第三節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法

藥物制劑的穩(wěn)定性藥劑教研室張娜1藥劑學(xué)第十二章藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié)概述第二節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素和穩(wěn)定化方法第三節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法2藥劑學(xué)第一節(jié)概述一、意義藥物制劑的穩(wěn)定性是考察藥物制劑在制備和貯存期間可能發(fā)生的質(zhì)量變化和影響因素，增加藥物制劑穩(wěn)定性的各種措施，預(yù)測(cè)藥物制劑有效期的方法等。

藥物制劑要求：安全、有效、穩(wěn)定。3藥劑學(xué)第一節(jié)概述藥物制劑穩(wěn)定性包括三方面：

化學(xué)穩(wěn)定性：水解、氧化

物理穩(wěn)定性：混懸劑結(jié)塊，乳劑分層

生物學(xué)穩(wěn)定性：微生物的污染

4藥劑學(xué)二、化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理研究化學(xué)穩(wěn)定性中：藥物降解的機(jī)理；②藥物降解速度的影響因素；③藥物制劑有效期的預(yù)測(cè)及其穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)；④防止（延緩）藥物降解的措施與方法。5藥劑學(xué)藥物降解公式:

K:反應(yīng)速度常數(shù)C:反應(yīng)物濃度n：反應(yīng)級(jí)數(shù)t:反應(yīng)時(shí)間n可以等于0，1，2……稱為零級(jí)、一級(jí)、二級(jí)……反應(yīng)6藥劑學(xué)第一節(jié)概述級(jí)數(shù)微分式積分式

0C=-Kt+C0

1

2

–7藥劑學(xué)級(jí)數(shù)t0.9（有效期）t0.5（半衰期）是否與C0有關(guān)00.1C0KC02K有關(guān)10.1054K0.693K無(wú)關(guān)8藥劑學(xué)三、化學(xué)降解主要途徑（一）水解反應(yīng)酯類，酰胺類（二）氧化反應(yīng)（自由基）酚類，烯醇類（三）其它異構(gòu)化，聚合，脫羧9藥劑學(xué)（一）水解反應(yīng)易水解藥物:酯類、酰胺類酯類（包括內(nèi)酯）鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸酯類水解產(chǎn)生酸性物質(zhì)，滅菌后pH下降，有水解10藥劑學(xué)（一）水解反應(yīng)酰胺類（包括內(nèi)酰胺）氯霉素、青霉素類、頭抱菌素類

（不穩(wěn)定的內(nèi)酰胺環(huán)）11藥劑學(xué)（二）氧化反應(yīng)酚類（腎上腺素、左旋多巴等藥物）烯醇類（維生素C）芳胺類（如磺胺嘧啶鈉）吡唑酮類（如氨基比林、安乃近）噻嗪類（如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪）光、氧、金屬離子的影響

12藥劑學(xué)第二節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性的

因素和穩(wěn)定化方法處方因素pH與廣義的酸堿、溶劑、離子強(qiáng)度、輔料外界因素（環(huán)境）溫度、光線、空氣、濕度與水分、金屬離子、包裝材料等13藥劑學(xué)一、處方因素的影響及解決方法（一）pH與廣義的酸堿水解反應(yīng)，極易受H+或OH-的催化，反應(yīng)速度常數(shù)為K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-]pH低時(shí)有l(wèi)gK=lgKH+-pHpH高時(shí)有l(wèi)gK=lgKOH-+lgKW+pH14藥劑學(xué)（一）pH與廣義的酸堿

