《EASL乙肝診治指南》整理

個(gè)人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用《2009EASL 乙肝診治指南》<一）1/20個(gè)人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用為什么出現(xiàn)58 周這個(gè)時(shí)間點(diǎn),而不是48周?2/20個(gè)人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)<EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南,《指南》刊登于其官方雜志《肝臟病學(xué)雜志》<JHepatol）2009年第2期,新版指南在乙肝治療終點(diǎn)、治療選擇以及療效預(yù)測(cè)等方面均有所更新,我們特別邀請(qǐng)吉林大學(xué)第一醫(yī)院金清龍教授摘譯《指南》中地重要內(nèi)容,吉林大學(xué)第一醫(yī)院牛俊奇教授進(jìn)行審校,并請(qǐng)兩位教授對(duì)《指南》內(nèi)容進(jìn)行簡(jiǎn)要點(diǎn)評(píng),我們將分期摘登《指南》主要內(nèi)容,敬請(qǐng)關(guān)注,慢性乙肝地發(fā)病率和死亡率與病毒持續(xù)復(fù)制和疾病進(jìn)展為肝硬化或肝癌密切相關(guān),對(duì)慢性乙肝患者地縱向研究表明,患者被確診后,肝硬化累積5年發(fā)生率為8%～20%,肝臟失代償5年累積發(fā)生率約為20%,代償性肝硬化患者5年生存率約為80％～86%,失代償性肝硬化患者預(yù)后不好,5年生存率為14％～35%,在慢性乙肝患者中,每年HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌地發(fā)生率較高,在已經(jīng)確定地肝硬化患者中其發(fā)生率為2%～5%,不過(guò),HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌地發(fā)生率與地域以及肝病分期均相關(guān),新版指南闡述了慢性乙肝診治中地10個(gè)重要問(wèn)題：1.治療前如何對(duì)肝病進(jìn)行評(píng)價(jià)？2.治療目標(biāo)和治療終點(diǎn)是什么？3.如何定義治療應(yīng)答？3/20個(gè)人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用4.一線(xiàn)治療地最理想選擇是什么？5.療效地預(yù)測(cè)因素是什么？6.耐藥相關(guān)地定義是什么,如何處理耐藥？7.如何進(jìn)行治療監(jiān)測(cè)？8.何時(shí)停藥？9.特殊人群如何治療？10.目前尚未解決地問(wèn)題是什么？一肝臟疾病治療前評(píng)估首要一步,應(yīng)確定肝病與HBV感染地地因果關(guān)系并評(píng)價(jià)肝病地嚴(yán)重性,并非所有地慢性乙型肝炎患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶<ALT）都持續(xù)增高,免疫耐受期患者ALT可持續(xù)正常,一部分HBeAg陰性地慢性乙肝患者ALT可間斷正常,因此,適當(dāng)?shù)?、縱向長(zhǎng)期隨訪(fǎng)是重要地,<1）對(duì)肝病嚴(yán)重性進(jìn)行評(píng)估地生化指標(biāo)包括：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶<AST）和ALT、γ谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶<GGT）、堿性磷酸酶<ALP）、凝血酶原時(shí)間<PT）、血清白蛋白、血細(xì)胞計(jì)數(shù),通常,ALT高于AST,然而,當(dāng)疾病進(jìn)展為肝硬化時(shí),AST/ALT比值逆轉(zhuǎn),此外,還可觀(guān)察到血清白蛋白降低、PT延長(zhǎng)以及血小板計(jì)數(shù)降低,還可采用肝臟超聲進(jìn)行評(píng)估,<2）檢測(cè)HBVDNA水平對(duì)于疾病地診斷、治療地決定和后期監(jiān)測(cè)是必要地<A1）,強(qiáng)力推薦采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)<PCR）法進(jìn)行隨訪(fǎng),主要因?yàn)槠漭^高地敏感性、特異性、精確性以及其較寬地動(dòng)態(tài)范圍(A1>,世界衛(wèi)生組織確定了一個(gè)表達(dá)HBVDNA水平地國(guó)際正常標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)用IU/ml表示血清HBVDNA水平,以確保所測(cè)數(shù)值具有可比性,對(duì)同一例患者應(yīng)采用一種測(cè)量方法,以便評(píng)估抗病毒效果(A1>,<3）應(yīng)全面檢查是否存在引起慢性肝病地其他原因包括HDV、HCV或HIV混合感染,是否并存酒精性、自身免疫性、代謝性、脂肪性肝病(A1>,<4）肝臟地形態(tài)學(xué)檢測(cè)結(jié)果有助于決定是否開(kāi)始治療,因此對(duì)于ALT升高或者HBVDNA大于2000IU/ml<或者兩者兼有）地患者,推薦其接受肝組織活檢以確定炎癥反應(yīng)和纖維化程度,因?yàn)楦闻K形態(tài)學(xué)檢查有助于決定治療時(shí)機(jī)(A1>,肝組織活檢也常應(yīng)用于評(píng)估其他可能原因地肝病如脂肪變或脂肪肝,盡管肝穿是一項(xiàng)侵襲性操作,但嚴(yán)重并發(fā)癥地發(fā)生危險(xiǎn)很小<1/4000-10000）,肝穿針地大小應(yīng)當(dāng)能夠達(dá)到精確分析肝臟地?fù)p傷和纖維化程度地目地,穿刺活檢地樣本應(yīng)該足夠大,以精確分析肝臟損傷和纖維化地程度(A1>.對(duì)于具有肝硬化臨床證據(jù)地患者,或具有治療指征無(wú)須考慮炎癥活動(dòng)度或纖維化分期地患者,通常不需要進(jìn)行肝穿(A1>,應(yīng)用無(wú)創(chuàng)方法包括血清學(xué)指標(biāo)、瞬時(shí)彈性成像法,評(píng)估肝纖維化越來(lái)越受到關(guān)注,這些方法是對(duì)肝活檢地補(bǔ)充或替代,可以避免肝活檢,二治療目地治療乙肝地目地是,阻止疾病向肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、肝癌、死亡地進(jìn)展,提高患者生活質(zhì)量,延長(zhǎng)生存期,如果乙肝病毒復(fù)制能夠被持久抑制,則慢性肝炎組織學(xué)活動(dòng)性、肝硬化發(fā)生危險(xiǎn)、肝癌發(fā)生危險(xiǎn)均降低,治療乙肝地目地就達(dá)到了<B1）,然而,由于共價(jià)閉合環(huán)狀DNA<cccDNA）存在于受感染地肝細(xì)胞核中,HBV感染不能完全被清除,三治療終點(diǎn)通過(guò)治療必須將HBVDNA降至盡可能低地水平,理想地是低于PCR檢測(cè)下限<10～15IU/ml）,病毒被抑制地程度應(yīng)確保能使生化指標(biāo)復(fù)常、組織學(xué)改善和并發(fā)癥得以預(yù)防,干擾素和核苷類(lèi)似物治療使HBVDNA降至低水平與疾病緩解有關(guān),持續(xù)保持HBVDNA低至檢測(cè)不到水平,是降低病毒對(duì)核苷類(lèi)似物發(fā)生耐藥危險(xiǎn)地關(guān)鍵,持續(xù)保持HBVDNA低至檢測(cè)不到水平也增加了HBeAg陽(yáng)性患者發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換、HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性患者中長(zhǎng)期HBsAg轉(zhuǎn)陰地可能性,如果無(wú)法采用實(shí)時(shí)PCR法,應(yīng)盡可能應(yīng)用敏感地方法檢測(cè)HBVDNA,<1）對(duì)于HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性患者,最理想地治療終點(diǎn)是持續(xù)地HBsAg消失,伴或不伴抗4/20個(gè)人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用HBs 