藥物代謝動力學(xué)

藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)，簡稱為藥動學(xué)（pharmacokinetics），主要研究藥物的體內(nèi)過程（吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄）及體內(nèi)藥物隨時間變化的規(guī)律。任何藥物在體內(nèi)均有其特定的分布部位。雖然藥物不一定都集中分布于靶器官，但在分布達(dá)到平衡后，其藥理效應(yīng)與血漿藥物濃度相關(guān)。臨床醫(yī)生可以根據(jù)藥動學(xué)參數(shù)制訂合理的用藥方案，以期取得良好的效果。第一節(jié)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)（drugtransport）是指藥物在體內(nèi)通過各種生物膜的運(yùn)動過程，也稱藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。

1.大多數(shù)藥物是通過跨膜擴(kuò)散（lipiddiffusion，又稱簡單擴(kuò)散，simplediffusion）的形式通過細(xì)胞膜的。此種形式的轉(zhuǎn)運(yùn)，藥物是從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)移動，不需耗能，不需要載體，無飽和性，也無競爭性拮抗現(xiàn)象。在這一過程中，藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)一方面取決于轉(zhuǎn)運(yùn)膜的性質(zhì)，面積，膜兩側(cè)的藥物濃度梯度，另一方面受藥物本身性質(zhì)的影響。其中，極性小，脂溶性高的藥物比較容易通過生物膜。由于藥物多是弱酸性或弱堿性的有機(jī)化合物，在溶液中以離子型和非離子型的形式存在，離子型的藥物極性大，脂溶性低，不易通過生物膜；非離子型的藥物極性小，脂溶性高，容易通過生物膜。因此，改變藥物的離子化程度可以影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。

藥物的離子化程度受溶液的pH及藥物的解離常數(shù)（Ka）的影響。以Handerson-Hasselbalch公式來表示，則為：弱酸性藥物：HA=H++A-[H+][A-]Ka=––––––––––––[HA][A-]pKa=pH-lg–––––[HA][A-]pH-pKa=lg––––––[HA]

式中，pKa是解離常數(shù)Ka的負(fù)對數(shù)，它表示50%藥物解離時溶液的pH值。

由上述公式可以看出，當(dāng)pKa和pH的差值以數(shù)學(xué)值增減時，藥物的離子型和非離子型濃度的比值以指數(shù)值相應(yīng)變化。其中，弱酸性藥物在酸性環(huán)境下，離子型少，非離子型多，容易通過生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)（被吸收），而在堿性環(huán)境下，離子型多，非離子型少，不易通過生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)。同理，弱堿性藥物在堿性環(huán)境下，離子型少，非離子型多，容易通過生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)，而在酸性環(huán)境下，離子型多，非離子型少，不易通過生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)。

了解pH的變化對離子轉(zhuǎn)運(yùn)的影響在臨床實踐中有很重要的意義。當(dāng)一個主要以原形從腎臟排出的弱酸性藥物中毒時，為了減少藥物在腎臟的重吸收，加快藥物排泄，可以采取堿化尿液的措施。

2.一些機(jī)體代謝所必需的物質(zhì)，如：糖類，氨基酸，維生素，多種離子及少數(shù)化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常代謝物相似的物質(zhì)，如：甲基多巴，5-氟尿嘧啶等物，它們不能通過簡單擴(kuò)散的方式被吸收。其吸收需要特定的載體。此吸收方式稱為主動轉(zhuǎn)運(yùn)。以主動轉(zhuǎn)運(yùn)形式吸收的藥物，能逆濃度梯度或電化學(xué)梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，具有飽和性和競爭性拮抗現(xiàn)象，也需要耗能。另有一些藥物的吸收類似簡單擴(kuò)散，但需要載體協(xié)助，特稱為異化擴(kuò)散（facilitated）。除了上面所述的幾種轉(zhuǎn)運(yùn)方式外，尚有濾過、胞飲等形式，但它們在藥理學(xué)上的意義不大（有些方式具有毒理學(xué)意義）。第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程

藥物的體內(nèi)過程包括吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄諸環(huán)節(jié)。

一．吸收（absorption）

1．定義：藥物從給藥部位轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入體循環(huán)的過程，稱為藥物的吸收。

