都屬于外源化學(xué)物在機體內(nèi)引起的生物學(xué)作用，而在生物學(xué)作用中，量的變化往往引起質(zhì)的變化，所以損害作用與非損害作用僅具有一定的相對意義。目前三十四頁\總數(shù)七十一頁\編于一點35正常值和對照正常值：通常選定一群按照目前認識水平可以認為是“健康”或“正?！钡膫€體，進行某項觀察指標測定，計算其正常值范圍。

mean±1.96s對照：對照組除了實驗因素（如用藥劑量）不同以外，其他一切條件應(yīng)與用藥組完全一致，如各組動物的性別、體重、品系、對照組所用的溶劑、容量等均應(yīng)與給藥組相同。

歷史對照目前三十五頁\總數(shù)七十一頁\編于一點五、毒理學(xué)的研究領(lǐng)域描述毒理學(xué)機制毒理學(xué)管理毒理學(xué)36目前三十六頁\總數(shù)七十一頁\編于一點1、描述毒理學(xué)外源化學(xué)物的毒性鑒定。通過動物實驗、體外試驗獲得外源化學(xué)物暴露對人類和環(huán)境危險性評價資料。為管理毒理學(xué)提供科學(xué)數(shù)據(jù)。為機制毒理學(xué)提供線索。37目前三十七頁\總數(shù)七十一頁\編于一點2、機制毒理學(xué)研究生物有害因素對生物系統(tǒng)產(chǎn)生損害作用的細胞、生化、分子機制。化學(xué)物“如何”和“為什么”會干擾生物系統(tǒng)機能并導(dǎo)致毒理效應(yīng)。38目前三十八頁\總數(shù)七十一頁\編于一點3、管理毒理學(xué)依據(jù)描述毒理學(xué)和機制毒理學(xué)的研究資料進行。涉及法律的制定及法規(guī)的授權(quán)，研究任務(wù)是減少有毒物質(zhì)對人類健康和環(huán)境的危害。包括立法、風(fēng)險評估等。39目前三十九頁\總數(shù)七十一頁\編于一點我國相關(guān)化學(xué)品的管理法規(guī)藥品管理法職業(yè)病防治法食品衛(wèi)生法（食品添加劑、新資源食品、保健食品）化妝品監(jiān)督條例農(nóng)藥管理條例危險化學(xué)品安全管理條例監(jiān)控化學(xué)品管理條例消毒管理辦法40目前四十頁\總數(shù)七十一頁\編于一點五、毒理學(xué)的學(xué)科分支1、按研究對象分金屬毒理學(xué)農(nóng)藥毒理學(xué)放射毒理學(xué)有機溶劑毒理學(xué)微量元素毒理學(xué)412、按靶器官分神經(jīng)毒理學(xué)肝臟毒理學(xué)腎臟毒理學(xué)皮膚毒理學(xué)免疫毒理學(xué)生殖和發(fā)育毒理學(xué)目前四十一頁\總數(shù)七十一頁\編于一點3、按作用機制分分子毒理學(xué)膜毒理學(xué)細胞毒理學(xué)生化毒理學(xué)遺傳毒理學(xué)424、按應(yīng)用領(lǐng)域分衛(wèi)生毒理學(xué)藥物毒理學(xué)臨床毒理學(xué)獸醫(yī)毒理學(xué)軍事毒理學(xué)航天毒理學(xué)目前四十二頁\總數(shù)七十一頁\編于一點5、其他

時間毒理學(xué)納米毒理學(xué)地理毒理學(xué)比較毒理學(xué)43目前四十三頁\總數(shù)七十一頁\編于一點第二節(jié)毒理學(xué)簡史古代時期中世紀時期啟蒙時期現(xiàn)代毒理學(xué)“二戰(zhàn)”以后44目前四十四頁\總數(shù)七十一頁\編于一點一、古代對毒物和毒性的認識萌芽，5000前(3000-2000BC)，遠古社會誤食中毒：動物毒液和植物的漿汁。狩獵、戰(zhàn)爭和謀殺。在人類有文字記載之前，對這類天然毒物有了初步認識，并能區(qū)分有害和安全植物、毒蛇和其他動物。45目前四十五頁\總數(shù)七十一頁\編于一點有文字記載也有4000多年歷史《神農(nóng)本草經(jīng)》、《黃帝內(nèi)經(jīng)》。1500BC古埃及醫(yī)書中已記載Pb、Cu、As等有毒物質(zhì)。我國宋代宋慈《洗冤集錄》，明朝李時珍《本草綱目》等也記載了有關(guān)毒物。古印度、古希臘及古羅馬等有關(guān)文獻中都有關(guān)于有毒植物（毒芹）和礦物的描述，積累了關(guān)于有毒物質(zhì)及中毒的知識。400BC《舊約圣經(jīng)》中的《約伯記》對箭毒有所描述。46目前四十六頁\總數(shù)七十一頁\編于一點古希臘盲詩人荷馬（Homer，約600BC）的著名史詩《奧德賽》中，有主人公奧德修斯把毒涂在箭上的文字描述。處決犯人、自殺、政治謀殺。蘇格拉底古埃及克利歐佩特拉女王（埃及艷后）讓一條毒蛇咬死自己。羅馬暴君尼祿（37-68年）毒死異母兄弟。并令其奴隸們通過品嘗以區(qū)分有毒和可食用的蘑菇。47目前四十七頁\總數(shù)七十一頁\編于一點二、中世紀時期文藝復(fù)興之前，邁蒙尼德