抗體出現(xiàn),這關(guān)系到慢性肝炎活動(dòng)性完全并明確地緩解和長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸地改善(A1>,<2 ）在HBeAg 陽(yáng)性患者中,持久地HBeAg 血清轉(zhuǎn)換是滿(mǎn)意地終點(diǎn),因?yàn)橐呀?jīng)證實(shí)其與預(yù)后改善相關(guān)(A1>, b5E2RGbCAP<3）未達(dá)到 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換地 HBeAg 陽(yáng)性患者以及 HBeAg 陰性患者,經(jīng)核苷類(lèi)似物治療后 ,維持HBV DNA 在檢測(cè)不到水平或經(jīng)干擾素治療后 ,HBV DNA 持續(xù)檢測(cè)不到 ,是其次滿(mǎn)意地 治療終點(diǎn)(A1>, 四 應(yīng) 答 地 定 義兩類(lèi)藥物可用于慢性肝炎地治療：干擾素 α和核苷/核苷酸類(lèi)似物<本指南中統(tǒng)稱(chēng)為 NUC）,對(duì)抗病毒治 療 產(chǎn) 生 應(yīng) 答 地 定 義 , 依 據(jù) 治 療 方 法 地 不 同 而 不 同 ,<1 ）干擾素治療 p1EanqFDPw●原發(fā)性無(wú)應(yīng)答是指治療3個(gè)月后,HBVDNA較基線(xiàn)降低不到1log10IU/ml,●病毒學(xué)應(yīng)答是指治療24周時(shí),HBVDNA水平小于2000IU/ml,●血清學(xué)應(yīng)答是指 HBeAg 陽(yáng)性地慢性乙肝患者發(fā)生 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換,<2 ）核苷類(lèi)似物治療 DXDiTa9E3d●原發(fā)性無(wú)應(yīng)答是指治療 3個(gè)月后,HBVDNA 較基線(xiàn)降低不到 1log10IU/ml,●病毒學(xué)應(yīng)答是指治療 48周時(shí)實(shí)時(shí)PCR法檢測(cè)不到 HBVDNA,< 和以往地概念有所區(qū)別 ）●部分病毒學(xué)應(yīng)答是指 HBV DNA 降低超過(guò) 1log10IU/ml 但通過(guò)實(shí)時(shí) PCR檢測(cè)仍可檢測(cè)到 HBVDNA,采用中等強(qiáng)度藥物或耐藥基因屏障低地藥物 <拉M夫定或替比夫定）治療時(shí) ,應(yīng)在24 周時(shí)評(píng)估是否存在部分病毒學(xué)應(yīng)答 ,以便調(diào)整治療方案 ,采用強(qiáng)效抗病毒藥物或耐藥基因屏障高或耐藥出現(xiàn)較晚地藥物 <恩替卡韋、阿德福韋和替諾福韋）治療時(shí) ,應(yīng)在48 周時(shí)評(píng)估是否存在部分病毒學(xué)應(yīng)答 ,以便調(diào)整治療方案 ,●病毒學(xué)突破是指在治療過(guò)程中 HBV DNA 水平比最低值升高超過(guò) 1log10IU/ml,病毒學(xué)突破常常發(fā)生于生化學(xué)突破 <ALT 水平升高）之前 ,核苷類(lèi)藥物治療過(guò)程中發(fā)生病毒學(xué)突破地主要 原 因 是 , 治 療 地 依 從 性 差 和 出 現(xiàn) HBV 耐 藥 病 毒 株 <A1 ） ,對(duì) 話(huà) 專(zhuān) 家 < 金 清 龍 牛 俊 奇 ）問(wèn) ： 《 指 南 》 中 提 到 地 三 個(gè) 治 療 終 點(diǎn) 是 層 層 遞 進(jìn) 關(guān) 系 嗎 ？答：在該指南中提到地三個(gè)治療終點(diǎn) ,闡述地是三種不同情況下地治療終點(diǎn) ,并非循序遞進(jìn)地關(guān)系 ,對(duì)于不同地患者,治療終點(diǎn)不同,應(yīng)個(gè)體化判斷,指南明確了什么樣地患者何時(shí)可以停藥,問(wèn)：《指南》中對(duì)于應(yīng)答地定義 ,跟我國(guó)和美國(guó)指南不一樣 ,其中對(duì)病毒學(xué)應(yīng)答還有時(shí)間要求 ,而且將干擾 素 和 核 苷 類(lèi) 似 物 地 治 療 應(yīng) 答 分 開(kāi) 定 義 , 如 何 看 待 這 種 定 義 ？答：與我國(guó)和美國(guó)指南相比 ,歐洲指南對(duì)于應(yīng)答地定義分類(lèi)清晰 ,更加明確,在臨床工作中,醫(yī)生往往比較迷茫,不知何時(shí)停止治療,該指南對(duì)時(shí)間上地要求更加明晰,有助于臨床醫(yī)生加以借鑒,五 最新治療結(jié)果RTCrpUDGiT目前有 7種藥物可用于慢性乙肝地治療：包括普通干擾素、聚乙二醇干擾素和核苷類(lèi)似物 ,治療HBV感染地核苷類(lèi)似物有三類(lèi)： L-核苷類(lèi)<拉M 夫定、替比夫定和恩曲他濱） ,脫氧鳥(niǎo)苷類(lèi)似物 <恩替卡韋）和開(kāi)環(huán)磷酸核苷類(lèi)似物 <阿德福韋和替諾福韋） ,拉M夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋已被歐盟批準(zhǔn)用于治療乙型肝炎,替諾福韋和恩曲他濱混合片劑已被批準(zhǔn)治療 HIV 感染,以上藥物地療效已被 1年期<替比夫定為兩年）地隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)所評(píng)價(jià) ,在某些亞組患者中 ,已得到拉M夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋地長(zhǎng)期治療結(jié)果 <接近5年）,圖1和圖2為在不同實(shí)驗(yàn)中上述藥物地應(yīng)答率 ,這些實(shí)驗(yàn)采用不同地 HBV DNA 測(cè)定方法,所有地藥物也并非頭對(duì)頭比較 ,<1 ）對(duì)于HBeAg 陽(yáng)性患者,聚乙二醇干擾素 α-2a/2b 、拉M夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定5/20個(gè)人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用和替諾福韋治療 1年時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答率 <不同實(shí)驗(yàn)和現(xiàn)有不同指南對(duì)病毒學(xué)應(yīng)答地定義也不同 ,主要是對(duì)HBVDNA檢測(cè)不到地定義不同）分別為24％、36％～39％、21％、67％、60％和74％<圖1）,普通干擾素和聚乙二醇干擾素地HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為30％,核苷類(lèi)似物約為20％,隨著核苷類(lèi)似物治療時(shí)間地延長(zhǎng),HBeAg血清轉(zhuǎn)換率可以增高,但如果發(fā)生耐藥則會(huì)受影響<B1）,應(yīng)用聚乙二醇干擾素1年時(shí)HBsAg消失率為3％～4％,拉M夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定均為0,替諾福韋為3％,<2）對(duì)于HBeAg陰性患者,聚乙二醇干擾素α-2a、拉M夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋治療1年時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答率<不同實(shí)驗(yàn)和現(xiàn)有不同指南對(duì)病毒學(xué)應(yīng)答地定義也不同）分別為63％、72％、51％、90％、88％和91％,1年時(shí)聚乙二醇干擾素地HBsAg消失率為3％,拉M夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋均為0,圖1采用聚乙二醇干擾素 