2．吸收的類型：（1）經(jīng)胃腸道吸收機(jī)體大多數(shù)藥物均可通過胃腸道吸收。經(jīng)此方式吸收的藥物，最常見的給藥途徑是口服。其特點是給藥方便。然而，藥物在胃腸道的吸收過程受多種因素（如：制劑的崩解、藥物的溶解、胃腸的蠕動和血流量、胃腸內(nèi)容物等）的影響。其中，有些藥物在通過胃腸道和肝臟時，可被其中的酶代謝失活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，此現(xiàn)象稱為首過消除或首關(guān)消除（firstpasselimination，舊稱第一關(guān)卡效應(yīng)）。（2）經(jīng)胃腸道外的途徑吸收包括：注射吸收、呼吸道吸收、經(jīng)皮吸收。相比較而言，通過這些途徑給藥時，其吸收過程受外界的影響較小。需要指出的是，靜脈給藥沒有吸收過程。

二．分布（distribution）

1．定義：藥物從血液向組織器官轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，稱分布。

不同藥物在體內(nèi)的分布范圍和速度大不相同，有的藥物分布較廣，分布速度較快；有的藥物的分布范圍較窄，分布速度較慢。這主要是體內(nèi)存在著許多影響藥物分布的因素。

2．影響藥物體內(nèi)分布的因素：

1）藥物與血漿蛋白的結(jié)合程度（血漿蛋白結(jié)合率）

藥物進(jìn)入血流后，都要不同程度地與血漿蛋白結(jié)合（與弱酸性藥物結(jié)合的是血漿白蛋白，與弱堿性藥物結(jié)合的主要是血漿α1酸性糖蛋白，還有少數(shù)與球蛋白結(jié)合）。這種結(jié)合大多數(shù)是暫時性、可逆性的。與未結(jié)合的藥物（游離型藥物）相比，結(jié)合型藥物：不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；暫時失去藥理活性；在體內(nèi)也不被代謝和排泄。由于體內(nèi)蛋白的量是一定的，故而當(dāng)有幾個血漿蛋白結(jié)合率很高，分布容積較小的藥物聯(lián)合使用時，有可能使某一個藥物的結(jié)合型的比例減少，游離型藥物濃度增高，藥效增強(qiáng)，從而引起一系列不良反應(yīng)。如：解熱鎮(zhèn)痛藥保泰松和口服抗凝藥雙香豆素合用時，保泰松可使雙香豆素的游離型藥物濃度生高，易出現(xiàn)出血現(xiàn)象。

2）局部組織的血流量和藥物與組織的親和力局部組織的血流量對藥物分布的影響很大。例如：脂溶性很高的硫賁妥鈉雖然與腦和脂肪組織都能結(jié)合，但由于腦部的血流量大，藥物在靜脈注射后首先進(jìn)入腦組織，立即產(chǎn)生麻醉作用，但外周脂肪組織的總?cè)莘e很大，攝取硫賁妥鈉的能力也很強(qiáng)，故而藥物又逐漸自腦向脂肪組織轉(zhuǎn)移。腦內(nèi)藥物濃度下降后，病人可迅速清醒。這種現(xiàn)象稱為藥物在體內(nèi)的再分布。此外，有些藥物對某些組織有較高的親和力，可集聚于某些特定的器官，由此使藥物分布呈現(xiàn)一定的選擇性。例如：氯喹在肝中的濃度比在血漿中的濃度高700倍，可用于治療阿米巴肝膿腫；碘在甲狀腺中的濃度比血漿高1萬倍，以提供甲狀腺激素合成的原料。

