抗微生物藥物-概述（動(dòng)物藥理）

抗微生物藥物的常用術(shù)語感冒后引起的咳嗽，吃不干凈食物后的拉肚，怎么辦？抗微生物藥物對細(xì)菌、支原體、衣原體、真菌、病毒等微生物具有選擇性抑制或殺滅作用，主要用于防治微生物導(dǎo)致的感染性疾病的一類藥物。

化療藥物

微生物感染性疾病寄生蟲疾病腫瘤疾病的藥物治療統(tǒng)稱為化學(xué)治療簡稱化療一、基本概念化療三角病原體抑制或殺滅耐藥性抗病能力致病作用

防治作用與不良反應(yīng)體內(nèi)過程機(jī)體化療藥物使用化療藥防治疾病的過程中，化療藥物、機(jī)體、病原體三者之間存在復(fù)雜的相互作用關(guān)系，被稱為化療三角。一、基本概念

評(píng)價(jià)化療藥安全性的指標(biāo)。

以動(dòng)物的半數(shù)致死量（LD50）與治療感染動(dòng)物的半數(shù)有效量（ED50）的比值表示即，CI=LD50/ED5；或以動(dòng)物的5%致死量（LD5）與治療感染動(dòng)物的95%有效量（ED95）比值來衡量，即

CI=LD5/ED95化療指數(shù)大于3才達(dá)到實(shí)際應(yīng)用價(jià)值

化療指數(shù)臨床價(jià)值↑CI↑藥物治療效果對機(jī)體的毒性↑↓一、基本概念化療指數(shù)大并非絕對安全

——藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍?？咕V凡僅作用于單一菌種或單一菌屬的藥物稱窄譜抗菌藥。能殺滅或抑制多種不同種類細(xì)菌的藥物稱廣譜抗菌藥。

一、基本概念

測定方法：體外抑菌試驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)治療抗菌活性——指抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的能力。

體外評(píng)定指標(biāo)：抑菌藥：僅抑制病原菌生長繁殖無殺滅作用殺菌藥：不僅抑制并能殺滅病原菌一、基本概念

最低抑菌濃度（MIC)——抑制細(xì)菌生長的最低濃度

最低殺菌濃度(MBC)

——能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌或使細(xì)菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度

體外抑菌試驗(yàn)方法*：系列稀釋法和擴(kuò)散法。系列稀釋法——指抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的能力。一、基本概念抗菌活性

體外抑菌試驗(yàn)方法*：系列稀釋法和擴(kuò)散法。系列稀釋法——指抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的能力。一、基本概念抗菌活性

體外抑菌試驗(yàn)方法*：系列稀釋法和擴(kuò)散法。瓊脂擴(kuò)散法一、基本概念——指抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的能力。抗菌活性一、基本概念抗菌藥后效應(yīng)（PAE),指細(xì)菌與抗菌藥短暫接觸后，將藥物完全撤去后，其濃度低于最小抑菌濃度時(shí)，仍對細(xì)菌保持一定的抑制作用。以時(shí)間長短來表示抗生素化學(xué)合成抗菌藥二、分類抗微生物藥物抗菌藥抗病毒藥抗真菌藥抗生素在某些微生物的生長代謝過程中產(chǎn)生的，能抑制或殺滅特定病原微生物的化學(xué)物質(zhì)。分為：天然品和半合成品通過化學(xué)合成方法獲得的能抑制或殺滅病原微生物的物質(zhì)。化學(xué)合成抗菌藥二、分類β-內(nèi)酰胺類：青霉素類---（青霉素、氨芐西林、阿莫西林等）

