小兒多動癥治療的最優(yōu)選擇

小兒多動癥治療的最優(yōu)選擇第一頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六公司機密版權(quán):禮來公司2009ADHD和生活質(zhì)量托莫西汀的療效托莫西汀提升生活質(zhì)量托莫西汀的安全性第二頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六注意缺陷/多動障礙（ADHD）數(shù)據(jù)來自DSM-IV-TR.American美國精神病學(xué)協(xié)會.2000.學(xué)齡兒童發(fā)病率為3-7%7歲前發(fā)病癥狀必須在2個或2個以上場合出現(xiàn)(如，家庭，學(xué)校，診室)對日常生活產(chǎn)生嚴(yán)重影響癥狀隨年齡而變化，大部分患者癥狀持續(xù)終生

(大約75%)公司機密版權(quán):禮來公司2009第三頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六DSM-IV中ADHD診斷標(biāo)準(zhǔn):注意缺陷癥狀常粗心大意而犯錯維持注意力困難和別人交談似乎沒有聽到有始無終回避/討厭需要集中精力的活動DSM-IV-TR.美國精神病學(xué)協(xié)會.2000.存在組織問題丟失重要物品容易分心日?；顒又腥菀走z忘必需≥下列癥狀中的6條，持續(xù)時間>6個月,癥狀與年齡不相符且與發(fā)育水平不相稱公司機密版權(quán):禮來公司2009注意缺陷第四頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六DSM-IV中ADHD診斷標(biāo)準(zhǔn):多動/沖動癥狀多動扭動不安和坐臥不寧常在需要安坐的場合離開座位過度奔跑攀爬不能安靜的玩耍，工作“不?；顒印?“有發(fā)動機驅(qū)動”說話過多沖動經(jīng)常他人的問題還沒說完就急著回答不能排隊等候常打斷別人或打擾別人必需≥下列癥狀中的6條，持續(xù)時間>6個月,癥狀與年齡不相符且與發(fā)育水平不相稱DSM-IV-TR.美國精神病學(xué)協(xié)會.2000.公司機密版權(quán):禮來公司2009第五頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六ADHD的影響：教育、健康、生活方式教育*高中教育低于正常人群(61.8%：98.7%)大學(xué)教育率降低(9.1%：68%)學(xué)習(xí)障礙發(fā)生率增高(45.5%：1.3%)休學(xué)或被開除(70.9%：21.3%)*此為Milwaukee研究中的結(jié)果BarkleyRA,等.成人ADHD:讓科學(xué)說話.NewYork,NY:Guilford雜志;2008.公司機密版權(quán):禮來公司2009健康與生活方式*飲食習(xí)慣更差(89%：58%)睡眠問題更多(52%：14%)煙草使用更多(57%：35%)非處方藥使用增高(45%：24%)情緒問題更突出(32%：3%)與正常人群相比較，ADHD患者出現(xiàn)健康及生活方式問題更高，發(fā)生心血管疾病，癌癥等風(fēng)險更高，壽命更短第六頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六ADHD兒童:社會和情緒行為受損(Coghill等.,兒童青少年精神心理健康學(xué),2:31,2008)歐洲ADHD兒童的父母調(diào)查(n=910)及無ADHD兒童父母調(diào)查(N=995).*?P<.0001.有ADHD病史無ADHD病史打擾破壞性行為過度尋求注意攻擊挑釁行為缺乏動力，停滯不前沖動、冒險行為丟三落四其它行為公司機密版權(quán):禮來公司2009第七頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六ADHD：嚴(yán)重影響兒童健康成長核心癥狀注意力不集中，課堂表現(xiàn)不好，成績差多動/沖動，打擾別人社交及情緒受損親子關(guān)系和同胞關(guān)系緊張缺乏友善，共同分享與合作精神青少年中欺弱或被欺負(fù)風(fēng)險增加情緒不穩(wěn)定處理挫折困難共情及內(nèi)疚感減弱低自尊心及低領(lǐng)悟力公司機密版權(quán):禮來公司2009第八頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六ADHD未治療/治療不充分的危害和影響患者家庭3-5x父母離異或分居11,12

2-4x同胞爭斗13社會

物質(zhì)濫用所致精神障礙:2X風(fēng)險8發(fā)病年齡早9成人期戒斷困難10學(xué)業(yè)與職業(yè)46%開除635%退學(xué)6低職業(yè)狀況7衛(wèi)生保健系統(tǒng)50%自行車交通事故33%急診情況22-4x交通工具碰撞3-5雇主缺勤率14和工作效率141.DiScala等.,1998;2.Liebson等.,2001;3.NHTSA,1997;4-5.Barkley等.,1993;1996;

