細胞外基質(zhì)和腫瘤侵蝕課件

腫瘤（Tumor）是指機體在各種致癌因子，引起細胞遺傳物質(zhì)改變（比如原癌基因突變、擴增，抑癌基因丟失、失活等）和基因表達失常，導(dǎo)致局部組織的細胞異常增生而形成新生物，因常常表現(xiàn)為局部腫塊而得名。腫瘤根據(jù)腫瘤的生物學(xué)特性及其對機體危害程度的不同，可將其分為良性腫瘤（Benigntumor）和惡性腫瘤（Malignanttumor）兩大類。良性腫瘤無浸潤和轉(zhuǎn)移能力，與周圍組織界限清楚，生長速度緩慢且瘤細胞分化成熟，對人體健康危害不大。惡性腫瘤通常無清晰的邊界，向周圍組織浸潤性生長，細胞分化不成熟且生長迅速，并且會產(chǎn)生有害物質(zhì)破壞正常器官結(jié)構(gòu)2014年腫瘤登記年報：人一生中患惡性腫瘤的幾率是22%?2010年入選的登記處共覆蓋人群1億5840余萬人，其中城市人口占58.35%，農(nóng)村人口占41.45%。?2010年，全國估計新發(fā)惡性腫瘤病例約309萬，死亡病例196萬。?全國惡性腫瘤發(fā)病率為235.23/10萬(男性268.65/10萬，女性200.21/10萬)，中國人口標(biāo)化率(中標(biāo)率)184.58/10萬。城市中標(biāo)發(fā)病率187.53/10萬;農(nóng)村地區(qū)中標(biāo)發(fā)病率181.10/10萬。?全國惡性腫瘤死亡率為148.81/10萬(男性186.37/10萬，女性109.42/10萬)，中標(biāo)率113.92/10萬。城市中標(biāo)死亡率109.21/10萬。農(nóng)村中標(biāo)死亡率119.00/10萬。細胞外基質(zhì)細胞外基質(zhì)(extracellularmatrixc,ECM),是由動物細胞合成并分泌到胞外、分布在細胞表面或細胞之間的大分子，主要是一些多糖和蛋白，或蛋白聚糖。這些物質(zhì)構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)架結(jié)構(gòu)，支持并連接組織結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)組織的發(fā)生和細胞的生理活動。細胞外基質(zhì)是動物組織的一部分,不屬于任何細胞。它決定結(jié)締組織的特性，為細胞的生存及活動提供適宜的場所，并通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)影響細胞的形狀、代謝、功能、遷移、增殖和分化。細胞外基質(zhì)的分類細胞外基質(zhì)凝膠樣基質(zhì)：氨基聚糖、蛋白聚糖纖維網(wǎng)架：膠原、彈性蛋白粘著糖蛋白：纖連蛋白（FN）、層粘連蛋白（LN）細胞外基質(zhì)的生物作用1．決定細胞的形狀不同細胞具有不同的細胞外基質(zhì)，介導(dǎo)的細胞骨架組裝的狀況不同，從而表現(xiàn)出不同的形狀。2．控制細胞的分化成肌細胞在纖連蛋白上增殖并保持未分化的表型；而在層粘連蛋白上則停止增殖，進行分化，融合為肌管。3．影響細胞的生存與死亡貼壁依賴性：上皮細胞一旦脫離了ECM則會發(fā)生凋亡。4．調(diào)節(jié)細胞的增殖貼壁依賴性生長（anchoragedependentgrowth）。腫瘤細胞的增殖喪失了貼壁依賴性，可以在懸浮狀態(tài)下增殖。5．參與細胞的遷移細胞的遷移由細胞發(fā)生的黏附與去黏附、細胞骨架的組裝與去組裝等實現(xiàn)，這些過程都由細胞外基質(zhì)影響。如：通過膠原酶等基質(zhì)金屬蛋白酶，分解局部的基質(zhì)成分，開辟道路促進細胞的遷移。這種情況發(fā)生在白細胞穿過血管基膜遷移至炎癥或創(chuàng)傷部位，也可發(fā)生在腫瘤細胞浸潤和轉(zhuǎn)移過程。細胞外基質(zhì)的生物作用腫瘤侵蝕腫瘤細胞的侵蝕分為六階段1.腫瘤細胞之間的黏附和腫瘤細胞與ECM之間的黏附。