頭孢菌素類---（頭孢氨芐、頭孢拉定等）

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑---(克拉維酸、舒巴坦)氨基糖苷類：鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、阿米卡星等四環(huán)素類：土霉素、四環(huán)素、金霉素、多西環(huán)素等酰胺醇類：甲砜霉素、氟苯尼考等大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、泰樂菌素、替米考星等林可胺類：林可霉素、克林霉素等多肽類：桿菌肽、黏菌素等多烯類：制霉菌素、兩性霉素B等截短側(cè)耳素類：泰妙菌素、沃尼妙林等二、分類抗生素二、分類磺胺類：磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶銀等抗菌增效劑：甲氧芐啶、二甲氧芐啶氟喹諾酮類：諾氟沙星、恩諾沙星、達(dá)氟沙星、沙拉沙星等喹噁啉類：乙酰甲喹、喹烯酮等硝基咪唑類：甲硝唑、地美硝唑等化學(xué)合成抗菌藥抗微生物藥物分為抗菌藥、抗真菌藥、抗病毒藥。抗菌藥又分為抗生素、化學(xué)合成抗菌藥。衡量抗微生物藥物安全性的為化療指數(shù)，CI=LD50/ED5或

CI=LD5/ED95抗菌藥物抑制或殺滅細(xì)菌的范圍，稱為抗菌譜。可分為窄譜和廣譜抗菌藥抗菌藥物抑制或殺滅細(xì)菌的能力，稱為抗菌活性。常用MIC和MBC來表示。小結(jié)抗微生物藥物的作用機(jī)制影響細(xì)胞壁合成：青霉素類、頭孢菌素類影響胞漿膜通透性：多肽類（多粘菌素）、多烯類（制霉菌素）、咪唑類抗真菌藥抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成：氨基糖苷類、四環(huán)素類、酰胺醇類、林可霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類抑制細(xì)菌核酸合成：磺胺類、喹諾酮類、利福平、灰黃霉素、新生霉素

一、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成G+G-細(xì)胞壁外膜磷脂青霉素結(jié)合蛋白青霉素結(jié)合蛋白脂蛋白粘肽細(xì)胞膜——青霉素類、頭孢菌素類細(xì)胞壁組成：G+：壁質(zhì)（黏肽、多糖肽）65%-95%，

G-：黏肽層較薄，黏肽占10%左右胞漿膜受損后，通透性增加，菌體內(nèi)氨基酸、核苷酸、蛋白質(zhì)、糖等重要營養(yǎng)物質(zhì)外漏，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，產(chǎn)生殺菌作用。例：兩性霉素B與真菌細(xì)胞膜上類固醇結(jié)合，使細(xì)胞膜通透性增加。提示：細(xì)菌細(xì)胞膜不含類固醇，動(dòng)物細(xì)胞含少量類固醇。二、影響胞漿膜通透性—多粘菌素類、多烯類抗真菌藥問：多烯類藥物對動(dòng)物有無影響？能否抑制細(xì)菌？三、抑制蛋白質(zhì)合成氨基苷類氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類酰胺醇類林可霉素類—四環(huán)素、氨基糖苷類、酰胺醇類、林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類

細(xì)菌細(xì)胞與哺乳動(dòng)物細(xì)胞合成蛋白質(zhì)的過程基本相同，兩者最大的區(qū)別在于核糖體的結(jié)構(gòu)及蛋白質(zhì)、RNA的組成不同。

因?yàn)榧?xì)菌核糖體的沉降系數(shù)為70s，由50s及30s亞基組成；而哺乳動(dòng)物細(xì)胞核糖體的沉降系數(shù)為80s，由60s及40s亞基組成，使得藥物對細(xì)菌的核蛋白體具有高度選擇性，這就是為什么抗生素對動(dòng)物機(jī)體毒性小的主要原因。

為什么對動(dòng)物機(jī)體毒性?。咳?、抑制蛋白質(zhì)合成—四環(huán)素、氨基糖苷類、酰胺醇類、林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類抑制DNA回旋酶→復(fù)制受阻→DNA合成↓正常情況下核酸的合成氟喹諾酮類藥物抑制核酸合成三、影響細(xì)菌葉酸、核酸代謝