(Maimonides)發(fā)表了《毒物與解毒》，記述了治療昆蟲蠻咬、毒蛇和狂犬咬傷的方法。注意到牛奶、奶酪和黃油可以延緩小腸對毒物吸收，并且對當(dāng)時流行的某些不科學(xué)的中毒治療方法進行了駁斥或提小了質(zhì)疑。文藝復(fù)興早期，意大利人把施毒藝術(shù)推到了頂峰，施毒者成了政治舞臺上一個不可或缺的組成部分。佛羅倫薩和威尼斯市政議會的記錄里，都有許多用毒物搞政治謀殺的證言，包括受害人的姓名、報酬、謀殺合同以及謀殺后付款的交易記錄。含砷有毒化妝品。48目前四十八頁\總數(shù)七十一頁\編于一點三、啟蒙時代毒理學(xué)產(chǎn)業(yè)革命前由于中毒、毒殺、誤服——法醫(yī)毒理學(xué)?；瘜W(xué)藥物的合成——藥物毒理學(xué)。毒理學(xué)試驗研究始于16世紀，由瑞士醫(yī)生帕拉切爾蘇斯(Paracelsus)奠定基礎(chǔ)，他的許多革命性思想和觀點至今仍然是當(dāng)代毒理學(xué)、藥理學(xué)和治療學(xué)體系中不可或缺的重要組成都分。49目前四十九頁\總數(shù)七十一頁\編于一點Paracelsus的貢獻檢測生物體對化學(xué)物的反應(yīng)需

進行實驗觀察和研究。應(yīng)注意區(qū)別治療作用和毒性作用（劑量），治療作用和毒性作用同是化學(xué)物的特性。Paracelsus還根據(jù)這些原理，開始用汞來治療梅毒，并且沿用了300多年。50Paracelsus(1493-1541)目前五十頁\總數(shù)七十一頁\編于一點提出了毒物是化學(xué)物的概念：所有物質(zhì)都是毒物，沒有任何物質(zhì)不是毒物。藥物和毒物之間只有劑量的差別。物質(zhì)本身不能成為毒物，只有劑量才能使某種物質(zhì)成為毒物。51目前五十一頁\總數(shù)七十一頁\編于一點產(chǎn)業(yè)革命后（19世紀）職業(yè)中毒——工業(yè)毒理學(xué)。15世紀，人們開始注意到與金屬制造加工有關(guān)的職業(yè)危害。Paracelsus發(fā)表《采礦病與礦工的其他疾患》，闡述了礦工病的病因、治療和預(yù)防策略。1775年，英國醫(yī)生Percival