pH速度圖，最穩(wěn)定pHm：lgK

pHmpH15藥劑學(xué)（一帶）pH與廣腿義的肢酸堿pH調(diào)節(jié)炎劑：穩(wěn)定喂性、悄溶解勒度、與藥效鹽酸互或氫雁氧化么鈉；與藥駛物性漁質(zhì)相旋似的槐酸或新堿：氨茶喜堿--末-乙二謝胺；馬來(lái)宵酸麥繩角新祥堿--寄-馬來(lái)及酸緩沖厲對(duì)—注意廣起義酸天堿催掘化16藥劑鳴學(xué)（二關(guān)）、纖溶劑溶劑帝的介矛電常椒數(shù)（）不頌同，K不同lg晉K=lgK-K:水解雖速度關(guān)常數(shù)饑:介電和常數(shù)K：溶劑宴的霧為無(wú)鉤窮時(shí)娘的水館解速盯度常罵數(shù)ZA、ZB：藥物怨或催炸化離銀子所斬帶電圣荷（+、-）17藥劑悄學(xué)（二碼）溶飼劑同號(hào)攝反應(yīng)愁，，k，異號(hào)融反應(yīng)，，klg只KZAZB=哀-lg倉(cāng)KZAZB=棗0ZAZB=衡+1/18藥劑辯學(xué)（三黨）離不子強(qiáng)按度()lg芹K=化lg賄K0+闊1.調(diào)02奶ZAZB√μK:藥物誼降解岡速度沉常數(shù)K0:顛=薦0時(shí)的KZA、ZB：藥物枝或催肯化離信子所共帶電愚荷（+、-）：思離子假?gòu)?qiáng)度19藥劑巧學(xué)（三鴿）離約子強(qiáng)給度()相同關(guān)電荷,，k,相反茅電荷,，k,lg掌KZAZB=房誠(chéng)+lg減K0ZAZB=安0ZAZB=休-√μ20藥劑軋學(xué)（四誤）輔普料鈣鹽票、鎂橋鹽對(duì)邪乙酰構(gòu)水楊伯酸的也影響硬脂多酸鈣詞（鎂寬）+乙酰殲水楊局酸→趴乙酰餅水楊絮酸鈣懷（鎂燦）→pH→乙酰拘水楊鞏酸分磚解聚乙失二醇?xì)q加速者乙酰欣水楊凍酸分悲解21藥劑做學(xué)二、捷外界共因素門(mén)（環(huán)囑境）（一年）溫犧度溫度，反賠應(yīng)速醬度T=皮10℃，反應(yīng)吹速度詳加快2-軌-4倍Ar提rh摸en西iu畢s公式巴：K=Ae–E能/R燦TK：反應(yīng)鋪速度繪常數(shù)縣，A：頻率劈燕因子汪，E：活化揪能，R：氣體把常數(shù)T：絕對(duì)晴溫度22藥劑棒學(xué)（二文）光斃線波長(zhǎng)起越短杰，能器量越詳大，紫閥外線藥物（光邊敏物旱質(zhì)）光氧化（光謝化降壁解）2％的杠降壓鵲藥硝嘗普鈉月可耐央受11永5℃熱壓約滅菌，5％的毒硝普盛鈉葡堂萄糖盲注射游液，陽(yáng)光匹下10分鐘分解13概.5％，室內(nèi)叼光線驅(qū)下，半衰斃期為4小時(shí)鞋。23藥劑敲學(xué)（三閑）空擺氣（探氧氣平）溶液詞中、駐容器既中（氧亂化藥梢物）（1）排彩除氧貴氣溶液疑中：煮沸（10毫0℃水中續(xù)不含都氧氣沸），惰性應(yīng)氣體飽和卡溶液苦。容器眼中：充惰紙性氣視體（CO2、N2），抽真葉空。24藥劑煌學(xué)（三傷）空在氣（2）加沉入抗禮氧劑（強(qiáng)歡還原銹劑、其鏈反千應(yīng)阻零斷劑戴）水溶詞性：亞贏硫酸汪鹽、炎焦亞拳硫酸物鹽、硫代級(jí)硫酸盜鈉、兼半胱服氨酸槳等油溶倉(cāng)性：叔掉丁基釘對(duì)羥糠基茴孝香醚么（BH育A）、二丁傷甲苯嚴(yán)酚（BH利T）、生育仰酚等注意殿適用細(xì)條件25藥劑踐學(xué)（三符）空究氣（2）加狼入抗關(guān)氧劑抗氧敵劑的汽協(xié)同迎劑：顯著將增強(qiáng)圖抗氧否劑的番效果環(huán)，枸櫞她酸、純酒石無(wú)酸等兇。26藥劑泳學(xué)（四抽）濕在度與吊水分固體抬制劑接觸僻水分鹽，在疫表面被形成梨液膜攻（肉底眼無(wú)夸法看籮到）模，藥妙物在擠其中樓分解彈。--唯--臨界啊相對(duì)取濕度綱（CR別H）27藥劑什學(xué)（五獨(dú)）金慶屬離曠子催化罪氧化確反應(yīng)病速度位；0.羅00嗚02柄M的Cu2+可使維生票素C氧化山反應(yīng)骨加快10姐00舟0倍。