重癥肌無力醫(yī)學宣教

概念是乙酰膽堿受體抗體（AChR－Ab）介導(dǎo)的、細胞免疫依賴的及補體參與的一種神經(jīng)肌接頭（NMJ）處傳遞障礙的自身免疫性疾??；病變主要累及NMJ突觸后膜上乙酰膽堿受體（Acetylcholinereceptor，AChR）。臨床特征為部分或全身骨骼肌易于疲勞，呈波動性肌無力，常具有活動后加重、休息后減輕和晨輕暮重等特點。估計我國應(yīng)有60萬MG病人，南方的發(fā)病率較高。病因及發(fā)病機制實驗性自身免疫性重癥肌無力（EAMG）Ptrick和Lindstrom（1973）應(yīng)用從電鰻電器管提取純化的AChR作為抗原，與福氏免疫家兔成功的制成了MG的動物模型。EAMG模型Lewis大鼠血清中可測到AChR－Ab，并證明該抗體結(jié)合部位就在突觸后膜AChR，用免疫熒光法檢測EAMG的突觸后膜，發(fā)現(xiàn)AChR數(shù)目大量減少。證明MG發(fā)病機制可能為體內(nèi)產(chǎn)生的AChR－Ab，在補體參與下與AChR發(fā)生應(yīng)答，足夠的循環(huán)抗體能使80％的肌肉AChR達到飽和，經(jīng)由補體介導(dǎo)的細胞膜溶解作用使AChR大量破壞，導(dǎo)致突觸后膜傳遞障礙而產(chǎn)生肌無力。80～90％MG患者外周血中也可檢到AChR特異抗體，在其他肌無力中一般不易檢出，對診斷本病有特征性意義。MG患者中，胸腺幾乎都有異常。10～15％MG患者合并胸腺瘤，約70％患者有胸腺肥大，淋巴濾泡增生。在胸腺中已檢到AChR亞單位的mRNA，在正常和增生的胸腺中都能發(fā)現(xiàn)“肌樣細胞”（myoidcell），具有橫紋并載有AChR，因此推測在一些特定的遺傳素質(zhì)個體中，由于病毒或其它非特異性因子感染胸腺后，導(dǎo)致“肌樣細胞”表面的AChR構(gòu)型發(fā)生變化，刺激機體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生AChR－Ab。胸腺激素在正常情況下促進T輔助細胞的分化，但長期過量合成可引起自身免疫反應(yīng)，可能產(chǎn)生MG；另外，終板AChR抗原免疫原性的改變也是可能的誘發(fā)因素。MG患者常合并其它自身免疫性疾病如甲亢、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、惡性貧血和天皰瘡等，也提示MG是一種自身免疫病。MG患者HLA基因型（B?、DR?、DQB?）的頻率較高提示其發(fā)病可能與遺傳因素有關(guān)。病理約70％成年人MG患者的胸腺不退化，較正常人重，腺體有淋巴細胞增殖；約10％MG患者的胸腺含有淋巴上皮細胞性的胸腺瘤，其淋巴細胞是T細胞，新生的成分是上皮組織，良性胸腺瘤組織幾乎替代了正常的腺體；胸腺瘤好發(fā)于年齡較大的病人。約50％病例肌肉內(nèi)有淋巴細胞聚集，其周圍有小壞死灶，但無周圍血管受累。無胸腺瘤的少數(shù)病例，有散在的肌纖維壞死伴炎性細胞浸潤。神經(jīng)肌接頭的病理改變明顯，突觸后膜皺褶喪失或減少，突觸間隙加寬。在殘余的突觸皺褶中，用免疫化學方法可證實有抗體和免疫復(fù)合物存在。臨床表現(xiàn)1、女性多于男性，40歲以前為男性的2～3倍，任何年齡組均可發(fā)病，中年以上發(fā)病者，以男性居多，10歲以前發(fā)病者僅占10％；患胸腺瘤者主要是50～60歲的中老年患者，以男性居多。家族性病例少見。感染、精神創(chuàng)傷、過度疲勞、妊娠、分娩等可為誘因。