神經(jīng)和行為毒理學演示文稿

神經(jīng)和行為毒理學演示文稿當前第1頁\共有80頁\編于星期四\5點優(yōu)選神經(jīng)和行為毒理學當前第2頁\共有80頁\編于星期四\5點神經(jīng)和行為毒理學第一節(jié)概述第二節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)對外源化學物的毒性反應第三節(jié)神經(jīng)毒性作用機制第四節(jié)研究方法及評價當前第3頁\共有80頁\編于星期四\5點第一節(jié)概述什么是神經(jīng)毒理學?什么是行為毒理學?神經(jīng)系統(tǒng)的解剖、生理特點當前第4頁\共有80頁\編于星期四\5點中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周神經(jīng)系統(tǒng)當前第5頁\共有80頁\編于星期四\5點當前第6頁\共有80頁\編于星期四\5點當前第7頁\共有80頁\編于星期四\5點當前第8頁\共有80頁\編于星期四\5點神經(jīng)膠質細胞種類和功能星形膠質細胞：神經(jīng)元支持、營養(yǎng)功能及其它少突膠質細胞：構成中樞神經(jīng)纖維的髓鞘小膠質細胞：吞噬功能施旺氏細胞：構成外周神經(jīng)纖維的髓鞘當前第9頁\共有80頁\編于星期四\5點外周神經(jīng)元及其附屬器當前第10頁\共有80頁\編于星期四\5點解剖、生理與毒理學有關的特點損傷神經(jīng)系統(tǒng)可影響其它臟器系統(tǒng)如偏癱中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有較高的耗氧量（2%體重，15%供血量，20%耗氧量）神經(jīng)遞質體系易成為神經(jīng)毒物的靶作用部位神經(jīng)系統(tǒng)自身的結構特點，如BBB、BNB、髓鞘等

（一般而言，BBB是良好屏障，但在發(fā)育早期較薄弱）神經(jīng)元再生能力差當前第11頁\共有80頁\編于星期四\5點第二節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)對外源化學物的毒性反應神經(jīng)毒物及分類對神經(jīng)系統(tǒng)毒作用的結果神經(jīng)毒性作用特點臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)中毒類型當前第12頁\共有80頁\編于星期四\5點神經(jīng)毒物

神經(jīng)毒物可泛指引起機體神經(jīng)系統(tǒng)功能或結構損傷的外源性的化學、物理或生物因子。外源性的化學物引起的神經(jīng)毒性是損傷機體神經(jīng)系統(tǒng)的主要因素。當前第13頁\共有80頁\編于星期四\5點現(xiàn)有神經(jīng)毒物分類按理化性質、用途金屬類：鉛溶劑類：正己烷氣體類：CO農(nóng)藥類：有機磷農(nóng)藥藥物：氯胺酮天然毒素：河豚毒素按毒作用靶器官神經(jīng)細胞毒物神經(jīng)髓鞘毒物神經(jīng)軸索毒物神經(jīng)遞質毒物當前第14頁\共有80頁\編于星期四\5點神經(jīng)毒性損害的4種類型當前第15頁\共有80頁\編于星期四\5點對神經(jīng)系統(tǒng)毒作用的結果結構改變（1）毒物非特異性損害，如CO中毒（2）毒物特異性損害，如錳中毒功能改變?nèi)缂毙杂袡C溶劑毒性導致麻醉作用行為改變?nèi)绻卸尽和U中毒當前第16頁\共有80頁\編于星期四\5點神經(jīng)毒性作用特點在不同的神經(jīng)發(fā)育階段，神經(jīng)毒性表現(xiàn)可有所不同，一般神經(jīng)毒性隨年齡衰老而增強神經(jīng)元受損后一般自身不能再生，故損傷常常是永久性的可有蓄積作用不同劑量下神經(jīng)系統(tǒng)可有不同反應常伴有行為的改變當前第17頁\共有80頁\編于星期四\5點臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)中毒類型中毒性神經(jīng)官能癥中毒性腦病中毒性周圍神經(jīng)病錳中毒當前第18頁\共有80頁\編于星期四\5點第三節(jié)神經(jīng)毒性作用機制神經(jīng)遞質與神經(jīng)毒性通道與神經(jīng)毒性受體信號轉導與神經(jīng)毒性神經(jīng)膠質細胞與神經(jīng)毒性細胞骨架與神經(jīng)毒性當前第19頁\共有80頁\編于星期四\5點一、神經(jīng)遞質與神經(jīng)毒性神經(jīng)遞質應符合以下條件：①在突觸前神經(jīng)元內(nèi)具有遞質的前體物質和合成酶系；②遞質貯存于突觸小泡以防止被胞漿內(nèi)其它酶系所破壞，當興奮沖動抵達神經(jīng)末梢時，小泡內(nèi)遞質能釋放入突觸間隙；③遞質通過突觸間隙作用于突觸后膜的特殊受體，發(fā)揮其生理作用；④存在使這一遞質失活的酶或其他環(huán)節(jié)（攝取回收）；⑤用遞質擬似劑或受體阻斷劑能加強或阻斷這一遞質的突觸傳遞作用。當前第20頁\共有80頁\編于星期四\5點常見的神經(jīng)遞質乙酰膽堿去甲腎上腺素多巴胺5-羥色胺γ-氨基丁酸（GABA）谷氨酸甘氨酸當前第21頁\共有80頁\編于星期四\5點神經(jīng)遞質傳遞各環(huán)節(jié)當前第22頁\共有80頁\編于星期四\5點干擾神經(jīng)遞質環(huán)節(jié)干擾神經(jīng)遞質合成（氨）影響囊泡中神經(jīng)遞質的儲存或釋放（利血平）影響神經(jīng)遞質滅活或清除（有機磷農(nóng)藥）干擾和阻斷神經(jīng)遞質與受體作用（阿托品）毒物本身直接與受體結合（毒蘑菇）當前第23頁\共有80頁\編于星期四\5點二、通道與神經(jīng)毒性