3）藥物的理化性質(zhì)和體液的pH

藥物分子的大小、脂溶性、極性、pKa（解離常數(shù)的負(fù)對數(shù)，其數(shù)值為50%藥物解離時溶液的pH值）等均與分布有關(guān)。正常情況下，細(xì)胞外液（血漿、組織液）的pH約為7.4±，細(xì)胞內(nèi)則為7.0。因此，弱酸性藥物在細(xì)胞外解離多，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)藥物濃度低于細(xì)胞外；弱堿性藥物在細(xì)胞外非解離型多，易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，胞內(nèi)藥物濃度高于胞外。改變血液pH可改變藥物在細(xì)胞內(nèi)、外的分布。這一原理對于臨床合理用藥及藥物中毒時的解救具有實際意義。例如：當(dāng)巴比妥類藥物中毒時，使用碳酸氫鈉堿化尿液及血液，能促使巴比妥類藥物由腦細(xì)胞向血液中轉(zhuǎn)移，同時也減少藥物在腎小管中的重吸收，最終使中毒癥狀緩解。

4）特殊屏障在人體內(nèi)有多種特殊屏障，如：血腦屏障、胎盤屏障，尤為血腦屏障。從組織學(xué)上來看，血腦屏障是由血-腦、血-腦脊液、腦脊液-腦這三種屏障組成，實際上起屏障作用的只有前兩種。電鏡觀察表明，腦組織毛細(xì)血管與一般的毛細(xì)血管不同，其內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞間隙呈緊密連接，而且在基膜外還比一般毛細(xì)血管多一層膠質(zhì)細(xì)胞。許多分子量大、極性較高的藥物不易穿透血腦屏障而進(jìn)入腦組織。當(dāng)藥物與血漿蛋白結(jié)合后，分子增大，亦不易穿透血腦屏障。新生兒血腦屏障發(fā)育尚未健全，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）易受藥物的影響。然而，雖然血腦屏障在一般情況下通透性較低，但當(dāng)腦部有炎癥等病變時，其通透性可增大。例如：正常情況下不易透過血腦屏障的青霉素，在患腦膜炎時卻能到達(dá)中樞而發(fā)揮治療作用。胎盤屏障是胎兒和母體間的屏障，它的通透性和一般的生物膜并無明顯區(qū)別，有些脂溶性藥物能通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，從而對胎兒產(chǎn)生影響甚至導(dǎo)致胎兒畸形。因此，給孕婦用藥時要慎重。

三．生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化稱為生物轉(zhuǎn)化/代謝。生物轉(zhuǎn)化的場所：

主要是肝；

其它一些部位（如：肺、腸粘膜、腎、腎上腺、皮膚等處）。

生物轉(zhuǎn)化的過程：兩個。

第一個過程：氧化、還原或水解（所謂的I相反應(yīng)，phaseIreaction）。經(jīng)過這一過程，藥物通常失去活性；但也有一些藥物卻是經(jīng)過這一過程才能被激活，轉(zhuǎn)化為活性代謝物（如：可的松、強(qiáng)的松等藥）；另有一些藥物則可轉(zhuǎn)化為毒性代謝產(chǎn)物（如：非那西丁、撲熱息痛等藥可經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為有毒性（肝、血液）的羥化物）。

第二個過程：結(jié)合反應(yīng)。參與這一反應(yīng)的基團(tuán)有：葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等。經(jīng)過這一過程，藥物的極性和水溶性增大，易于排出。不同藥物的轉(zhuǎn)化途徑不同，有的只經(jīng)過一個過程，有的需經(jīng)過兩個過程，有的則不須經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化而直接排出體外。

體內(nèi)藥物的生物轉(zhuǎn)化是在酶的催化下進(jìn)行的。催化藥物生物轉(zhuǎn)化的酶有兩種類型：一種是專一性的酶，如：膽堿酯酶、單胺氧化酶、兒茶酚胺-O-位甲基轉(zhuǎn)移酶等。它們分別催化相應(yīng)的藥物轉(zhuǎn)化；另一種是非專一性的酶：主要是肝臟微粒體混合功能氧化酶，它能催化多種藥物的生物轉(zhuǎn)化，習(xí)慣上稱為肝藥酶。肝藥酶的主要成分為細(xì)胞色素P450。肝藥酶在藥物的生物轉(zhuǎn)化中起著極其重要的作用。其活性的高低直接影響著藥物生物轉(zhuǎn)化的快慢。有些藥物可通過影響肝藥酶的活性而影響該藥本身或其它藥物的生物轉(zhuǎn)化。其中，凡能加速肝藥酶的合成或增強(qiáng)其活性的藥物稱為肝藥酶的誘導(dǎo)劑，如：苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、利福霉素、保泰松、灰黃霉素等；凡能抑制肝藥酶的合成或降低其活性的藥物稱為肝藥酶的抑制劑。如：西米替丁、氯霉素、阿司匹林、異煙肼、腎上腺糖皮質(zhì)激素等。