2、隱襲起病，首發(fā)癥狀多為一側(cè)或雙側(cè)眼外肌麻痹，如眼瞼下垂、斜視和復(fù)視，重者眼球運動明顯受限，甚至眼球固定，但瞳孔括約肌一般不受累，雙側(cè)眼癥狀多不對稱，10歲以下小兒眼肌受損較為常見。3、主要臨床癥狀是受累肌肉呈病態(tài)疲勞，連續(xù)收縮后發(fā)生嚴重無力甚至癱瘓，經(jīng)短期休息后又可好轉(zhuǎn)；癥狀多于下午或傍晚勞累后加重，早晨和休息后減輕，呈規(guī)律性的晨輕暮重波動性變化。受累肌肉常明顯的局限于某一組，如眼肌、延髓肌和頸肌等。常因面肌、咽肌受累，表現(xiàn)面肌皺紋減少，表情動作困難，閉眼和示齒無力。連續(xù)咀嚼困難使進食常常中斷，以及構(gòu)音障礙、飲水反吞咽困難、聲音嘶啞或帶鼻音。頸肌受累時抬頭困難，肢體無力很少單獨出現(xiàn)，一般上肢重于下肢，近端重于遠端。4、呼吸肌、膈肌受累可出現(xiàn)咳嗽無力、呼吸困難，重癥可因呼吸麻痹或繼發(fā)吸入性肺炎而死亡。心肌偶可受累，常引起突然死亡。一般平滑肌和膀胱括約肌均不受累。危象（Crisis）患者如急聚發(fā)生延髓支配肌肉和呼吸肌嚴重無力，以致不能維持換氣功能。發(fā)生危象后如不及時搶救，可危及病人生命，危象是MG死亡的常見原因。肺部感染或手術(shù)（如胸腺切除術(shù)）可誘發(fā)危象，情緒波動和系統(tǒng)性疾病可加重癥狀。藥理學特點是膽堿酯酶抑制劑治療有效和對箭毒類藥物的超敏感性。根據(jù)MG的發(fā)病年齡、性別、伴發(fā)胸腺瘤、AChR－Ab陽性、HLA相關(guān)及治療反應(yīng)等綜合評定，可將MG分為兩個亞型：（1）具有HLA－A?、A?、B?、B??和DW?的MG病人，多為女性，20～30歲起病，合并胸腺增生，AChR－Ab檢出率低，早期胸腺摘除效果好；（2）具有HLA－A?、A?的MG病人，多為男性，40~50起病，多合并胸腺瘤，AChR－Ab檢出率高，激素療效好。臨床分型1、Osserman分型目前國內(nèi)外廣泛采用，便于臨床治療分期和預(yù)后判斷。Ⅰ型：眼肌型（15～20％），僅眼肌受累。

Ⅱa型：輕度全身型（30％），進展緩慢，無危象，可合并眼肌受累，對藥物敏感。

Ⅱb型：中度全身型（25％），骨骼肌和延髓部肌肉嚴重受累，但無危象，藥物敏感性欠佳。

Ⅲ型：重癥急進型（15％），癥狀危重，進展迅速，在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)達到高峰，有呼吸危象，藥效差，胸腺瘤高發(fā)，常需做氣管切開或借助呼吸機進行輔助呼吸。死亡率高。Ⅳ型：遲發(fā)重癥型（10％），癥狀同Ⅲ型，但從上訴Ⅰ發(fā)展為Ⅱa，Ⅱb型，經(jīng)2年以上的進展期逐漸發(fā)展而來。2、MG的其他分型：（1）青少年型和成人型：MG常見于20～40歲。85～90％全身型MG可發(fā)現(xiàn)AChR－Ab，單純眼肌型發(fā)現(xiàn)率為50～60％。抗體陰性患者多于青春期前出現(xiàn)癥狀，其臨床表現(xiàn)及免疫治療反應(yīng)與陽性者無不同。（2）新生兒MG（3）先天性MG（4）藥源性MG：可發(fā)生在用青霉胺治療肝豆狀核變性、類風濕性關(guān)節(jié)炎和硬皮病的患者。臨床癥狀和AChR－Ab滴度與成人型MG相似，停藥后癥狀消失。實驗室檢查1、血、尿和腦脊液常規(guī)檢查均正常。胸部CT可發(fā)現(xiàn)胸腺瘤，常見于年齡大于40歲患者。