通道：是一種跨膜蛋白，允許適當大小的分子和帶電荷的離子順梯度通過，又稱為離子通道。特性：選擇性；門控性類型：電壓門控性；配體門控性；其它.當前第24頁\共有80頁\編于星期四\5點

Twodistinctpropertiesofionchannels:(1)ionselectivity-typeofionswhichcanpass(2)gating-conditionswhichinfluenceopeningandclosingClassesofionchannelclosedopenoutinoutinvoltage-gatedligand-gatedextracellularintracellularstress-activatedmembranepotential++++++------++--moleculebindstochannelmechanicalAdaptedfromECBFig12-22;1stEdn當前第25頁\共有80頁\編于星期四\5點通道與神經(jīng)毒性河豚毒素——能阻斷Na+通道，破壞動作電位的生成。擬除蟲菊酯類殺蟲劑——引起神經(jīng)元電壓門控Na+通道關閉延遲，神經(jīng)元反復持續(xù)去極化造成神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮。局部麻醉藥普魯卡因和可卡因——對Na+通道和K+通道均有阻斷作用。當前第26頁\共有80頁\編于星期四\5點三、受體信號轉導與神經(jīng)毒性當前第27頁\共有80頁\編于星期四\5點受體信號轉導與神經(jīng)毒性毒物對信號轉導環(huán)節(jié)的毒作用：假信使如鉛可作為Ca2+的假信使與受體結合后，改變受體構型而影響其與神經(jīng)遞質的結合如氯胺酮是苯環(huán)己哌啶（PCP）的衍生物，是N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體非競爭性拮抗劑，其作用于NMDA受體門控的離子通道中PCP位點，減少NMDA受體通道開放時間和頻率。當前第28頁\共有80頁\編于星期四\5點細胞信號傳導異常與疾病谷氨酸↑門冬氨酸↑NMDAR鈣內(nèi)流激活鈣依賴的酶興奮性神經(jīng)毒癲癇等當前第29頁\共有80頁\編于星期四\5點四、神經(jīng)膠質細胞與神經(jīng)毒性當前第30頁\共有80頁\編于星期四\5點神經(jīng)膠質細胞種類和功能星形膠質細胞：神經(jīng)元支持、營養(yǎng)功能及其它少突膠質細胞：構成中樞神經(jīng)纖維的髓鞘小膠質細胞：吞噬功能施旺氏細胞：構成外周神經(jīng)纖維的髓鞘當前第31頁\共有80頁\編于星期四\5點五、細胞骨架與神經(jīng)毒性當前第32頁\共有80頁\編于星期四\5點是一種纖維狀蛋白基質分類：微管、微絲、中間纖維主要功能： 1、細胞形狀、結構的維持

2、物質運輸

3、細胞運動

4、信息傳遞

5、細胞分裂神經(jīng)軸索毒物：如正己烷、二硫化碳等細胞骨架基本概念

當前第33頁\共有80頁\編于星期四\5點第四節(jié)研究方法及評價神經(jīng)學檢查形態(tài)學檢查電生理檢查生化檢查神經(jīng)毒理學的動物模型神經(jīng)細胞培養(yǎng)行為研究當前第34頁\共有80頁\編于星期四\5點神經(jīng)檢查①顱神經(jīng)檢查②運動功能檢查③感覺功能檢查④神經(jīng)反射檢查⑤自主神經(jīng)檢查當前第35頁\共有80頁\編于星期四\5點功能磁共振成象（fMRI）當前第36頁\共有80頁\編于星期四\5點形態(tài)學檢查組織學檢查細胞學檢查當前第37頁\共有80頁\編于星期四\5點圖3大腦皮質光鏡圖

當前第38頁\共有80頁\編于星期四\5點圖4大腦皮質錐體細胞光鏡圖(鍍銀染色)當前第39頁\共有80頁\編于星期四\5點海馬神經(jīng)元透射電鏡觀察圖（×15K）