6.Barkley,等.,1990;7.Manuzza等.,1997;8.Biederman等.,1997;9.Pomerleau等.,199510.Wilens等.,1995;11.Barkley,Fischer等.,1991;12.Brown&Pacini,1989;13.Mash和Johnston,1983;14.Noe等.,1999.公司機密版權(quán):禮來公司2009第九頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六公司機密版權(quán):禮來公司2009ADHD和生活質(zhì)量托莫西汀的ADHD核心癥狀療效托莫西汀提升生活質(zhì)量安全性和耐受性第十頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六托莫西汀—首個FDA批準(zhǔn)治療ADHD的非興奮劑突觸前神經(jīng)元多巴胺（DA）去甲腎上腺素(NE)NENE轉(zhuǎn)運體NENE突觸間隙NEReceptor突觸后神經(jīng)元酪氨酸

DA

NENENENE托莫西汀突觸前神經(jīng)元突觸后神經(jīng)元酪氨酸公司機密版權(quán):禮來公司2009第十一頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六托莫西汀：選擇性作用于前額葉皮質(zhì)Bymaster等.神經(jīng)精神藥理學(xué)

2002;27(5):699–711.頂葉NENE前額皮質(zhì)

NE和DA紋狀體伏膈核海馬托莫西汀作用于NE轉(zhuǎn)運體的可能腦區(qū)*小鼠研究為基礎(chǔ)杏仁核公司機密版權(quán):禮來公司2009第十二頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六Bymaster等.神經(jīng)精神藥理學(xué)

2002;27(5):699–711.托莫西汀3mg/kgi.p.PFC和伏膈核;10mg/kgi.p.紋狀體托莫西汀:不增加紋狀體和伏膈核的多巴胺水平時間-101234%多巴胺基線水平050100150200250300350*紋狀體大腦前額皮質(zhì)

伏膈核*p<.05

vs基線公司機密版權(quán):禮來公司2009第十三頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六Bymaster等.神經(jīng)精神藥理學(xué)

2002;27(5):699–711.哌甲酯:增加紋狀體和伏膈核的多巴胺水平哌甲酯3mg/kgi.p.PFC,伏膈核,紋狀體時間-101234%多巴胺基線水平050100150200250300350****p<.05vs基線紋狀體大腦前額皮質(zhì)

伏膈核公司機密版權(quán):禮來公司2009第十四頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六研究I和II:Spencer等.臨床精神病學(xué)雜志2002;63(12):1140–1147.研究III:

Michelson等.兒科學(xué)2001;108(5):e83.

研究IV:Michelson等.美國精神病學(xué)雜志

2002;159(11):1896–1901.研究V:

Weiss等.美國兒童青少年精神病學(xué)雜志2005;44(7):647–655.

研究VI:Kelsey等.兒科學(xué)

2004;114(1):e1–e8.托莫西汀:治療ADHD療效顯著在研究III中,1.2mg/kg/d為固定劑量,而其他研究中該劑量為滴定劑量.托莫西汀1.2mg/kg/da托莫西汀1.8mg/kg/d安慰劑癥狀改善****************

P

<

.05

***

P

≤

.001-18-16-14-12-10-8-6-4-20研究I研究II研究III研究IV研究V研究VI從基線到終點ADHDRS總分減分公司機密版權(quán):禮來公司2009第十五頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六托莫西汀：療效與哌甲酯相當(dāng)研究

I Kratochvil等.美國兒童青少年精神病學(xué)雜志

2002;41(7):776–784.研究

II Sangal等.睡眠學(xué)2006;29(12):1573–1585.研究III Wang等.澳大利亞精神病學(xué)雜志

2007;41(3):222–230.研究

IV Newcorn等.美國精神病學(xué)雜志

2008;165(6):721–730.癥狀改善ADHDRS總分*P

=

.02P

=

.16P

=

.66P

=

.43StudyIIIIIIIV基線到終點的平均改變-25-20-15-10-50托莫西汀哌醋甲酯長效哌甲酯安慰劑公司機密版權(quán):禮來公司2009第十六頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六托莫西汀治療12周癥狀持續(xù)改善Escobar等.兒童青少年精神藥理學(xué)雜志

(待發(fā)表).托莫西汀安慰劑P

<

.013***********(n

=

51)(n

=

100)**

P

=

.003,

***

P

<

.001ADHDRS

總分

(最小平方均值95%CI)0510152025303540455055基線Week2Week4Week6Week9Week12公司機密版權(quán):禮來公司2009第十七頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六

托莫西汀治療2年的患者(觀察到的病例)P

<

.001每個時間點與基線比較托莫西汀在青少年中的長期療效Wilens等.兒科學(xué)雜志

2006;149:112–119.治療時間（月）公司機密版權(quán):禮來公司2009第十八頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六ADHD兒童問題行為延伸到學(xué)校外歐洲ADHD兒童父母的調(diào)查(n=910)和無ADHD兒童父母的調(diào)查(n=995).*?