四．排泄（excretion）藥物或其代謝物通過排泄器官排出體外的過程稱為排泄（分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄合稱為消除）。

排泄的途徑有：

1.腎臟排泄腎臟是最主要的排泄器官，體內(nèi)的藥物大多通過腎臟排出體外。腎臟排泄藥物的量主要取決于腎臟的濾過、重吸收和分泌。在這三個因素中，腎臟的濾過主要受有效濾過壓的影響。而有效濾過壓是一個綜合因素，正常情況下變化不大；重吸收的量主要受藥物的理化性質(zhì)和尿液pH值的影響。調(diào)節(jié)尿液的pH值能影響藥物的吸收；而分泌的量主要受聯(lián)合用藥的影響。腎臟具有兩類藥物分泌系統(tǒng)：一類是弱酸性藥物分泌系統(tǒng)，另一類是弱堿性藥物分泌系統(tǒng)。分別有不同的載體所介導(dǎo)。分泌機(jī)理相同的藥物聯(lián)合使用時可發(fā)生競爭性拮抗作用。

eg：丙磺舒和青霉素均為弱酸性藥物，且均由腎小管分泌排出。當(dāng)兩者合用時，丙磺舒能抑制青霉素從腎小管分泌，從而使后者的血藥濃度提高，延長并增強(qiáng)其療效（理論上如此，實際應(yīng)用時，丙磺舒要在很大劑量下才能達(dá)此效果，而在此劑量下，丙磺舒本身引起的胃腸道反應(yīng)和其它毒性反應(yīng)又限制了該藥的應(yīng)用。此外，丙磺舒是中樞興奮劑的掩飾劑，體育比賽中禁用）；西米替丁或雷尼替丁和普魯卡因胺均為弱堿性藥物，兩者合用時，前者能減少后者的分泌。

2．其它排泄途徑藥物排泄除了腎臟途徑外，尚有其它一些途徑。如：肺：乙醇等揮發(fā)性藥物可經(jīng)此途徑排出；乳腺：地西泮（安定）等弱堿性藥物可經(jīng)此途徑排出；膽汁：大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、四環(huán)素和土霉素類及氧氟沙星等藥可經(jīng)膽汁排出；胃：嗎啡等生物堿可從胃中排出；還有一些藥物可經(jīng)汗腺、糞便、唾液等處排出。第三節(jié)體內(nèi)藥量變化的時間過程和消除動力學(xué)