α-2a<PEG-IFN ）、拉 M夫定<LAM）、阿德福韋 <ADV）、恩替卡韋<ETV）、替比夫定 <LDT）和替諾福韋<TDF）治療 HBeAg 陽(yáng)性慢性乙肝患者 ,1 年時(shí)HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBV DNA檢測(cè)不到率和 ALT復(fù)常率比較,這些研究采用不同地 HBV DNA檢測(cè)方法,所有藥物并 非 頭 對(duì) 頭 比較,圖2采用PEG-IFN、LAM、ADV、ETV、LDT和TDF治療HBeAg陰性慢性乙肝患者,1年時(shí)HBVDNA檢測(cè)不到率和 ALT復(fù)常率比較,這些研究采用不同地 HBVDNA 檢測(cè)方法,所有藥物并非頭對(duì)頭比較 ,六治療適應(yīng)證治療適應(yīng)證對(duì)于HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性慢性乙肝患者大致相同,主要基于三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)綜合考慮：血清HBVDNA水平、血清ALT水平和組織學(xué)分級(jí)和分期,當(dāng)患者HBVDNA水平高于2000IU/ml<大約10000copies/ml）和<或）血清ALT水平超過(guò)1倍正常值上限<ULN）,且<成軍版翻譯時(shí)加上）肝活檢采用標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分系統(tǒng)<或已在HBV感染患者中經(jīng)過(guò)證實(shí)地?zé)o創(chuàng)標(biāo)志物）顯示中度至重度活動(dòng)性壞死炎癥和<或）纖維化<例如METAVIR評(píng)分至少A2級(jí)或6/20個(gè)人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用F2期）時(shí),應(yīng)考慮治療<A1）,治療地適應(yīng)證也必須考慮到患者年齡、健康狀況和各國(guó)抗病毒藥物地應(yīng)用狀況,5PCzVD7HxA肝活檢評(píng)分系統(tǒng)簡(jiǎn)介肝活檢時(shí),醫(yī)師取出非常小地一塊肝組織 ,在顯微鏡下檢查,通過(guò)組織地異常表現(xiàn)確定肝損傷地程度 ,活組織檢查可提供與 CHB患者肝內(nèi)纖維化和可能地肝硬化整體程度相關(guān)地全部信息 ,jLBHrnAILg目前常用地肝纖維化和炎癥壞死評(píng)分系統(tǒng)有：Knodell組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)<HAI）Ishak系統(tǒng)Metavir系統(tǒng)Knodell組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)<HAI）是最早發(fā)展地評(píng)分系統(tǒng) ,該系統(tǒng)采用了 4個(gè)與壞死<細(xì)胞/組織死亡）和炎癥壞死地部位及程度相關(guān)地獨(dú)立標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分 ,四個(gè)指標(biāo)各自地得分之和為總得分 ,范圍從0-22,xHAQX74J0XHAI評(píng)分系統(tǒng)目前雖仍在使用 ,但在大部分情況下已被后來(lái)出現(xiàn)地 Ishak和Metavir系統(tǒng)取代,這兩個(gè)系統(tǒng)對(duì)分級(jí)和分期進(jìn)行了區(qū)別 ,分級(jí)評(píng)價(jià)地是炎癥壞死活動(dòng)地程度——衡量進(jìn)展性疾病,根據(jù)疾病地嚴(yán)重程度和治療而變化 ,分期則是指纖維化程度和肝臟細(xì)胞結(jié)構(gòu)、血管結(jié)構(gòu)地改變程度 ,分期也可說(shuō)明疾病地進(jìn)展 ,且與分級(jí)相比,更加穩(wěn)定,LDAYtRyKfEIshak系統(tǒng)是HAI地改良版本,該系統(tǒng)炎癥壞死地分級(jí)評(píng)分范圍為 0-18,另外還對(duì)纖維化程度進(jìn)行了 7個(gè)分期,因而和HAI相比,Ishak系統(tǒng)能對(duì)纖維化改變做出更為細(xì)致和準(zhǔn)確地評(píng)估 <見(jiàn)表1）,Zzz6ZB2LtkMetavir系統(tǒng)是由一個(gè)法國(guó)地研究小組為研究慢性丙型肝炎地組織學(xué)分級(jí)而開(kāi)發(fā)地 ,該系統(tǒng)包括四級(jí)組織學(xué)活性評(píng)分 <A0,無(wú)；A1,輕度；A2,中度；A3,重度）和五期纖維化評(píng)分<見(jiàn)表1和圖1）,dvzfvkwMI1表1改良HAI地Ishak評(píng)分系統(tǒng)和Metavir評(píng)分系統(tǒng)改良HAI地Ishak系統(tǒng)Metavir系統(tǒng)得分說(shuō)明得分說(shuō)明F0無(wú)纖維化F0無(wú)纖維化F1纖維化擴(kuò)展到部分門(mén)管區(qū),有或F1肝門(mén)束擴(kuò)大,但未形成間隔沒(méi)有短地纖維間隔(dividingwalls>F2纖維化擴(kuò)展到絕大部分門(mén)管區(qū)<F2肝門(mén)束擴(kuò)大,有小地間隔形成圍繞肝小葉中門(mén)靜脈分支開(kāi)口地區(qū)域）,有或沒(méi)有短地纖維間隔F3纖維化擴(kuò)展到一些門(mén)管區(qū),偶見(jiàn)F3間隔很多,無(wú)肝硬化門(mén)-門(mén)<P-P）橋接*7/20個(gè)人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用F4纖維化擴(kuò)展到一些門(mén)管區(qū),有明F4肝硬化顯地P-P橋接和門(mén)靜脈-中心靜脈<P-C）橋接F5顯著地橋接<P-P和/或P-C）,偶–見(jiàn)結(jié)節(jié)形成<不完全肝硬化）F6肝硬化,可能地或確診地–橋接是指一個(gè)區(qū)域<例如門(mén)管區(qū)）地纖維化范圍延伸,和另一個(gè)區(qū)域<如另一個(gè)門(mén)管區(qū)或中心靜脈）地纖維化相連rqyn14ZNXI表2對(duì)HAI、Ishak和Metavir評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行了比較,表2肝活檢評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分系統(tǒng)炎癥壞死纖維化總分HAI0~180~40~22Ishak改良地0~180~60~24HAIMetavir0~30~40~7肝活檢在診斷和監(jiān)測(cè)治療應(yīng)答中地作用肝活檢被認(rèn)為是確定纖維化程度地金標(biāo)準(zhǔn) ,而且對(duì)肝損傷地預(yù)測(cè)作用比 ALT水平更為靈敏和準(zhǔn)確,因而肝活檢可用于 CHB地確診,在開(kāi)始CHB治療前行肝活檢不僅有助于確定肝損傷地程度 ,而且有助于排除引起肝臟疾病地其他可能原因 ,EmxvxOtOco由于肝活檢提供了有關(guān)肝臟病變地活動(dòng)程度和纖維化地準(zhǔn)確評(píng)估 ,因而在評(píng)價(jià)CHB患者對(duì)抗病毒治療地應(yīng)答時(shí) ,它也被作為一種理想地方法加以應(yīng)用 ,肝活檢已經(jīng)在治療乙型肝炎地臨床實(shí)驗(yàn)中廣泛用于評(píng)價(jià)治療結(jié)果 ,然而,肝活檢是侵入性地,有產(chǎn)生并發(fā)癥地風(fēng)險(xiǎn),還可伴隨顯著地疼痛和不適感 ,更嚴(yán)重地并發(fā)癥包括出血、膽漏和敗血癥休克 ——一種可能致命地血液并發(fā)癥 ,肝活檢禁用于失代償性肝硬化 ,在代償性肝硬化中通常也盡量避免 ,因而臨床中肝活檢不作為一個(gè)常規(guī)地檢查手段,應(yīng)考慮到下列特殊患者群 ,(1> 免疫耐受患者 對(duì)于大多數(shù) 30歲以下ALT持續(xù)正常、HBVDNA 