避免妙生產(chǎn)對(duì)過(guò)程絨、原勞輔中郵帶入奶，加螯光合劑仔：依地漁酸鹽(E阻DT歐A)、枸櫞仿酸、扎酒石稿酸等28藥劑屢學(xué)（六層）包櫻裝材父料隔絕熱、購(gòu)光、父水、社氧，不德與藥弟物反床應(yīng)，（1）玻璃，棕沸色玻憶璃（2）塑料：透寄濕、刺透氣刷、吸醋著性（3）金屬（4）橡膠--領(lǐng)--塞子狠、墊袋圈等“裝廚樣試白驗(yàn)”縱，29藥劑爐學(xué)三、棵固體素藥物堆制劑用穩(wěn)定勝性的汗特點(diǎn)自學(xué)30藥劑萬(wàn)學(xué)四、蹤蝶藥物礙制劑親穩(wěn)定此性的芳其它薪方法改進(jìn)褲劑型浙及生片產(chǎn)工泥藝制成蛇固體俘制劑(青霉鍵素--呢--粉針)制成滾微囊脾或包厚合物(維生鹽素A-陡--命-微囊伸；薄困荷油--赴--包合紡物)直接泛壓片周或包棟衣31藥劑丟學(xué)四、挨藥物燦制劑論穩(wěn)定鑒性的茂其它堂方法制成供難溶烈性鹽青霉巾素G鉀鹽--普魯蘿卡因音青霉番素G(1鍛:2擦50窄)改善往包裝32藥劑蘿學(xué)第三炸節(jié)庸藥候物制把劑穩(wěn)粒定性茄實(shí)驗(yàn)賊方法《中國(guó)抽藥典》收載市了藥直物穩(wěn)豆定性郊試驗(yàn)賢指導(dǎo)郵原則宣，申報(bào)蛙新藥必須霉進(jìn)行郵穩(wěn)定各性研捏究，考察酬原料欄藥或娃藥物貫制劑諸在溫度嶼、濕孝度、會(huì)光線的影穩(wěn)響下妨隨時(shí)間變化刃的規(guī)戒律，確定憐藥品有效站期。33藥劑磨學(xué)第三殃節(jié)剩藥聰物制魄劑穩(wěn)獨(dú)定性杏實(shí)驗(yàn)范方法留樣奪觀察伴法加速嬸實(shí)驗(yàn)哀法溫度加速滴試驗(yàn)濕度加速赤試驗(yàn)光加速糾試驗(yàn)34藥劑惕學(xué)第三狀節(jié)碎藥擺物制誰(shuí)劑穩(wěn)粗定性扔實(shí)驗(yàn)設(shè)方法一、震室溫童留樣詞考察按市項(xiàng)售包性裝，覺(jué)在溫度（252）℃店、相禁對(duì)濕宮度（6010）%的條專件下細(xì)放置12個(gè)月，每3個(gè)月睬取樣邊一次旅，考移察38萍8頁(yè)項(xiàng)幅目。6個(gè)月的數(shù)曾據(jù)用拋于新藥?kù)`申報(bào)身臨床談研究，12個(gè)月的數(shù)蛾據(jù)用孫于申報(bào)指生產(chǎn)，12個(gè)月節(jié)后繼送續(xù)考狠察，凝以確芝定藥仇品的有效障期。反應(yīng)憶實(shí)際睜問(wèn)題矩，但時(shí)肌間長(zhǎng)魯，不填易及死時(shí)糾崗正35藥劑今學(xué)二、誓加速切試驗(yàn)（一卡）溫減度加扒速試吸驗(yàn)（1）預(yù)副試驗(yàn)供試執(zhí)品開(kāi)隙口置昏容器跑中，60綠℃放置10天，第5、10天取載樣，檢測(cè)臘穩(wěn)定僻性重櫻點(diǎn)考早察項(xiàng)著目，同時(shí)考察風(fēng)化育失重騙情況。（2）正禁式試揮驗(yàn)36藥劑默學(xué)（一聞）溫惰度加既速試咬驗(yàn)（2）正矮式試外驗(yàn)a常規(guī)湖試驗(yàn)（固攔體制歸劑）恒溫：40皂℃，恒濕：RH棚75倦%每月拌取樣鬧分析爽，3個(gè)月煉資料公用抬于新親藥申壁報(bào)臨棗床試煉驗(yàn)，6個(gè)月稻資料培用踐于申僻報(bào)生鬼產(chǎn)。37藥劑光學(xué)（一訊）溫員度加寇速試苗驗(yàn)b經(jīng)典癥恒溫轉(zhuǎn)法（液萄體制碧劑）以一蟻級(jí)反星應(yīng)為歉例38藥劑么學(xué)b經(jīng)典蛇恒溫雷法①不同問(wèn)溫度未下定結(jié)時(shí)取撇樣測(cè)救定含謝量，C-土-t②lg拔C-載t回歸潮得直堂線方釋程，斜率m=挨-k眾/2萌.3恥03得該溫狹度下的質(zhì)反應(yīng)鞏速度遺常數(shù)k39藥劑澇學(xué)b經(jīng)典疑恒溫符法③根據(jù)Ar孔rh冤en殘iu斬s公式:lg較k=斑-E疏/(滿2.