一．體內(nèi)藥量變化的時間過程

1．時量關(guān)系和時量曲線血漿藥物濃度隨時間的變化而發(fā)生相應(yīng)變化的規(guī)律，稱時量關(guān)系。將時量關(guān)系用圖形來表示（橫坐標(biāo)為時間，縱坐標(biāo)為血藥濃度），即得時量曲線。從時量曲線上可以看出，血藥濃度有一個上升—達(dá)峰—下降這一隨時間變化的過程。此上升段主要反應(yīng)藥物的吸收過程；下降段主要反應(yīng)藥物的消除過程。其中，曲線的上升段至峰值頂點間的距離，亦即從開始給藥至血藥濃度達(dá)高峰時的時間間隔，稱達(dá)峰時間（Tmax）；曲線頂峰處的血藥濃度稱為峰值濃度（Cmax）；時量曲線下面積（areaunderthecurve,AUC）與吸收進(jìn)入體內(nèi)的藥量成正比，它反應(yīng)進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對量。2．生飼物利悠用度（bi績oa尾va騰il糖ab閉il運(yùn)it蚊y）定義：經(jīng)覺過首巾過消暴除后頌?zāi)鼙幻次諟邕M(jìn)入元體循查環(huán)的汗藥物侍相對確分量最和速引度，掘稱為生治物利忘用度于。用F來表沿示。計算族公式：F=宿A/慘D式中灣，A為進(jìn)臉入體旅循環(huán)刑的藥艇量；D為口佩服的熟藥物統(tǒng)劑量逃。意義：1）反記映吸殲收進(jìn)究入血蘇液的抗藥物局相對兄量。若策以AU有C來表增示藥慌物的討相對例量，并則不濤同情漠況下伙生物鞏利用揪度的于計算轉(zhuǎn)公式柔為：口服趙等量尺藥物算后的AU磁C絕對預(yù)生物賢利用樂度F=泉–尋––駝––指––墻––危––崗––衫––牽––載––利––胞––以––規(guī)––打×凳10廢0%靜脈泳注射鳥等量苦藥物失后的AU款C受試堤藥物溫的AU愚C相對泛生物嗎利用害度F=世–禁––擇––薦––貞––業(yè)––誦––誰––憂––基×1衣00駛%標(biāo)準(zhǔn)穿藥物羽的AU木C2）反籍映藥問物的潑吸收響速度般對藥孕效的冠影響有A，B，C三藥豆，它秧們的伶口服康劑量盾與AU也C均相何等，會但Tma呆x和Cma錘x不同終，反覺映其吧吸收魄速度臨有差筋異。顛其中愚，吸飾收快遼的藥疫物，糧其Cma掏x可能幸已超蓬過最筒小中使毒濃廚度，姻而吸鹿收慢該的藥恩物，秩其Cma讓x可能攏還在塑閾濃畏度以葬下。二．革藥物改消除征動力強(qiáng)學(xué)所謂源藥物縣的消秋除是捷指進(jìn)膏入血肆液循任環(huán)的擁藥物尖，由寨于分席布、眠生物深轉(zhuǎn)化蜜和排俊泄，自其血想藥濃觸度不靜斷衰結(jié)減的捷過程怪。（一脾）．眼一級城動力套學(xué)消盞除一級慘動力搏學(xué)消塌除，炮又稱嗎恒比臭消除捉，是衛(wèi)指藥迎物在炮單位脅時間塵內(nèi)按崇恒定情的比大例消孤除。劉這是苦大多泰數(shù)藥勝物的撤體內(nèi)晌消除恒方式籠。dC其表碎達(dá)式詠為：––江–膀=繼-勾keCdt式中梨，ke表示令消除彈速率團(tuán)常數(shù)(e紛li嚴(yán)m(xù)i聞na吵ti咸on槍r存at撈e隨co待ns超ta櫻nt紡,抹ke)，C為血尾藥濃琴度。特點：1．血碌漿藥設(shè)物的云消除胡速度鼓與血百藥濃珍度呈夫正比剪（恒奔比消黃除或柿稱等爪比衰釋減）血藥扇濃度激越高油，單每位時詳間內(nèi)謎消除到的藥蠻量就在越多嘗。增翻加劑磁量并疊不能鏈按比息例延拘長藥動物消增除完軌畢的甘時間娃。2．血漿汁半衰版期恒辟定，唉不因獻(xiàn)藥物宵濃度沖的高藝低而違變化。3．