水平較高<通常超過(guò)107IU/ml）、沒(méi)有肝臟疾病地任何疑點(diǎn),也沒(méi)有肝癌或肝硬化家族史地患者,不要求即刻行肝活檢或治療,但必須進(jìn)行隨訪(fǎng)<B1）,(2>輕度慢性肝炎患者對(duì)于ALT輕度升高<小于2×ULN）、組織學(xué)檢查示輕度病變<METAVIR評(píng)分低于A2F2）地患者,可以不治療,但必須隨訪(fǎng)(B1>,(3> 代償性肝硬化患者 如果可檢測(cè)到 HBVDNA, 即使ALT 水平正常和<或）HBVDNA 水平低于2000IU/ml< 約10000copies/ml ）,也應(yīng)考慮治療 <B1）,(4> 失代償肝硬化患者 迫切需要抗病毒治療 ,對(duì)此類(lèi)患者尤其應(yīng)迅速而強(qiáng)效地抑制病毒 ,并應(yīng)有效預(yù)防耐藥地發(fā)生,臨床癥狀地顯著改善與病毒復(fù)制得到控制密切相關(guān) ,但極晚期肝病患者可能不會(huì)從治療中受益 ,應(yīng)考慮進(jìn)行肝臟移植 ,成軍版：但進(jìn)展到晚期肝病患者 ,如果從晚期開(kāi)始治療 ,并非總能從中獲益 ,應(yīng)考慮進(jìn)行肝移植<A1）, 七預(yù)測(cè)應(yīng)答 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些基線(xiàn)特征和治療中指標(biāo) ,是治療后應(yīng)答地預(yù)測(cè)因素,抗病毒治療在不同時(shí)間點(diǎn)應(yīng)答地預(yù)測(cè)因素 ,因抗病毒藥物地不同而不同 ,<1 ）以干擾素 α為基礎(chǔ)地治療預(yù)測(cè)發(fā)生 HBeAg血清轉(zhuǎn)換地治療前因素是低病毒載量 <HBV DNA低于107IU/ml 或7log10IU/ml ）,高血清ALT水平<>3× ULN）,肝活檢示活動(dòng)性評(píng)分較高 <至少A2）<B2）,成軍版：肝活檢高炎癥活動(dòng)8/20個(gè)人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用性評(píng)分,治療過(guò)程中,12周時(shí)HBVDNA降至20000IU/ml以下,對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者,發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換地概率為50％；對(duì)于HBeAg陰性患者,獲得持久應(yīng)答地概率為50％,治療過(guò)程中,24周時(shí)HBeAg 水平下降可以預(yù)測(cè) HBeAg 血清轉(zhuǎn)換<B2）,需要更進(jìn)一步地研究來(lái)確定 HBsAg定量分析在預(yù)測(cè)獲得持久應(yīng)答和 HBsAg 消失中地作用 ,已經(jīng)發(fā)現(xiàn),同HBV基因C型和D型患者相比,基因A型和B型患者對(duì)干擾素 α有更好地應(yīng)答,然而,HBV基因型對(duì)個(gè)體地預(yù)測(cè)價(jià)值較差 ,目前單憑基因型不能決定選擇何種治療方法 <B2）,注意在丙肝地治療中病毒基因型已經(jīng)開(kāi)始指導(dǎo)臨床地治療方案 ,<2 ）以核苷類(lèi)似物為基礎(chǔ)地治療預(yù)測(cè)發(fā)生 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換地治療前因素是低病毒載量 <HBVDNA 低于107IU/ml 或7log10IU/ml ）,高血清ALT水平<>3×ULN）,肝活高炎癥活動(dòng)性評(píng)分 <至少A2）, 拉M夫定、阿德福韋或替比夫定治療過(guò)程中 ,在24周或48周時(shí)產(chǎn)生病毒學(xué)應(yīng)答 <實(shí)時(shí)PCR法測(cè)不到 HBVDNA ）與耐藥率低密切相關(guān) ,這種情況下維持病毒學(xué)應(yīng)答可能性較高 ,對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者發(fā)生 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換地概率也較高<A1）,HBV 基因型不影響對(duì)任何核苷類(lèi)似物地應(yīng)答 ,SixE2yXPq5八治療策略：治療策略從理論上講,干擾素α<普通或聚乙二醇干擾素）地主要優(yōu)點(diǎn)是不存在耐藥,有潛在地免疫介導(dǎo)地抗HBV作用,使HBVDNA達(dá)到并維持檢測(cè)不到地患者,有機(jī)會(huì)獲得治療結(jié)束后持久應(yīng)答和HBsAg消失地機(jī)會(huì),頻發(fā)地副作用和需要皮下注射是干擾素α地主要缺點(diǎn),干擾素α禁用于失代償性HBV相關(guān)肝硬化患者或自身免疫性疾病以及未得到控制地嚴(yán)重抑郁癥或精神病患者,<A1）6ewMyirQFL恩替卡韋和替諾福韋能強(qiáng)效抑制HBV且具有較高地耐藥屏障,因此可以放心地將其用作一線(xiàn)單藥治療<A1）,如果隨著療程地延長(zhǎng),耐藥發(fā)生率明顯增高,則恩替卡韋或替諾福韋酯單藥治療地作用會(huì)受到限制,需要改變恩替卡韋或替諾福韋單藥治療方案,阿德福韋較替諾福韋價(jià)格更貴,療效較差,耐藥發(fā)生率高<A1）,替比夫定能強(qiáng)效抑制HBVDNA,但是其對(duì)病毒地耐藥基因屏障低,在基線(xiàn)病毒水平高和治療24周后仍能檢測(cè)到病毒地患者中,觀(guān)察到病毒耐藥發(fā)生率高<A1）,拉M夫定是較便宜地藥物,但是單藥治療病毒耐藥發(fā)生率高<A1）,對(duì)于個(gè)體患者而言,有幾種不同地治療選擇,理性選擇一線(xiàn)和二線(xiàn)藥物有時(shí)很困難,HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性慢性乙肝患者均可采用兩種不同地治療策略：有限療程地聚乙二醇干擾素α或核苷類(lèi)似物治療及核苷酸類(lèi)似物長(zhǎng)期治療,有限療程地聚乙二醇干擾素α或核苷類(lèi)似物治療：有限療程地聚乙二醇干擾素α或核苷類(lèi)似物治療是為了達(dá)到治療結(jié)束后持久病毒學(xué)應(yīng)答<A1）,1.有限療程地聚乙二醇干擾素α治療對(duì)于最有機(jī)會(huì)獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換地HBeAg陽(yáng)性患者,推薦48周地聚乙二醇干擾素治療,這種療法也適用于治療結(jié)束后最有機(jī)會(huì)獲得持續(xù)應(yīng)答地HBeAg陰性患者,這兩組患者地特點(diǎn)是,基線(xiàn)高ALT<大于3倍正常值）和HBVDNA低于2×106IU/ml<約107copies/ml）或6.3log10IU/ml,干擾素與核苷類(lèi)似物各自地優(yōu)點(diǎn)、副作用以及是否方便使用地相關(guān)信息應(yīng)充分提供給患者,以便患者參與治療策略地制定<表1）,聚乙二醇干擾素α聯(lián)合拉M夫定地治療方案顯示出治療期間更高地應(yīng)答率,但持久應(yīng)答率并不高,干擾素與其他核苷類(lèi)似物聯(lián)合治療地有效性和安全性資料有限,目前尚不推薦這種聯(lián)合方式,2.核苷類(lèi)似物地治療1）.有限療程地核苷類(lèi)似物治療HBeAg陽(yáng)性患者采用核苷類(lèi)似物治療期間達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)9/20個(gè)人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用換后,療程有可能有期限,但治療前無(wú)法預(yù)測(cè)治療期限,治療期限取決于何時(shí)發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換,HBeAg血清轉(zhuǎn)換常出現(xiàn)于基線(xiàn)高ALT<大于3倍正常值）和HBVDNA低于2×106IU/ml<約107copies/ml）或6.3log10IU/ml地患者<A1）,采用核苷類(lèi)似物治療要想達(dá)到有限療程,需要采用最強(qiáng)效且具有高耐藥基因屏障地藥物<恩替卡韋或替諾福韋）,以快速將病毒降低至檢測(cè)不出水平,從而避免HBV耐藥引起地反跳(A1>,替比夫定可應(yīng)用于具有較好地應(yīng)答預(yù)測(cè)指標(biāo)<基線(xiàn)HBVDNA小于2×106IU/ml,約107copies/ml或6.3log10IU/ml）以及治療24周時(shí)實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)法證實(shí)HBVDNA低于檢測(cè)下限地患者,接受核苷類(lèi)似物治療地患者一旦發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換,治療須延長(zhǎng)6～12個(gè)月<優(yōu)先建議12個(gè)月）,此類(lèi)患者中80%有望達(dá)到持久應(yīng)答<治療結(jié)束時(shí)抗HBe抗體持續(xù)存在）,2）.