P<.05.Coghill等.兒童青少年精神心理健康學(xué)

2008;2:31.打擾破壞性行為無ADHD兒童ADHD兒童無ADHD兒童ADHD兒童無問題無問題午飯時間下午前半段下午后半段，旁晚夜晚睡眠時間0無問題午飯時間下午前半段下午后半段，旁晚夜晚睡眠時間無組織性行為公司機密版權(quán):禮來公司2009第十九頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六經(jīng)興奮劑治療的兒童早上和晚上仍有問題行為中樞興奮劑治療.歐洲ADHD兒童父母的調(diào)查(n=910)和無ADHD兒童父母的調(diào)查(n=995).*?P<.05.Coghill等.兒童青少年精神心理健康學(xué)

2008;2:31.無ADHD兒童無藥物治療的ADHD患者6-8小時藥物12小時藥物早上上午午飯時間下午前半段下午后半段旁晚夜晚睡覺時間其他時間無藥物治療的ADHD兒童：無ADHDE兒童P＜0.05.無藥物治療的ADHD兒童：6-8小時中樞興奮劑P＜0.05.無藥物治療的ADHD兒童：12小時中樞興奮劑P＜0.05.6-8小時中樞興奮劑：無ADHD兒童P＜0.05.6-8小時中樞興奮劑：無藥物治療的ADHD兒童P＜0.05.6-8小時中樞興奮劑：12小時中樞興奮劑＜0.05.12小時中樞興奮劑：無ADHD兒童P＜0.05..12小時中樞興奮劑：無藥物治療的ADHD兒童P＜0.05..12小時中樞興奮劑：6-8小時中樞興奮劑P＜0.05.公司機密版權(quán):禮來公司2009第二十頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六托莫西?。撼掷m(xù)改善晨間和晚間問題行為注:該兩圖標(biāo)反映的是晚上條目數(shù)評分(8個條目)和早上條目評分(3

個條目).Wehmeier等.兒童青少年精神心理健康學(xué)

2009,3:5./content/3/1/5.晚間分值(±95%CI)上午分值

(±95%CI)治療周數(shù)公司機密版權(quán):禮來公司2009第二十一頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六Smaller(Actigraphy)orno(polysomnography)increasefrombaselineintimetosleeponset

foratomoxetine(ATX)comparedwithmethylphenidate(MPH)***P<.001至持續(xù)睡眠時間睡眠起始潛伏期活動描記儀(n

=

50)多導(dǎo)睡眠儀

(n

=

39)******Sangal等.睡眠學(xué)

2006;29(12):1573–1585.托莫西汀：改善晚間睡眠12.139.2051015202530354045ATXMPHMeanChangeinSleepOnsetLatencyFromBaseline(min)公司機密版權(quán):禮來公司2009第二十二頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六Jasinski等.物質(zhì)酒精依賴學(xué)

2008;95(1–2):140–146.托莫西汀無濫用風(fēng)險*P

<

.05,***

P<

.001,相對于安慰劑注:

與A45,A90和A180相比較，MPH90有顯著性差異(P<.001).****問題形式:“你喜歡你現(xiàn)在感覺到的藥物效應(yīng)?”(N

=

40)公司機密版權(quán):禮來公司2009第二十三頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六托莫西汀對ADHD核心癥狀的療效托莫西汀治療ADHD已有廣泛研究短期療效顯著研究表明長期療效療效持續(xù)穩(wěn)定(持續(xù)24小時以上）無濫用風(fēng)險公司機密版權(quán):禮來公司2009第二十四頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六CompanyConfidential

Copyright?2009EliLillyandCompanyADHD和生活質(zhì)量托莫西汀對ADHD核心癥狀的療效托莫西汀提升生活質(zhì)量托莫西汀的安全性第二十五頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六CompanyConfidential

Copyright?2009EliLillyandCompany生活質(zhì)量：定義“健康相關(guān)的生活質(zhì)量[Health-relatedqualityoflife(HRQL)]是一種多維度概念，指從患者和/或被觀察者角度的包含與健康和功能相關(guān)的軀體、情緒、精神、社會和行為因素?！盉ullingeretal.ZGesundheitspsychol1994;2:64–77.第二十六頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六CompanyConfidential