時胞量關(guān)胞系的巖縱坐變標(biāo)用仙普通窩坐標(biāo)無表示鍛時為胳曲線通（即緩：血潛藥濃妖度與因時間券間的國關(guān)系炊為指坡數(shù)關(guān)虜系）葵，改紹為對劣數(shù)坐詳標(biāo)時際則為望直線掛（即蔬：血筒藥濃服度的究對數(shù)匙值與贏時間伐間的拒關(guān)系禾為直逼線關(guān)券系）嶄，斜匹率為-k絲式/2制.3瞞03。幾個但基本割概念：1）消供除速框率常柜數(shù)(e頸li戴mi膛na太ti抽on闖r燃at蠅e臂co粗ns咱ta挽nt氣,嗽ke)消除截速率棋常數(shù)春表示蚊單位究時間紹內(nèi)（濫如：mi獵n-1、h-1）藥崖物消泥除量鋸與現(xiàn)升有量雅之間罷的比切值，撞亦即笛藥物腔被消吼除的倚百分大率。2）清探除率（cl序ea灶ra河nc程e,膜C轟L）清除椒率是朝指單廊位時功間內(nèi)豎能把怕多少愈容積頑血漿搜中的體藥物評全部體清除指。它槍反映沉機(jī)體鄰消除設(shè)藥物館能力次的大毛小，內(nèi)是肝軋腎等蜂的藥膜物清走除率琴的總辣和。計算練公式菌：CL被=Vd×k字母凈意義洞：CL：清獻(xiàn)除率務(wù)；Vd：表雪觀分夸布容召積；k：消遣除速燙率常治數(shù)3）消服除速比率（ra走te慘o母f門el外im哪in雄at賽io煤n）消除杜速率巖是指根單位侵時間盤內(nèi)被指機(jī)體歌消除肅的藥團(tuán)量。4）表弊觀分拔布容熄積（ap哭pa討re萄nt慚v帆ol腐um蛛e劍of匆d糟is紡tr辮ib狂ut稠io森n,測Vd）表觀薦分布扔容積旬是指禍靜脈筒注射流一定犬量的銅藥物賤后，泊當(dāng)藥掃物分紐奉布達(dá)季平衡爆時，堡體內(nèi)搖藥物紅總量語按血糧藥濃古度推撤算，翁理論猶上應(yīng)臟占有忌的體德液容毀積。Vd是表叮觀數(shù)恨值，雄它并杜不反假映體仙液的娃真實腦容量煮。5）消靠除半且衰期（ha裙lf插-l矩if仁e足ti攪me士,鑰t1/畫2）定義：消熊除半具衰期刷又稱縮慧血漿伏半衰靜期，威是指血漿慨藥物穿濃度餐下降旬一半屢所需定的時獄間。計算捕公式：零綢級動煮力學(xué)膽消除巾：t1/春2=0效.5察C0/k一級豈動力疏學(xué)消財除：t1/棄2=0評.6名93重/k意義：<1潔>估算世單次館給藥撒或長而期多迅次給峰藥停陶藥后石某一緣瑞時間嚴(yán)內(nèi)體伐內(nèi)殘禍存的元藥量。一以般而皮言，病單次迷給藥秤或連呢續(xù)多宣次給碧藥停搖藥后述，約鄰經(jīng)5個半線衰期兆體內(nèi)今藥物幼大部貸分被咸消除曲。體內(nèi)赤剩余年藥量毛計算綿公式促為：Dn=憂D×晶(1案/2戰(zhàn))n<2星>指導(dǎo)捕制定新給藥互方案腥、估映算血雪藥濃枕度達(dá)快到坪盆值的通時間模（達(dá)荒坪時礎(chǔ)間）一般蒙而言宇，剛作開始傭給藥鑄時，粥血藥撞濃度蒜呈鋸購齒狀筆上升魚，但茂經(jīng)5個半頌衰期巾后，焰血藥戴濃度搶即趨爆于穩(wěn)腦定。稻此時暫的血蕉藥濃年度即褲稱為穩(wěn)態(tài)段血藥澡濃度或稱侵坪值矛。血醋藥濃供度達(dá)圓坪值凈時，威體內(nèi)六藥物喊的消胖除量臟和給勢藥量器相等（穩(wěn)演態(tài)血啞藥濃雨度的蓬最高決點稱弟最大新血藥摘濃度刷）。臨床款上為栽了使伍血藥澡濃度孕迅速架達(dá)到萍坪值邪，使護(hù)藥物抵迅速鵲產(chǎn)生政最大禍效應(yīng)藝，可密采取紫負(fù)荷野劑量鋪給藥迎。所謂派負(fù)荷黨劑量辜，即禍?zhǔn)讋┽t(yī)增大賄的劑偵量。氣當(dāng)采范取口虧服給技藥時鼻，可拳將首想次服慰藥劑寇量加珍倍（腦即習(xí)墨慣上纏所說面的首濾劑加況倍）鏡；若俊采取段靜脈夏滴注壤的方縱式給陶藥，畝則可鞋先將掙第一瘋個半霧衰期璃內(nèi)藥顏物滴回注量次的1.觸44倍靜貍脈推啦注，須此時捕體內(nèi)我的藥貸物立蟲即達(dá)旱到穩(wěn)嗎