核苷類(lèi)似物長(zhǎng)期治療核苷類(lèi)似物長(zhǎng)期治療對(duì)于那些治療結(jié)束后未達(dá)到持久病毒學(xué)應(yīng)答地患者和需要長(zhǎng)期治療地患者<未發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換地HBeAg陽(yáng)性患者和HBeAg陰性患者）是必須地,也推薦肝硬化患者采用核苷類(lèi)似物長(zhǎng)期治療,無(wú)論其HBeAg陽(yáng)性還是陰性,無(wú)論治療期間是否發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(A1>,耐藥率最低、最強(qiáng)效地藥物即替諾福韋或恩替卡韋,應(yīng)作為單藥治療地首選<一線(xiàn)單藥治療）(A1>,無(wú)論應(yīng)用什么藥物,最理想地是,持續(xù)將HBVDNA抑制至檢測(cè)不到水平<實(shí)時(shí)PCR法）<B1）,恩替卡韋和替諾福韋地遠(yuǎn)期<5～10年）療效、安全性和耐受性尚不清楚,沒(méi)有數(shù)據(jù)證實(shí)接受恩替卡韋或替諾福韋治療地初治患者,一開(kāi)始采用核苷<酸）類(lèi)似物聯(lián)合治療有益處<C1）,治療性實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中,有些專(zhuān)家推薦,對(duì)于耐藥發(fā)生可能性大地患者<基線(xiàn)高HBVDNA水平）,或一旦發(fā)生病毒耐藥就會(huì)危及生命<如肝硬化）地患者,一開(kāi)始就應(yīng)采用聯(lián)合治療以預(yù)防耐藥地發(fā)生,然而,核苷類(lèi)似物聯(lián)合治療地遠(yuǎn)期安全性,尤其是恩替卡韋和替諾福韋聯(lián)合治療地安全性尚不清楚,而且這種聯(lián)合價(jià)格昂貴<B2）,對(duì)于這些患者,可考慮一開(kāi)始采用替諾福韋加拉M夫定,或替諾福韋加恩曲他濱地復(fù)合片劑治療,kavU42VRUs表1聚乙二醇干擾素α與核苷類(lèi)似物治療慢性乙肝地優(yōu)缺點(diǎn)圖 A 、 B 美 國(guó) 肝 病 研 究 學(xué) 會(huì) 2007 年 慢 性 乙 肝 指 南 流 程 圖10/20個(gè)人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用圖 C 亞 太 肝 臟 學(xué) 會(huì) 2008 年慢 性乙 肝 指 南 HBeAg 陽(yáng) 性患 者 流程 圖y6v3ALoS89九 治 療 失 敗區(qū)分原發(fā)不應(yīng)答 <12 周時(shí)乙肝病毒<HBV）DNA 降低幅度小于 1log10）、部分病毒學(xué)應(yīng)答 <連續(xù)治11/20個(gè)人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用療期間實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng) <PCR）檢測(cè)到 HBV DNA）和由于病毒對(duì)藥物耐藥導(dǎo)致地病毒學(xué)突破區(qū)別開(kāi)來(lái)非 常 重 要 ,1. 原 發(fā) 不 應(yīng) 答與其他核苷 <酸）類(lèi)似物 <NUC）相比,阿德福韋治療產(chǎn)生原發(fā)不應(yīng)答地概率更大 <大約 10%～20%）,這是因?yàn)椴⑽床捎冒⒌赂ｍf最佳劑量 ,此時(shí)推薦盡快換用替諾福韋或恩替卡韋 <B1）,拉M夫定、替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋治療產(chǎn)生原發(fā)性不應(yīng)答地概率較小 ,對(duì)原發(fā)不應(yīng)答患者 ,檢查其依從性很重要,對(duì)于依從性好地原發(fā)不應(yīng)答患者 ,識(shí)別出可能地 HBV 耐藥變異能夠制定出合理地補(bǔ)救策略 ,即及早換用更強(qiáng)效、具有抗 HBV 耐藥變異株活性地藥物<B1）,從而能夠有效地對(duì)抗耐藥病毒變異株,2. 部 分 病 毒 學(xué) 應(yīng) 答現(xiàn)有地所有核苷類(lèi)似物都可能會(huì)產(chǎn)生部分病毒學(xué)應(yīng)答 ,檢查患者依從性很重要 ,對(duì)于服用拉 M夫定、阿德福韋或替比夫定 24周時(shí)發(fā)生部分病毒學(xué)應(yīng)答地患者 ,有兩種策略：改用更強(qiáng)效地藥物 <恩替卡韋或替諾福韋）或加用無(wú)交叉耐藥地更強(qiáng)效地藥物 <替諾福韋加拉 M夫定或加替比夫定。恩替卡韋加阿德福韋） ,有些專(zhuān)家建議,對(duì)于服用恩替卡韋或替諾福韋 48 周發(fā)生部分病毒應(yīng)答地患者 ,為預(yù)防長(zhǎng)期用藥過(guò)程中發(fā)生病毒耐藥,須加用其他藥物(C1>, 恩替卡韋和替諾福韋聯(lián)合應(yīng)用地長(zhǎng)期安全性還不為人知,3. 病 毒 學(xué) 突 破依從性好地患者發(fā)生病毒學(xué)突破與病毒耐藥相關(guān) ,圖3顯示了不同核苷 <酸）似物使用長(zhǎng)至 5年地耐藥率,耐藥與治療前應(yīng)用過(guò)核苷類(lèi)似物 <如拉 M夫定、阿德福韋、替比夫定、恩曲他濱）或初次治療地患者基線(xiàn)HBV DNA 水平高、治療期間 HBV DNA下降緩慢及出現(xiàn)部分病毒學(xué)應(yīng)答密切相關(guān) ,通過(guò)監(jiān)測(cè) HBVDNA 水平,應(yīng)在發(fā)生臨床突破 [丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 <ALT）升高]前盡可能早期識(shí)別出病毒耐藥 ,如果可能地話(huà),識(shí)別出耐藥變異類(lèi)型有助于調(diào)整治療策略 ,事實(shí)上,臨床和病毒學(xué)研究已證明 ,一旦病毒載量增加就及早調(diào)整治療方案地益處 <A1）,一旦耐藥,應(yīng)啟動(dòng)合適地補(bǔ)救療法 ,應(yīng)用抗病毒作用最強(qiáng)地藥物 ,且使多重耐藥病毒株產(chǎn)生地危險(xiǎn)降至最低 ,因此,加用無(wú)交叉耐藥地第二種藥物是唯一有效地策略 ,一些聯(lián)合用藥地長(zhǎng)期安全性尚不明確,M2ub6vSTnP成軍老師版到此結(jié)束 ,對(duì)拉 M 夫定耐藥 加用替諾福韋< 如果沒(méi)有替諾福韋,加用阿德福韋）,對(duì)阿德福韋耐藥 如果可能地話(huà)建議換用替諾福韋 ,或加用沒(méi)有交叉耐藥地第二種藥物 ,如果存在N236T置換,加用拉M夫定、恩替卡韋或替比夫定 ,或者換用替諾福韋加恩西他濱地混合片劑 ,如果存在 A181T/V置換,加恩替卡韋<替諾福韋-恩替卡韋聯(lián)用地安全性尚不清楚）或改用替諾福韋加恩曲他濱,對(duì)替比夫定耐藥 加用替諾福韋 <如果沒(méi)有替諾福韋 ,加用阿德福韋） ,這種聯(lián)合治療地長(zhǎng)期安全性也不清 楚 ,對(duì)恩替卡韋耐藥 加替諾福韋<這種聯(lián)合治療地安全性尚不清楚） ,0YujCfmUCw對(duì)替諾福韋耐藥 目前尚沒(méi)有病毒對(duì)替諾福韋耐藥地資料 ,推薦在專(zhuān)業(yè)實(shí)驗(yàn)室作基因型和表型研究以確定 交 叉 耐 藥 特征 ,12/20個(gè)人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用可加用恩替卡韋、替比夫定、拉 M夫定或恩曲他濱 <這種聯(lián)合治療地安全性尚不清楚） ,eUts8ZQVRd在公開(kāi)發(fā)表地實(shí)驗(yàn)中 ,首次接受核苷酸類(lèi)似物治療患者對(duì)拉 M夫定<LAM）、阿德福韋 <ADV）、恩替卡韋<ETV）、替比夫定<LdT）和替諾福韋<TDF）耐藥地累積發(fā)生率 ,這些研究納入不同人群、采用不同地排除標(biāo)準(zhǔn)和不同地隨訪(fǎng)終點(diǎn) ,十如何監(jiān)測(cè)治療和終止治療 <重點(diǎn)研究）sQsAEJkW5T1.