Copyright?2009EliLillyandCompany托莫西汀改善ADHD兒童和青少年生活質(zhì)量CHQ:托莫西汀治療期間的變化(3項雙盲研究的匯總數(shù)據(jù))

*P<.05***P<.001托莫西汀(n=403)安慰劑(n=181)相對基線的平均變化值

Perwienetal.JDevBehavPediatr2004;25(4):264–271.******************第二十七頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六CompanyConfidential

Copyright?2009EliLillyandCompany托莫西汀治療提升兒童自尊托莫西汀治療后CHQ自尊分?jǐn)?shù)相對于基線的變化P<.001Perwienetal.JDevBehavPediatr2004;25(4):264–271.改善n=181n=403第二十八頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六CompanyConfidential

Copyright?2009EliLillyandCompany從中樞興奮劑轉(zhuǎn)換為托莫西汀和另一種中樞興奮劑后情緒表達(dá)出現(xiàn)更大的改善Kratochviletal.JChildAdolescPsychopharmacol2007;17(1):51–62.P=.008P=.001P=.30P=.13N:4021412244244321第二十九頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六CompanyConfidential

Copyright?2009EliLillyandCompany托莫西汀治療ADHD兒童和青少年的總體療效優(yōu)于常用當(dāng)前治療CHIP-CE總分(LSMean±SE)Prasadetal.CurrMedResOpin2007;23(2):379–394.P

=.029P

=.049P=.007P

<.001P

<.001N=104N=97第三十頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六CompanyConfidential

Copyright?2009EliLillyandCompany托莫西汀治療提升生活質(zhì)量（家長評分）CHIP-PRF–家長評估分從基線倒重點的變化基線分：

(meansSD)ATXPBO ATXPBO ATXPBOATXPBOATXPBO38.039.0 42.844.6 42.541.831.734.133.233.114.914.7 12.511.9 12.211.615.815.99.510.8ATX:托莫西汀,n=99;PBO:安慰劑,n=50;P值表示治療后從基線到終點變化的差異CHIP-PRF(家長評估)標(biāo)準(zhǔn)化分?jǐn)?shù)

(從基線的平均變化分

95%CI)P=.81P=.20P=.50P<.001P=.042舒適度彈性成就回避危險滿意度托莫西汀安慰劑Escobaretal.JChildAdolescPsychopharmacol(inpress).第三十一頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六CompanyConfidential

Copyright?2009EliLillyandCompany生活質(zhì)量：小結(jié)托莫西汀治療改善ADHD兒童的生活質(zhì)量托莫西汀改善情緒表達(dá)和自尊托莫西汀不僅改善ADHD的核心癥狀，還提升ADHD兒童和家長生活質(zhì)量第三十二頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六CompanyConfidential

Copyright?2009EliLillyandCompanyADHD和生活質(zhì)量托莫西汀對ADHD核心癥狀的療效托莫西汀提升生活質(zhì)量托莫西汀的安全性第三十三頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六CompanyConfidentialCopyright?2009EliLillyandCompanyFDA用于ADHD治療藥物的臨床試驗數(shù)據(jù)：ADHD隨機雙盲試驗中兒童患者的人數(shù)（發(fā)育項目提供）Mosholder,FDAReportPID:D060163,March3,2006;/ohrms/dockets/ac/06/briefing/2006-4210b_10_01_Mosholder.pdf第三十四頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六CompanyConfidentialCopyright?2009EliLillyandCompanyFDA用于ADHD治療的藥物臨床試驗數(shù)據(jù)：ADHD隨機雙盲試驗中兒童患者的每年用藥人數(shù)（發(fā)育項目提供）Mosholder,FDAReportPID:D060163,March3,2006;/ohrms/dockets/ac/06/briefing/2006-4210b_10_01_Mosholder.pdf第三十五頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六CompanyConfidentialCopyright?2009EliLillyandCompany連續(xù)5年托莫西汀治療不影響生長發(fā)育aP

<.05,bP

<.001,相對于基線期bbbbbbbbbbaaabSpenceretal.JChildAdolescPsychpharmacol2007;17(5):689–699.與人群常模比較第三十六頁，共四十一頁，編輯于2023年，星期六托莫西汀可用于共患病兒童——ADHD與共患病JensenP,etal.精神病學(xué)檔案,MTA研究;December,1999單純ADHD31%ODD40%Anxiety/Mood3