Pott，首先發(fā)現(xiàn)煙囪清掃工患陰囊癌與煤煙接觸有關(guān)。這是多環(huán)芳烴的致癌性的最早報道，其致癌性至今仍然是困擾毒理學(xué)家的一個問題。52目前五十二頁\總數(shù)七十一頁\編于一點1825年，合成了光氣和芥子氣。兩者都被作為戰(zhàn)爭毒氣用于第一次世界大戰(zhàn)。至1880年，已合成上萬種有機化合物，包括氯仿、四氯化碳、乙醚和碳酸，石油和煤炭氣化的副產(chǎn)品開始商業(yè)交易。確定這些新合成的化合物的潛在毒性，構(gòu)成毒理學(xué)的科學(xué)基礎(chǔ)。隨著有機化學(xué)的成長，實驗毒理學(xué)在19世紀獲得了迅速發(fā)展。1818年，西班牙醫(yī)生奧爾菲拉(Orfila)在法庭上系統(tǒng)地用尸檢材料和化學(xué)分析方法作為中毒的法律證據(jù)，他采用的這類分析方法，成為法醫(yī)毒理學(xué)的基礎(chǔ)。53目前五十三頁\總數(shù)七十一頁\編于一點三、現(xiàn)代毒理學(xué)1850s后期，隨著麻醉劑和抗感染藥物的出現(xiàn)及實驗藥理學(xué)的進展，毒理學(xué)進入的現(xiàn)代紀元。維生素的發(fā)現(xiàn)，促成了首次進行大規(guī)模的生物測試（動物實驗），以確定這些“新”化合物究竟是有益還是有害。開發(fā)或驗證了許多早期的毒理學(xué)實驗方法。毒理學(xué)的一個重要進展，即培育和改良純種嚙齒類實驗動物。1920s，使用砷制劑治療疾病如梅毒引起急性和慢性毒性。美國的禁酒，打開了神經(jīng)毒理學(xué)早期研究的大門。54目前五十四頁\總數(shù)七十一頁\編于一點二戰(zhàn)時期，隨著藥物、農(nóng)藥、軍火、合成纖維和化學(xué)物的大量生產(chǎn)，毒理學(xué)得到急速的發(fā)展。1937，“磺胺事件”；次年，通過了《聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法》。1939，PaulHermannMüller發(fā)明DDT等有機氯殺蟲劑。俄羅斯科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，某些抗瘧疾化合物引起人視網(wǎng)膜病，但對嚙齒類和狗無效應(yīng)，用靈長類測試毒性開始興起，靈長類成為人類更好的動物模型。1952，GerhardSchrader合成有機磷化合物。55目前五十五頁\總數(shù)七十一頁\編于一點四、二戰(zhàn)以后二戰(zhàn)后，工農(nóng)業(yè)快速發(fā)展，特別是化學(xué)工業(yè)，導(dǎo)致環(huán)境污染嚴重，發(fā)生許多公害事件。1955年，Lehman出版《食品、藥品和化妝品中化學(xué)物的安全性評價》。提出安全系數(shù)（safetyfactor,SF），ADI的概念。56目前五十六頁\總數(shù)七十一頁\編于一點1961，反應(yīng)停（Thalidomide）57目前五十七頁\總數(shù)七十一頁\編于一點1962，RachelCarson，《寂靜的春天》(SilentSpring)目前五十八頁\總數(shù)七十一頁\編于一點1960s后期，毒理學(xué)的分析方法發(fā)展到一個新的水平。生化和遺傳學(xué)飛速發(fā)展，為毒理學(xué)發(fā)展提供理論基礎(chǔ)。歐美一些國家制訂了有關(guān)法規(guī)。59目前五十九頁\總數(shù)七十一頁\編于一點FDA于1978年，EPA于1980年制訂并頒布了優(yōu)良實驗室規(guī)范(GoodLaboratoryPractice，GLP)。標準操作規(guī)程（SOPs）。近年來，在毒理學(xué)研究中提倡3Rs，即替代(replace)整體試驗方法、減少(reduce)動物使用數(shù)量和優(yōu)化(refine)操作技術(shù)。60目前六十頁\總數(shù)七十一頁\編于一點第四節(jié)毒理學(xué)研究方法體內(nèi)試驗體外試驗人體或人群研究61目前六十一頁\總數(shù)七十一頁\編于一點可分為六個層次1、構(gòu)-效關(guān)系2、分子水平3、細胞水平4、器官和組織水平5、整體動物水平6、人體（個體）觀察7、群體觀察（流行病學(xué)研究）62體外試驗invitro體內(nèi)試驗invivo人體（群）研究目前六十二頁\總數(shù)七十一頁\編于一點一、構(gòu)-效關(guān)系

（Structure-ActivityRelationship）構(gòu)-效關(guān)系（SAR）定量構(gòu)-效關(guān)系（QSAR）預(yù)測化學(xué)物的毒性毒性實驗篩檢目前六十三頁\總數(shù)七十一頁\編于一點二、分子水平研究化學(xué)物與從小分子如乙酰膽堿到核酸、蛋白質(zhì)、多糖、受體、生物膜等生物大分子的相互作用。也可在整體動物染毒后，提取組織的DNA，分析DNA加合物、基因突變的部位等。在深入揭示化學(xué)物作用機制方面有獨特的作用。64目前六十四頁\總數(shù)七十一頁\編于一點三、細胞水平原代細胞：從動物或人的臟器新分離的細胞。傳代細胞：細胞系或細胞株。細胞器。用于外源化學(xué)物對機體急性毒作用的初步篩檢、作用機制和代謝轉(zhuǎn)化過程的深入觀察研究。缺點：體外試驗系統(tǒng)缺乏整體毒物動力學(xué)過程，并且難以研究外源化學(xué)物的慢性毒作用。65目前六十五頁\總數(shù)七十一頁\編于一點四、器官水平器官灌流技術(shù)。器官灌流模型中細胞的整體性、細胞間的空間