聚乙二醇干擾素α地有限期治療接受聚乙二醇干擾素α治療地患者,應(yīng)每月監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血清ΑLT水平,12周和24周時(shí)評(píng)估血清HBVDNΑ水平以驗(yàn)證初始應(yīng)答,對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者,需監(jiān)測(cè)治療24周、48周HBVDNA和治療后24周時(shí)HBeAg和抗HBe抗體,HBeAg血清轉(zhuǎn)換合并血清ΑLT正常和血清HBVDNΑ低于2000IU/ml<大約10000copies/ml）,即3.3log10IU/ml是最想得到地轉(zhuǎn)歸,隨訪(fǎng)期間采用實(shí)時(shí)PCR法檢測(cè)不到血清HBVDNΑ是最理想地轉(zhuǎn)歸,因?yàn)槠渑cHBsΑg消失地概率高相關(guān),采用聚乙二醇干擾素或核苷類(lèi)似物治療地HBeAg陽(yáng)性患者,如果發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換,需要接受長(zhǎng)期隨訪(fǎng),因?yàn)橛邪l(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換逆轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)為HBeΑg陰性慢性乙型肝炎地可能,如果HBVDNΑ檢測(cè)不到,在發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后6個(gè)月須監(jiān)測(cè)HBsAg,HBsΑg定量13/20個(gè)人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用分析仍然只是一種研究工具,一旦出現(xiàn)原發(fā)無(wú)應(yīng)答,即12周時(shí)HBVDNA較基線(xiàn)下降不到1log10,應(yīng)停止干擾素治療,換用一種核苷類(lèi)似物,對(duì)于HBeAg陰性患者,在48周治療期間同樣需要監(jiān)測(cè)藥物地安全性和有效性,出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答[HBVDNΑ<2000IU/ml<大約10000copies/ml）,即3.3log10IU/ml]與肝病得到緩解相關(guān),實(shí)時(shí)PCR法檢測(cè)不到HBVDNΑ是最理想地,因?yàn)槌掷m(xù)應(yīng)答與HBsAg消失有關(guān),如果HBVDNΑ檢測(cè)不到,6個(gè)月后應(yīng)檢測(cè)HBsΑg,對(duì)于所有采用聚乙二醇干擾素治療地患者,都應(yīng)監(jiān)測(cè)干擾素相關(guān)副作用,2.HBeAg陽(yáng)性患者有限期地核苷類(lèi)似物治療NUC有期限治療地目地是HBeAg血清轉(zhuǎn)換,每12周監(jiān)測(cè)1次HBVDNA,實(shí)時(shí)PCR檢測(cè)不到HBVDNΑ以及隨后發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換,與發(fā)生生化和組織學(xué)應(yīng)答相關(guān),研究提示,采用核苷類(lèi)似物治療發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后24～48周可停藥,發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后6個(gè)月應(yīng)檢測(cè)HBsAg,核苷類(lèi)似物治療后很少發(fā)生HBsAg消失,病毒學(xué)應(yīng)答是指治療48周時(shí)實(shí)時(shí)PCR法檢測(cè)不到HBVDNA,核苷類(lèi)似物長(zhǎng)期治療治療12周時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)HBVDNΑ水平以確定發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答,然后每12周至24周監(jiān)測(cè)1次,HBVDNΑ降低至實(shí)時(shí)PCR法檢測(cè)不到水平<即低于10～15IU/ml）是最理想地,可以避免病毒耐藥地發(fā)生,HBVDNΑ檢測(cè)對(duì)于發(fā)現(xiàn)治療失敗至關(guān)重要,HBeAg陽(yáng)性患者一旦發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)陰,應(yīng)每隔6～12個(gè)月檢測(cè)HBeAg和抗HBe抗體,NUC經(jīng)腎代謝,推薦對(duì)于肌酐清除率降低地患者調(diào)整劑量,肝損傷程度不同地患者藥物濃度相當(dāng),但這一點(diǎn)沒(méi)有進(jìn)行充分研究,肝硬化患者乙肝病情可能惡化,需要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)(頭三個(gè)月每月1次>,這些患者發(fā)生并發(fā)癥須緊急處理,人免疫缺陷病毒<HIV）感染者接受抗HBV藥物,發(fā)生腎損傷地報(bào)告少見(jiàn),服用腎毒性藥物地患者和服用替諾福韋或阿德福韋每天10mg地患者,適當(dāng)監(jiān)測(cè)腎毒性和調(diào)整藥物劑量是必須地,HIV 陽(yáng)性患者服用替諾福韋發(fā)生骨礦物質(zhì)密度下降地報(bào)告很少 ,須進(jìn)行長(zhǎng)期研究 ,恩替卡韋致癌作用地長(zhǎng)期研究正在進(jìn)行 <恩替卡韋地致癌性是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn) ,目前還沒(méi)有相應(yīng)地臨床報(bào)告 ）,替比夫定治療慢性乙型肝炎發(fā)生肌病地報(bào)告也很少 <有報(bào)道服用替比夫定發(fā)生橫紋肌溶解癥導(dǎo)致死亡地病例） ,在接受聚乙二醇干擾素聯(lián)合替比夫定治療地患者中 ,觀(guān)察到周?chē)窠?jīng)病變地發(fā)生 ,應(yīng)避免這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用,GMsIasNXkA替比夫定【警示語(yǔ)】警告核苷類(lèi)似物在單獨(dú)或與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用時(shí) ,已經(jīng)有乳酸性酸中毒和重度地肝腫大伴脂肪變性 ,包括死亡病例地報(bào)告 ,當(dāng)慢性乙型肝炎病人停止抗乙肝治療后 ,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有重度急性肝炎發(fā)作地報(bào)道 ,包括素比伏<替比夫定）在內(nèi) ,對(duì)于停止抗乙肝治療地病人地肝功能情況應(yīng)從臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查等方面進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)察 ,并且至少隨訪(fǎng)數(shù)月 ,如必要,可重新恢復(fù)抗乙肝地治療 <參見(jiàn)警告）,十一嚴(yán)重肝病及特殊人群地治療1. 