2.ECM的降解:腫瘤細胞和宿主細胞分泌的蛋白水解酶,使腫瘤細胞周圍的ECM發(fā)生降解。3.腫瘤細胞運動性增強，在黏附過程中移動，穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜進行循環(huán)。4.腫瘤細胞在循環(huán)中運行逃避免疫系統(tǒng)識別與破壞。5.到達繼發(fā)部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成轉(zhuǎn)移灶。腫瘤細胞的同質(zhì)性及異質(zhì)性黏附同質(zhì)性黏附即同種細胞之間的黏附。同質(zhì)性黏附下促進腫瘤細胞從瘤體上脫落而發(fā)生腫瘤早期轉(zhuǎn)移。異質(zhì)性黏附即腫瘤細胞與宿主之間的黏附，腫瘤細胞在人體血液循環(huán)中主要與白細胞、血小板和內(nèi)皮細胞黏附。腫瘤細胞間的黏附基底膜是一種特化的ECM，它的主要成分包括IV型膠原，層粘連蛋白（LN）和纖連蛋白（FN）等，可與多種整合素結(jié)合，α6β1和α6β4是LN的特異性受體，該受體與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)。在包括原發(fā)性肝癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤中均顯示層黏連蛋白結(jié)合蛋白及整合素α6有顯著增高，且與其侵襲轉(zhuǎn)移能力呈正相關(guān)。腫瘤細胞與ECM黏附腫瘤細胞與ECM中的大分子作用，分泌蛋白降解酶類降解ECM成分，形成腫瘤細胞移動的通道，并以此為誘導(dǎo)血管生成的基礎(chǔ)。ECM的降解降解ECM和細胞之間黏著蛋白的酶主要有：1.基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetaloproteinase,MMP)2.組織絲氨酸蛋白水解酶,包括尿激酶型纖溶酶原激活系統(tǒng)(urokinase-typeplasminogenacti-vatorsystem,u-PA)、纖溶酶、凝血酶等3.ADAM(adamalysin-relatedmembraneproteases)家族分子4.骨形態(tài)發(fā)生蛋白1型金屬蛋白酶(BMP-1-typemetaloproteinase)5.乙酰肝素酶(heparanase)6.組織蛋白酶(cathepsin)間質(zhì)膠原酶（InterstitialCollagenase），如MMP-1、MMP-5、MMP-8、MMP-13等，作用底物主要為間質(zhì)膠原Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ、Ⅹ型膠原，但不能降解明膠和Ⅳ型膠原。明膠酶(Gelatinase)又稱Ⅳ型膠原酶，如MMP-2、MMP-9，作用底物主要是Ⅳ型膠原和明膠，還可以降解Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ型膠原，但不能降解間質(zhì)膠原?；|(zhì)溶解素（Stromelysin）,如MMP-3、MMP-7、MMP-10和MMP-11等，作用底物主要是基質(zhì)中的蛋白多糖和糖蛋白，如纖維連接蛋白（FN）、層黏連蛋白(LN)等。此外，基質(zhì)溶解素對膠原的作用不同于間質(zhì)膠原酶間質(zhì)和膠原酶，他們能降解Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ型膠原的非螺旋區(qū)及Ⅰ型膠原的氨基末端。膜型金屬蛋白酶（Membrane-typeMMPs,MT-MMPs）,目前已發(fā)現(xiàn)四種，包括MT1-MMP、MT2-MMP、MT3-MMP和MT4-MMP。MT-MMPs主要定位于腫瘤細胞及其基質(zhì)成纖維細胞的細胞膜上，是MMP的受體，也是MMP的激活劑，還可以降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型膠原和FN，其表達受刀豆蛋白、癌基因等因素的調(diào)解。