——氟喹諾酮類、磺胺類三、影響細(xì)菌葉酸、核酸代謝

——氟喹諾酮類、磺胺類抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制細(xì)胞壁合成增加細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性小結(jié)抑制細(xì)菌核酸合成細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制2016年8月18日，一位70歲的美國婦女因臀部感染被送入急癥室搶救。她的免疫系統(tǒng)為了抵抗感染超負(fù)荷運(yùn)作，導(dǎo)致全身發(fā)炎，入院后很快出現(xiàn)感染性休克，病情極度危險(xiǎn)。然而，醫(yī)生們用遍了市面上所有的抗生素，甚至搬出了長年雪藏、不到萬不得已絕對不用的粘桿菌素，也無法殺滅感染她的細(xì)菌。最終，醫(yī)生們眼睜睜地看著這位病人于幾天之后死于多器官衰竭和敗血性休克。耐藥性：病原體對化療藥物產(chǎn)生的耐受性分類：天然耐藥性、獲得耐藥性天然耐藥性：細(xì)菌的遺傳特征，不可改變！獲得耐藥性:

即一般所指的耐藥性,是指細(xì)菌與抗菌藥物多次接觸后，產(chǎn)生了結(jié)構(gòu)、生理及生化功能的改變，從而形成具有抗藥性的變異菌株，它們對藥物的敏感性下降或消失。一、概念一、概念交叉耐藥性:某種病原菌對一種藥物產(chǎn)生耐藥性后，往往對同一類的藥物也產(chǎn)生耐藥性，這種現(xiàn)象稱為交叉耐藥性。完全交叉耐藥性（A

B

雙向的）

不完全交叉耐藥性（AB單向的）換藥時(shí)盡量不要換同一類藥物。市面上現(xiàn)有的26種抗生素和對應(yīng)的有抗藥性細(xì)菌的發(fā)現(xiàn)的年份表二、細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制1產(chǎn)生滅活酶使藥物失活2改變膜的通透性3作用靶位結(jié)構(gòu)的改變4主動(dòng)外排作用5改變代謝途徑細(xì)胞外膜細(xì)胞內(nèi)膜二、細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制1.細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶使藥物失效水解酶、合成酶（鈍化酶）β內(nèi)酰胺酶（如對青霉素類、頭孢菌素類）紅霉素酯化酶(水解大環(huán)內(nèi)酯環(huán)）氨基糖苷類鈍化酶（如對鏈、卡那、慶大霉素耐藥）氯霉素乙酰轉(zhuǎn)化酶（如對氯霉素、甲砜霉素耐藥）甲基化酶（如對磺胺類藥物耐藥）細(xì)胞外膜細(xì)胞內(nèi)膜二、細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制2.改變膜的通透性原來膜的通透性后來膜的通透性基因突變細(xì)菌接觸抗菌藥后，可以通過改變通道蛋白性質(zhì)和數(shù)量來降低細(xì)菌的膜通透性，導(dǎo)致藥物進(jìn)入菌體內(nèi)減少而產(chǎn)生獲得性耐藥性。二、細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制3.主動(dòng)外排作用多種細(xì)菌的外膜上有特殊的藥物主動(dòng)外排系統(tǒng),藥物的主動(dòng)外排使菌體內(nèi)的藥物濃度不足，難以發(fā)揮抗菌作用而導(dǎo)致耐藥。四環(huán)素類、喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類二、細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制4.作用靶位結(jié)構(gòu)的改變細(xì)菌能改變抗生素作用靶位的蛋白結(jié)構(gòu)和數(shù)量，導(dǎo)致其與抗生素結(jié)合的有效部位發(fā)生修飾或改變，影響藥物的結(jié)合，使細(xì)菌對抗生素不再敏感。如青霉素結(jié)合蛋白（PBP）的改變成特殊的青霉素結(jié)合蛋白（P