2、電生理檢查可見特征性異常，3Hz或5Hz重復(fù)電刺激時，約90％全身型MG患者出現(xiàn)衰減反應(yīng)；為小終板電位降低，單纖維肌電圖顯示顫抖（jitter）增寬或阻滯，阻滯數(shù)目在MG肌肉中增加。3、全身型MG患者肌肉AChR－Ab檢測陽性率為85～90％。一般無假陽性。一些眼肌型、胸腺瘤術(shù)后緩解期患者，甚至有嚴重癥狀者可能測不出抗體，抗體滴度與臨床癥狀不一致，臨床完全緩解的患者其抗體滴度可能很高。肌纖蛋白（如肌凝蛋白、肌球蛋白、肌動蛋白）抗體可見于85％胸腺瘤患者，是某些胸腺瘤最早表現(xiàn)。抗核抗體、類風濕因子、甲狀腺抗體也較正常者多見。診斷及鑒別診斷1、根據(jù)病變主要侵犯骨骼肌、癥狀波動性及晨輕暮重的特點診斷不難。下述檢查有助于確診。（1）疲勞試驗（Jolly試驗）受累肌肉重復(fù)運動后肌無力加重明顯。（2）高滴度AChR－Ab支持MG的診斷，但正常滴度不能排除診斷。其特異性可達99％以上，敏感性為88％。（3）神經(jīng)重復(fù)頻率刺激檢查：常規(guī)檢查分別用低頻（2～3Hz和5Hz）和高頻（10Hz以上）重復(fù)刺激尺神經(jīng)、腋神經(jīng)或面神經(jīng)，如出現(xiàn)動作電位波幅遞減10％以上為陽性。約80％MG患者于低頻刺激時出現(xiàn)陽性反應(yīng)。應(yīng)在停用新斯的明24小時后檢查，否則可出現(xiàn)假陽性。（4）抗膽堿酯酶藥物試驗1）新斯的明（Neostigmine）試驗：新斯的明1～2mg肌注，20分鐘后肌力改善為陽性，可持續(xù)2小時，因其所需時間較長，主要用于對肢體、呼吸肌的評估；可同時肌注阿托品0.4mg以對抗新斯的明的毒蕈堿樣反應(yīng)。2）騰喜龍（Tensilon）試驗：騰喜龍10mg用注射用水稀釋至1ml，起始量2mg靜注，以后15秒加3mg，另15秒加5mg至總量10mg，30秒內(nèi)觀察肌力的改善，并持續(xù)數(shù)分鐘，癥狀迅速緩解為陽性。由于見效快，該藥主要用于眼肌和其它頭部肌肉的評估。2、臨床需要與以下疾病進行鑒別：（1）伴有口咽、肢體肌無力的疾病，如進行性肌營養(yǎng)不良、肌萎縮側(cè)索硬化癥、神經(jīng)癥或甲亢引起的肌無力；其它原因引起的眼肌麻痹；眼肌痙攣偶見伴有輕度眼肌無力，但其眼肌閉合力弱涉及上、下瞼。（2）肌無力綜合征（Lambert－Eaton）：（3）肉毒桿菌中毒、有機磷農(nóng)藥中毒、蛇咬傷所引起的神經(jīng)－肌肉傳遞障礙，用新斯的明或騰喜龍后臨床癥狀也會改善。這些疾病都有明確的病史，如肉毒桿菌中毒有流行病史，其毒素作用在突觸前膜，影響NMJ傳遞功能，出現(xiàn)骨骼肌癱瘓；應(yīng)及時給予鹽酸胍治療，靜注葡萄糖和生理鹽水。治療1、抗膽堿酯酶藥物常用新斯的明、吡啶斯的明、安貝氯胺（酶抑寧）。吡啶斯的明：成人起始量60mg口服，每4小時一次；可根據(jù)臨床表現(xiàn)增加劑量；若病人有飲食困難可在飯前30分鐘服藥；如病人晨起行走困難，可在起床前服長效吡啶斯的明180mg。其毒蕈堿樣副作用表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、流涎、支氣管分泌物增加、流淚、瞳孔縮小和出汗等，預(yù)先給予阿托品0.4mg可緩解其癥狀，但阿托品過量可引起精神癥狀。無證據(jù)表明兩藥合用比單藥治療效果好。該藥療效雖好，但有局限性，如眼瞼下垂可改善，但有些患者復(fù)視常持續(xù)存在；全身型MG癥狀可明顯改善，但難以消除。