基質(zhì)金屬蛋白酶腫瘤細胞的運動腫瘤細胞的運動有三種方式：1.細胞突起引導(dǎo)的細胞遷移，即偽足的形成。2.變形蟲樣的運動。3.細胞集團的運動細胞突起引導(dǎo)的細胞遷移,趨化受體的活化觸發(fā)肌動蛋白聚合,導(dǎo)致偽足的形成。變形蟲樣的運動是由于細胞體形態(tài)擴張和收縮的周期改變,是以一種無定形的細胞形狀和方向上的快速變化為特征。這種運動涉及到整個腫瘤細胞簇或片的運動。隨著細胞的前端產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶，為其后的細胞開辟出一條“路徑”。腫瘤細胞的免疫逃避免疫逃避有以下幾種類型：1.腫瘤抗原調(diào)變作用。2.免疫選擇作用。3.抗原覆蓋作用。4.封閉因子的作用。5.腫瘤抗原合成的改變。6.免疫應(yīng)答的改變。7.免疫抑制作用。免疫應(yīng)答導(dǎo)致腫瘤細胞表面抗原減少或丟失，從而逃避機體的免疫攻擊，這種現(xiàn)象稱為“抗原調(diào)變”（AntigenModulation）。腫瘤細胞被免疫系統(tǒng)攻擊時導(dǎo)致腫瘤細胞死亡而不敏感的細胞存活。機制可能是基因突變或抗原調(diào)變。“抗原覆蓋”是指腫瘤細胞表面抗原被某些物質(zhì)所覆蓋，從而覆蓋腫瘤抗原不被宿主的淋巴細胞所識別，不能被有效地被殺傷。能阻止免疫細胞對腫瘤的殺傷；抑制淋巴細胞對有絲分裂原的增殖反應(yīng)，從而對腫瘤的生長具有促進作用。血管生成指從已存在的血管床中產(chǎn)生出新生血管系統(tǒng),包括血管內(nèi)皮細胞增殖、繼續(xù)增殖提供充足的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì),受控于多種血管生成因子。正常的血管生成被嚴(yán)格控制于某些暫定的、特定的生理過程,如生殖過程、發(fā)育過程和傷口愈合過程,而持續(xù)的血管生成是某些病理改變?nèi)缒[瘤生長的特性。事實上,血管生成不但是腫瘤生長所必需的,而且腫瘤細胞與新生血管系統(tǒng)的接觸還是導(dǎo)致遠處轉(zhuǎn)移的原因。血管生成過程細胞黏附分子概述細胞黏附分子（Celladhesionmolecules，CAM）是指由細胞合成的介導(dǎo)細胞與細胞間或細胞與基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合的一類糖蛋白分子，分布于細胞表面或細胞外基質(zhì)中。細胞黏附分子參與細胞的信號傳導(dǎo)與活化、細胞的伸展和移動、腫瘤轉(zhuǎn)移、創(chuàng)傷愈合等一系列重要生理和病理過程按黏附分子的結(jié)構(gòu)特點，可分為：整合素家族、免疫球蛋白家族，選擇素家族、鈣黏蛋白家族及其它未歸類的黏附分子腫瘤與黏附分子腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中由于細胞黏附分子的異常表達，打破了原有正常的黏附和抗黏附功能的平衡，致使腫瘤細胞從原發(fā)灶脫落，并增強了腫瘤細胞的運動性，進而發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移黏附分子與腫瘤細胞的關(guān)系主要包括對腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的影響，對殺傷細胞殺傷腫瘤的調(diào)節(jié)，以及臨床上提供腫瘤診斷的輔助手段黏附分子與腫瘤侵蝕細胞粘附分子在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中每一步都有重要的作用。脫落過程：原發(fā)腫瘤處的細胞黏附分子表達異?；蚬δ軉适В[瘤細胞間因黏附性下