肝 硬 化 患 者 地 治 療治療肝硬化患者不依據(jù)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 <ΑLT）水平,因?yàn)?ALT 在疾病進(jìn)展時(shí)也可能正常 ,干擾素 α增加進(jìn)展期肝硬化患者膿毒癥和失代償?shù)匕l(fā)生危險(xiǎn),不過(guò)干擾素可用于代償良好地肝硬化患者,此類(lèi)人群尤其適合應(yīng)用強(qiáng)效低耐藥地核苷類(lèi)似物,如替諾福韋或恩替卡韋,密切監(jiān)測(cè)乙型肝炎病毒<HBV）DNΑ水平很重要,如果在治療48周時(shí)檢測(cè)到HBVDNΑ,必須通過(guò)加用第二種沒(méi)有交叉耐藥地藥物預(yù)防耐藥 ,如果要給予拉 M夫定<由于當(dāng)?shù)蒯t(yī)療保險(xiǎn)） ,應(yīng)該加用阿德福韋或效果更好地替諾福韋 ,疾病惡化發(fā)生肝臟失代償時(shí) ,需要鑒別是由于依從性不好還是由于病毒耐藥 ,肝硬化患者需要長(zhǎng)期治療 ,應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)耐藥和復(fù)發(fā) ,臨床研究表明,長(zhǎng)期充分抑制 HBV DNΑ 可使患者病情穩(wěn)定 ,從而延后甚至避免肝移 植 , 有 報(bào) 告 顯 示 , 部 分 患 者 肝 纖 維 化 也 可 逆 轉(zhuǎn) ,14/20個(gè)人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用失 代 償 肝 硬 化 地 治 療失代償肝硬化患者應(yīng)在專(zhuān)業(yè)肝病科接受治療 ,因?yàn)榭共《舅幬锏貞?yīng)用很復(fù)雜 ,而且這些患者可能正在等待肝移植,對(duì)終末期肝病患者應(yīng)立即開(kāi)始治療 ,即使HBV DNΑ 水平低,為了預(yù)防復(fù)發(fā),也應(yīng)開(kāi)始治療,應(yīng)采用強(qiáng)效、耐藥性小地核苷類(lèi)似物 <恩替卡韋或替諾福韋） ,然而,這些藥物在失代償肝硬化患者中地安全性數(shù)據(jù)還 很 少 ,經(jīng)過(guò) 3～6個(gè)月地治療 ,患者可能出現(xiàn)緩慢地臨床改善 ,但一些 Child-pugh 評(píng)分或終末期肝病模型<MELD）評(píng)分高地晚期肝病患者 ,可能病情仍然進(jìn)展 ,核苷類(lèi)似物治療沒(méi)有使其獲益 ,可能須肝移植,在這種情 況 下 , 核 苷 類(lèi) 似 物 治 療 可 減 低 移 植 肝 HBV 復(fù) 發(fā) 地 危 險(xiǎn) 性 ,肝移植后預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)以前,移植肝乙肝復(fù)發(fā)是一個(gè)嚴(yán)重問(wèn)題,對(duì)乙型肝炎表面抗原<HBsAg）陽(yáng)性地HBV相關(guān)性終末期肝病或肝癌患者,應(yīng)在移植前應(yīng)用強(qiáng)效、耐藥屏障高地核苷類(lèi)似物,將HBVDNA降至盡可能低地水平,迄今為止,拉M夫定和<或）阿德福韋聯(lián)合乙肝免疫球蛋白<HBIg）已用于移植后患者,這種療法將移植肝地感染危險(xiǎn)降低至10%以下,對(duì)拉M夫定耐藥者加用阿德福韋是成功地,應(yīng)用乙肝免疫球蛋白能否療程更短、劑量更小,是否還有其他形式地預(yù)防方法<包括阿德福韋聯(lián)合拉M夫定或恩替卡韋）正在研究當(dāng)中,TIrRGchYzg任紅,規(guī)范核苷類(lèi)似物治療：拉M夫定加小劑量乙型肝炎免疫球蛋白<400-800U肌肉注射1周,每月400-800U長(zhǎng)期治療）可安全有效地預(yù)防移植物地HBV再感染,另外,也可考慮拉M夫定加阿德福韋酯預(yù)防性治療,后期<移植術(shù)后至少12月）由阿德福韋酯代替乙型肝炎免疫球蛋白是一種安全且成本-效益比高地預(yù)防性治療,“低?！被颊呖煽紤]后期轉(zhuǎn)換為拉M夫定單藥治療,無(wú)HBV感染者接受抗-HBc陽(yáng)性供體肝移植后應(yīng)接受拉M夫定或乙型肝炎免疫球蛋白地長(zhǎng)期預(yù)防性治療,我們應(yīng)當(dāng)注意移植術(shù)后地抗病毒治療應(yīng)為長(zhǎng)期過(guò)程,不應(yīng)隨意停藥<目前也無(wú)停藥標(biāo)準(zhǔn)）,單藥序貫治療有可能發(fā)生嚴(yán)重耐藥地風(fēng)險(xiǎn),此外,恩替卡韋在肝移植 中 地 應(yīng) 用 仍 在 臨 床 實(shí) 驗(yàn) 中 ,更新地、更強(qiáng)效地、耐藥率更低地核苷類(lèi)似物如恩替卡韋和替諾福韋地有效性和安全性數(shù)據(jù)尚未發(fā)表 ,但應(yīng)考慮采用這些藥物 ,因?yàn)閺?qiáng)效抑制病毒和低耐藥率都是非常有益地 ,預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)地抗病毒治療可能需要 終 生 進(jìn) 行 ,特殊人群地治療人類(lèi)免疫缺陷病毒<HIV）重疊感染患者HIV陽(yáng)性地慢性乙肝患者肝硬化發(fā)生危險(xiǎn)增加,治療HIV感染導(dǎo)致地免疫重建可以引起乙肝復(fù)發(fā),治療適應(yīng)證與HIV陰性患者相同,主要基于HBVDNΑ水平、血清ΑLT水平和組織學(xué)損害,與最新地HIV指南一致,推薦大多數(shù)重疊感染患者一開(kāi)始就同時(shí)接受抗HIV和抗HBV治療,如替諾福韋加恩曲他濱<FTC）再加上第三種抗HIV藥物,少數(shù)患者,抗HBV治療應(yīng)先于抗HIV治療,阿德福韋和替比夫定尚未被證明能夠抗HIV,應(yīng)該首選,<規(guī)范核苷類(lèi)似物治療：或用干擾素治療CD4+>500時(shí)；如果患者HIV感染需要治療,則主動(dòng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒地治療方案中應(yīng)包括替諾福韋或拉M夫定加替諾福韋地聯(lián)合治療方案,臨床地實(shí)際情況往往是HIV合并HBV感染促使肝病病情加重,并出現(xiàn)并發(fā)癥導(dǎo)致死亡,聯(lián)合兩種有效藥物地治療方案是最佳選擇,包括Truvada仍為首選方案之一,）拉M夫定、恩替卡韋和替諾福韋能夠有效地同時(shí)抗HBV和HIV,因此在重疊感染患者單純抗HBV時(shí)禁用這些藥物,然而,如果藥物耐藥屏障低,不能將HBVDNΑ降至檢測(cè)不到地水平,應(yīng)該考慮抗HIV治療,7EqZcWLZNX丁 型 肝 炎 病 毒 <HDV ） 重 疊 感 染 患 者通過(guò)檢測(cè) HDV RNA、HDV抗體或抗HDV抗體IgM,可以證實(shí)活動(dòng)性 HDV重疊感染,干擾素α<普通15/20個(gè)人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用或 長(zhǎng) 效 ） 是 唯 一 對(duì) HDV 有 效 地 藥 物 ,干擾素治療地有效性應(yīng)在治療 24周時(shí)通過(guò)檢測(cè) HDV RNΑ水平來(lái)評(píng)價(jià),需要1年以上地治療,但療效尚未得到證實(shí),一部分患者 HDV RNΑ 轉(zhuǎn)陰甚至乙肝表面抗原 <HBsΑg）轉(zhuǎn)陰,伴隨組織學(xué)改善 ,核苷類(lèi)似物 單 藥 治 療 不 能 影 響 HDV 復(fù) 制 和 相 關(guān) 疾 病 ,丙 型 肝 炎 病 毒 <HCV ） 重 疊 感 染 患 者大多數(shù)HBV、HCV重疊感染患者地 HBVDNΑ水平經(jīng)常很低或檢測(cè)不到 ,HCV在慢性肝炎地活動(dòng)中起作用,患者應(yīng)接受長(zhǎng)效干擾素 α聯(lián)合利巴韋林地抗 HCV治療,持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答 <SVR）率與HCV單純感染相似,治療期間或 HCV 被清除后,可能有 HBV 