2、病因治療（1）腎上腺皮質(zhì)類固醇通常對所有年齡中至重度MG病人，特別是四十歲以上的成年人有效，不論其是否作過胸腺切除，且較安全，常同時和用抗膽堿酯酶藥。常用于胸腺切除術(shù)的術(shù)前處理，或因手術(shù)療效出現(xiàn)較晚，胸腺切除術(shù)后的過渡期也可使用。用此療法的病人應(yīng)攝入高蛋白、低糖，并補充含鉀豐富的飲食，必要時需服用制酸藥。目前采用的治療方法有三種：1）大劑量遞減隔日療法隔日服強的松60～80mg／d開始，癥狀改善多在一個月內(nèi)出現(xiàn)，常于數(shù)月后療效達到高峰，此時可逐漸減少劑量，直至隔日服20～40mg／d的維持量，選擇標準是不引起癥狀惡化的最少劑量；2）小劑量遞增隔日療法：隔日服強地松20mg／d開始，每周遞增10mg，直至隔日服70～80／d或取得明顯療效為止；該法病情改變速度減慢，最大療效常見于用藥后5個月；使病情加重的幾率較少，但病情惡化的日期可能推遲，是醫(yī)生和患者的警惕性削弱，故較推崇大劑量隔日療法；3）大劑量沖擊療法：大劑量隔日療法不能緩解或反復(fù)發(fā)生危象的病例，可試用甲基強地松龍1000mg／d，連用3日的沖擊療法。一個療程不能取得滿意效果，隔2周再重復(fù)一個療程，可治療2～3個療程。用藥劑量、間隔時間及療程次數(shù)等均應(yīng)根據(jù)病人具體情況作個體化處理。

應(yīng)注意激素的副作用如庫欣綜合征、高血壓、糖尿病、胃潰瘍、白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松和戒斷綜合征等。（2）免疫抑制劑：激素治療半年內(nèi)無效，應(yīng)考慮選用硫唑嘌呤，成人初始劑量1～3mg／（kg.d），維持量3mg／（kg.d）；也可用環(huán)磷酰胺，與食物一起服用以防惡心。需注意其骨髓抑制及感染易感性，應(yīng)定期檢查血象，一旦白細胞低于3×10?／L即停用，還應(yīng)注意肝、腎功能。（3）血漿交換：常用于胸腺切除的術(shù)前處理，以避免或改善術(shù)后呼吸危象。也用于其它類型的危象，使絕大多數(shù)患者癥狀有程度不等改善，療效可持續(xù)數(shù)日或數(shù)月。該法安全，但費用昂貴。（4）免疫球蛋白：0.4g／（kg.d）靜脈滴注，連用五天，用于各種危象。副作用有頭痛、感冒樣癥狀，1～2天內(nèi)癥狀可緩解。該法較血漿置換簡單易行，兩種療法在病情加重時都可使用。（5）胸腺摘除：全身型MG多適合作胸腺切除，約80％無胸腺瘤的患者術(shù)后癥狀也可消失或化解，癥狀嚴重患者一般不宜手術(shù)治療，可增加死亡率。兒童或年齡大于65歲患者，手術(shù)指征應(yīng)個體化。盡管此手術(shù)較安全，但仍要慎重；眼肌型除非有胸腺瘤一般不適合手術(shù)，但有復(fù)視的眼肌型可考慮胸腺切除。胸腺切除的療效常在數(shù)月或數(shù)年后顯現(xiàn)，故該療法并非應(yīng)急治療。3、危象的處理一旦發(fā)生危象，出現(xiàn)呼吸肌麻痹，應(yīng)立即氣管切開，用人工呼吸器輔助呼吸。（1）肌無力危象抗膽堿酯酶藥量不足騰喜龍注射后癥狀減輕有構(gòu)音障礙、吞咽困難和呼吸肌無力的患者易出現(xiàn)，可能由于患者易吸入口腔分泌物；肺內(nèi)感染或大手術(shù)（包括胸腺切除術(shù)）患者也易發(fā)生。氣管插管和正壓呼吸開始后應(yīng)停用膽堿能藥物，避免刺激呼吸道分泌物增多。維持呼吸功能、預(yù)防及控制感染直到患者從危象中自然康復(fù)。無呼吸道并發(fā)癥者不需用輔助呼吸。（2