當前第40頁\共有80頁\編于星期四\5點海馬神經(jīng)元TUNEL染色光鏡觀察圖（×100）

當前第41頁\共有80頁\編于星期四\5點電生理檢查腦電圖檢查肌電圖：將電極探針插入肌肉，在靜息和肌肉收縮時，記錄和檢查肌肉的電活動。外周神經(jīng)傳導速度的測定當前第42頁\共有80頁\編于星期四\5點生化檢查糖代謝過程中涉及的酶系統(tǒng)蛋白質合成髓鞘成分神經(jīng)系統(tǒng)特殊位點的神經(jīng)遞質水平通過使用促效劑和拮抗劑，觀察神經(jīng)遞質受體的結合情況。當前第43頁\共有80頁\編于星期四\5點神經(jīng)毒理學的動物模型當前第44頁\共有80頁\編于星期四\5點神經(jīng)細胞培養(yǎng)當前第45頁\共有80頁\編于星期四\5點行為檢查神經(jīng)行為功能測試視覺、嗅覺、聽覺痛覺空間定位、本位感覺味覺運動自發(fā)性動作肌強度振顫

認知能力學習與保持能力

情感反應

CNS興奮性

生理完善性體溫調(diào)節(jié)

當前第46頁\共有80頁\編于星期四\5點Morris水迷宮

當前第47頁\共有80頁\編于星期四\5點當前第48頁\共有80頁\編于星期四\5點Morris水迷宮隱匿臺定位航行實驗空間搜索實驗當前第49頁\共有80頁\編于星期四\5點大鼠水迷宮試驗錄像當前第50頁\共有80頁\編于星期四\5點多次氯胺酮麻醉對大鼠學習記憶的影響當前第51頁\共有80頁\編于星期四\5點多次氯胺酮麻醉對大鼠學習記憶的影響當前第52頁\共有80頁\編于星期四\5點自發(fā)活動(開場實驗)當前第53頁\共有80頁\編于星期四\5點當前第54頁\共有80頁\編于星期四\5點小鼠開場試驗錄像當前第55頁\共有80頁\編于星期四\5點當前第56頁\共有80頁\編于星期四\5點跳臺實驗當前第57頁\共有80頁\編于星期四\5點跳臺實驗錄象當前第58頁\共有80頁\編于星期四\5點穿梭箱實驗當前第59頁\共有80頁\編于星期四\5點條件性位置偏愛實驗當前第60頁\共有80頁\編于星期四\5點條件性位置偏愛實驗當前第61頁\共有80頁\編于星期四\5點總結提問神經(jīng)系統(tǒng)與毒理學有關的解剖、生理特點有哪些？神經(jīng)膠質細胞類型有哪幾種？各有何主要功能？神經(jīng)毒性作用特點有哪些？神經(jīng)毒性作用機制有哪些？并舉例說明。神經(jīng)毒理學主要研究及評價方法有哪些？列出常用的動物行為測試實驗及測試目的。當前第62頁\共有80頁\編于星期四\5點THEEND當前第63頁\共有80頁\編于星期四\5點血-腦屏障（BBB）當前第64頁\共有80頁\編于星期四\5點金屬類重金屬及其化合物：鉛、汞、砷、鎘。非必需金屬及其化合物：鋁、銻、錫、鉈、鎳、鋰、鋇、鈹、鉍、金。必需金屬及其化合物：鉻、銅、鐵、鎂、錳、鈷、鉀、硒、鋅。當前第65頁\共有80頁\編于星期四\5點溶劑類脂肪族烴類：烷烴、烯烴、炔烴、汽油。脂肪族環(huán)烴類：松節(jié)油、環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、正己烷。鹵化物：四氯化碳、氯仿、氯丁二烯、三氯苯、氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯、二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、氯丹、氯苯、對-二氯苯、氯甲烷、1，2-二氯乙烷、多氯聯(lián)苯、三碘甲烷。當前第66頁\共有80頁\編于星期四\5點溶劑類醇類：乙醇、甲醇、1-丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、二乙二醇、丁醇、環(huán)己醇、二丙酮乙醇、2，5-己烷二醇。酚類：甲酚、六氯酚。其他：石油蒸餾物、甲醛、丙酮、甲基丁酮、丙烯酰胺、環(huán)氧化合物、烷基苯乙烯聚合物、乙酯、醋酸丁酯、醋酸戊酯、甲基乙酯、苯胺、松油脂、三甲酚磷酸酯、1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氫吡啶、興奮性氨基酸、磷酸三鄰甲苯酯。當前第67頁\共有80頁\編于星期四\5點氣體類一氧化碳、氫化氰、硫化氫、二硫化碳、燃燒產(chǎn)物、汽車尾氣、氨、氮氧化物。當前第68頁\共有80頁\編于星期四\5點農(nóng)藥類有機磷類、擬除蟲菊酯、有機氯（開蓬、DDT）。當前第69頁\共有80頁\編于星期四\5點藥物及天然毒素鴉片、可卡因、巴比妥、地西洋、阿霉素、長春新堿、鏈霉素、奎寧。蛇毒、蝎毒、蓖麻子蛋白。當前第70頁\共有80頁\編于星期四\5點按毒作用靶器官分