艱30河3R節(jié)T)飲+lgA;lg駐k-欠-1恩/T回歸孩得直線鈴方程鵝，求發(fā)得E、lgA④將上脂述直暮線外警推,求得坦室溫觀下的贈(zèng)反應(yīng)糞速度銹常數(shù)k25;計(jì)算叨有效團(tuán)期t0.狼9=柴0.娛10浮54化/k25（為暫定溜有效頌期）40藥劑炭學(xué)舉例：每毫脅升含拼有80萬(wàn)0單位資的某學(xué)抗生無(wú)素溶?chē)娨?，嚷?5遍℃下放逮置一好個(gè)月辯其含肉量變盡為每紛毫升蛛含60儀0單位論。若據(jù)此抗拒生素量的降四解服森從一岡級(jí)反甲應(yīng)，問(wèn)：（1）第40天時(shí)講的含舍量為銜多少控？（2）半亮衰期閣為多懲少？（3）有肢效期稍為多臺(tái)少？41藥劑響學(xué)解：（1）求k：由C繞=C州0為eK/再RT可知望：K=（2.蛾30蒜3／t）lo拒gC京0/嬸CK=（2.邀30鈴3／30）lo漢g8粗00賞/6憶00伸=0罰.0捕09書(shū)6天10.菠00灰96寸=（2.棵30貨3／40）lo爪g8蠻00威/CC途=5貨45單位（2）求虎半衰袋期：t1矩/2＝0.服69勒3/檢0.佳00坑96淡=呢7壇2.幕7天（3）求濟(jì)有效小期：t0原.9＝0.夕10悶54炒/0莖.0舍09近6嬌=膝11天42藥劑乒學(xué)（一瘦）溫柳度加罷速實(shí)供驗(yàn)c簡(jiǎn)便薄法d湖Q10法其自統(tǒng)學(xué)e線性惜變溫伙法43藥劑波學(xué)（二僑）濕捷度加嘆速實(shí)魂驗(yàn)恒濕播條件:電25代℃Na箏Cl飽和肉溶液（相煎對(duì)濕到度75％）,KN叫O3飽和康溶液（相歲對(duì)濕派度92良.5％）樣品忘：去餅包裝溫度涌：25C濕度寫(xiě)：75耕%、90嬸%時(shí)間呀：10天檢查略：第5、10天檢塌查P3招88項(xiàng)目+吸濕醋量44藥劑糞學(xué)（三紋）光加頑速實(shí)昆驗(yàn)供試氧品開(kāi)怎口放蠟置在披光照粒儀器蜓內(nèi)，于照侍度為（45虛0050秘0）lx的條悠件下妄，放置10天，于貪第5、10天取紀(jì)樣，考察38陪8頁(yè)項(xiàng)逼目，拔和外朵觀變色化。lu股x拉克奴斯45藥劑泄學(xué)藥品遷的有安效期國(guó)家餐規(guī)定:藥品露的包構(gòu)裝標(biāo)樸簽上環(huán)必須叔標(biāo)明遞有效強(qiáng)期，其表刷達(dá)方劈燕式按年駁月順薄序。年份要疏用四位數(shù)字鉗表示羞，月份要擦用兩位數(shù)表加示（1至9月份軋數(shù)字征前須醒加0）。例如決一般睬可表餓示為勻：有晶效期座至20材02年11月或鍵有效災(zāi)期至20大02統(tǒng).0販9。46藥劑君學(xué)本章仿要求熟練妖掌握影響秧制劑原穩(wěn)定蜓性的位因素鈴及穩(wěn)科定化汪方法是；經(jīng)脂典恒惡溫法闖的實(shí)克驗(yàn)方饞法和典數(shù)據(jù)竄處理躬方法;掌握藥物羨制劑著化學(xué)肆降解在的途菠徑，刮穩(wěn)定煎性的抓簡(jiǎn)便章實(shí)驗(yàn)袋法;了解制劑稍穩(wěn)定測(cè)性的推特點(diǎn)筋及影月響因衡素47藥劑傾學(xué)練習(xí)隊(duì)題藥物筑制劑灶穩(wěn)定遺性包稅括那柄幾方搏面的慣內(nèi)容滴？研浸究藥打物制棉劑穩(wěn)流定性墻有何鉤重要惱意義軋？影響煮藥物很水解逆、氧島化的遍因素所有哪代些？停應(yīng)采憂取哪魔些措告施解讀決？48藥劑枯學(xué)練習(xí)竿題常用另抗氧冤劑有敬哪些命？說(shuō)頃明其走應(yīng)用斷范圍局與使流用濃住度。藥