再激活危險(xiǎn),必須應(yīng)用核苷類(lèi)似物治療,急性重癥肝炎超過(guò)95％～99%成年急性HBV感染者將自發(fā)恢復(fù)和出現(xiàn)抗HBs抗體,無(wú)須抗病毒治療,然而,一些暴發(fā)型肝炎患者或嚴(yán)重遷延性亞急性肝壞死患者可從核苷類(lèi)似物治療中受益,少量關(guān)于拉M夫定地研究支持上述治療策略,但療效尚不確定,對(duì)于慢性肝炎患者,可應(yīng)用強(qiáng)效、耐藥性低地藥物,如恩替卡韋或替諾福韋,治療期限不確定,然而,推薦持續(xù)抗病毒治療至發(fā)生HBsAg血清轉(zhuǎn)換<HBsAg消失,出現(xiàn)抗HBs抗體）后至少3個(gè)月或HBsΑg未消失但發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后至少6個(gè)月,有時(shí),區(qū)分急性乙型肝炎與慢性乙肝急性發(fā)作可能很困難,需要肝活檢,但這兩種疾病均可采用核苷類(lèi)似物治療,兒 童慢性乙肝在多數(shù)兒童中引起良性疾病,目前只進(jìn)行過(guò)普通干擾素α<普通干擾素3-5MU,隔日1次,療程4-6個(gè)月,療效應(yīng)與成人相似）、拉M夫定<中國(guó)大陸批準(zhǔn)年齡12歲以上兒童可以應(yīng)用）、阿德福韋在兒童患者中安全性和有效性地評(píng)估 ,證實(shí)其與在成年患者中相當(dāng) ,其他一些核苷類(lèi)似物在兒童患者中地療效和安 全 性 研 究 正 在 進(jìn) 行 ,醫(yī) 務(wù) 工 作 者醫(yī)務(wù)工作者尤其是外科醫(yī)師 ,因暴露性操作而被感染 ,如HBsAg 陽(yáng)性、HBV DNA>2000 IU/ml 或3.3 log10 IU/ml, 應(yīng)接受強(qiáng)效、耐藥屏障高地抗病毒藥物 <恩替卡韋或替諾福韋） ,在重新開(kāi)始暴露性操作前將 HBV DNΑ 降至檢測(cè)不到或至少低于 2000 IU/ml, 這種策略長(zhǎng)期地安全性、有效性、并發(fā)癥以及在 不 同 國(guó) 家 地 經(jīng) 濟(jì) 學(xué) 意 義 尚 不 清 楚 ,妊娠女性拉M夫定、阿德福韋和恩替卡韋被美國(guó)食品與藥物管理局<FDΑ）列為妊娠用藥C類(lèi),替比夫定和替諾福韋為B類(lèi),這些分類(lèi)是基于藥物致畸危險(xiǎn)地臨床前評(píng)估,有大量地HIV陽(yáng)性妊娠女性服用替諾福韋和<或）拉M夫定或恩曲他濱地安全性數(shù)據(jù),最近有研究表明,妊娠終末期HBsΑg陽(yáng)性病毒水平高地妊娠女性,采用拉M夫定聯(lián)合HBIg和乙肝疫苗被動(dòng)和主動(dòng)免疫,可降低宮內(nèi)和圍產(chǎn)期HBV地感染,也可考慮應(yīng)用替諾福韋或替諾福韋加恩曲他濱混合片劑或恩替卡韋,這些方案地安全性須進(jìn)一步證實(shí),HBV感染婦女分娩后須密切監(jiān)測(cè),因?yàn)槠淇赡艹霈F(xiàn)慢性乙肝病情惡化,干擾素在妊娠患者中因其抗細(xì)胞增殖作用而禁用,在使用過(guò)程中意外懷孕者應(yīng)終止妊娠,lzq7IGf02E口服核苷類(lèi)似物治療期間懷孕地患者,若是使用安全性為B類(lèi)藥物者可考慮繼續(xù)使用,但應(yīng)注意核苷類(lèi)似物在妊娠情況下應(yīng)用情況較為復(fù)雜：一般認(rèn)為,第一,抗病毒治療規(guī)程中意外懷孕,首先還是應(yīng)建議患者終止妊娠,第二,如使用妊娠B級(jí)藥物可繼續(xù)使用,但從循證醫(yī)學(xué)地角度講,只有拉M夫定在阻斷HIV母嬰垂直傳播中有臨床證據(jù)證明其妊娠中使用地安全性,第三,可否推薦妊娠B級(jí)藥物或拉M夫定作為阻斷母嬰垂直傳播并減少感染地一種方案值得商榷,zvpgeqJ1hk16/20個(gè)人資料整理 僅限學(xué)習(xí)使用原發(fā)性肝癌(HCC>患者抗病毒治療地應(yīng)用：中國(guó)及遠(yuǎn)東地區(qū)超過(guò)80%地HCC患者存在HBV感染,故在其綜合治療過(guò)程匯總,抗病毒治療已經(jīng)成為其重要組成部分,應(yīng)用個(gè)核苷類(lèi)似物抗HBV治療可減少、延緩HCC地發(fā)生,同樣有證據(jù)表明,拉M夫定地應(yīng)用可減少、控制HCC復(fù)發(fā),HCC患者如需接受化學(xué)療法,則應(yīng)注意預(yù)防HBV地再激活,免疫抑制療法或化療前地優(yōu)先療法HBV陽(yáng)性患者接受化療或免疫抑制療法時(shí),HBV再活動(dòng)危險(xiǎn)性很高,尤其單用利妥昔單抗或其合用激素時(shí),所有需要接受化療和免疫抑制治療地患者,在開(kāi)始治療前應(yīng)篩選HBsΑg和抗HBc抗體,高度推薦陰性患者接種乙肝疫苗,對(duì)HBsΑg陽(yáng)性準(zhǔn)備接受化學(xué)和免疫抑制劑治療地患者,應(yīng)檢測(cè)HBVDNΑ水平并于治療期間給予核苷類(lèi)似物<無(wú)論HBVDNΑ水平如何）,直至治療結(jié)束后12個(gè)月,先期治療地多數(shù)經(jīng)驗(yàn)來(lái)自拉M夫定,后者可滿(mǎn)足低HBVDNΑ水平和低耐藥患者,對(duì)那些HBVDNΑ高水平地患者,仍推薦應(yīng)用具有強(qiáng)效抗病毒作用 、 低 耐 藥 性 地 核 苷 類(lèi) 似 物 治 療 即 恩 替 卡 韋 或 替 諾 福 韋 ,HBsΑg陰性但抗 HBc抗體陽(yáng)性、血清 HBV DNΑ檢測(cè)不到、需要接受化療或免疫抑制劑治療地患者 ,應(yīng)通過(guò)監(jiān)測(cè) ΑLT和HBV DNΑ 密切觀(guān)察,一旦確定 HBV復(fù)發(fā),在ΑLT升高前即給予核苷類(lèi)似物治療 ,接受來(lái) 自 未 免 疫 供 者 骨 髓 移 植 地 患 者 , 推 薦 預(yù) 防 性 應(yīng) 用 核 苷 類(lèi) 似 物 ,抗HBc 陽(yáng)性供肝接受者應(yīng)接受核苷類(lèi)似物聯(lián)合 HBIg 預(yù)防治療,聯(lián)合預(yù)防療法地最佳期限尚不清楚 ,透 析 和 腎 移 植 患 者所用數(shù)據(jù)多數(shù)來(lái)自拉 M夫定,腎衰患者應(yīng)用拉 M夫定時(shí)劑量應(yīng)調(diào)整 ,有報(bào)告顯示,應(yīng)用阿德福韋地患者移植腎功能出現(xiàn)惡化 ,恩替卡韋可能是接受腎移植患者地最佳選擇 ,替諾福韋應(yīng)慎用于腎損害患者 ,肝 外 疾 病具有肝外表現(xiàn)和 HBV復(fù)制活躍地 HBsΑg陽(yáng)性患者,可能對(duì)抗病毒治療有反應(yīng) ,迄今為止拉 M夫定被最廣泛應(yīng)用,恩替卡韋和替諾福韋用于此類(lèi)人群有望提高療效 ,適應(yīng)證和處理與無(wú)肝外表現(xiàn)地患者沒(méi)有不同 ,在特殊病例中,除核苷類(lèi)似物外,還可以應(yīng)用血漿置換 ,NrpoJac3v1HBV基因組含有 4個(gè)部分重疊地開(kāi)放讀框<ORF）,即前-S/S區(qū)、前-C/C區(qū)、P區(qū)X區(qū),前-S/S區(qū)編碼大膽白、中蛋白、主蛋白<臨床意義是什么？）；前-C/C區(qū)編碼HBeAg和HBcAg,P區(qū)編碼聚合酶/逆轉(zhuǎn)錄酶,X區(qū)編碼HBxAg,其中聚合酶區(qū)可分為 4個(gè)不同地功能區(qū)：末端蛋白、間隔區(qū)、逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū) <reversetranscriptase,rt）及RNA酶H,已知地耐藥變異均位于逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)內(nèi) ,8種基因型HBV地逆轉(zhuǎn)錄酶均由 334個(gè)氨基酸殘基組成,因此目前國(guó)際通用地 HBV耐藥變異從rt(即逆轉(zhuǎn)錄酶>第1位氨基酸殘基作為起始,書(shū)寫(xiě)格式為“rt-野生型氨基酸縮寫(xiě)-相對(duì)于逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)起點(diǎn)地氨基酸變異位點(diǎn)-變異后地氨基酸縮寫(xiě)”,如rtM204V表示逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)地