研究生開(kāi)題報(bào)告書(shū)

開(kāi)題匯報(bào)一、研究目標(biāo)和意義近些年，伴隨脂肪肝發(fā)病率快速增加，醫(yī)學(xué)界對(duì)于該病給予了越來(lái)越多關(guān)注。大量研究現(xiàn)已證實(shí)，脂肪肝絕不像人們想那么“簡(jiǎn)單”。過(guò)多脂肪蓄積于肝臟，影響肝臟血液和養(yǎng)分供給及本身代謝，肝細(xì)胞會(huì)逐步發(fā)生腫脹，炎癥浸潤(rùn)，變性壞死，損害肝功效，造成脂肪性肝炎。這種情況若是長(zhǎng)久發(fā)展，就會(huì)早場(chǎng)肝纖維化，肝硬化，極大增加了患者罹患肝癌危險(xiǎn)。有資料顯示，有約30%酒精性脂肪肝可發(fā)展為肝硬化，約20%非酒精性脂肪肝可進(jìn)展為肝硬化，此過(guò)程短則幾年，長(zhǎng)則數(shù)十年，與患者病情和體質(zhì)親密相關(guān)。除了能夠造成肝硬化外，脂肪肝還會(huì)與高血壓，糖尿病，血脂異常等經(jīng)常相伴而行，“狼狽為奸”，引發(fā)動(dòng)脈硬化，冠心病，中風(fēng)等心腦血管疾病，其影響不容小視。非酒精性肝?。∟AFLD）是一個(gè)與胰島素抵抗（insulinresistance,IR）和遺傳易感親密相關(guān)代謝應(yīng)激性肝臟損傷。盡管在Ludwig（1980）和Schaffner(1986)相繼提出NASH和NAFLD概念之初，醫(yī)學(xué)界對(duì)于這類疾病并未給予足夠重視，伴隨肥胖癥和糖尿病患者增多，NAFLD已經(jīng)成為西方發(fā)達(dá)國(guó)家慢性肝病和肝酶異常首要病因，而且展現(xiàn)全球化和低齡化發(fā)病趨勢(shì)，也成為我國(guó)僅次于慢性肝炎第二大肝病，是二十一世紀(jì)全球主要公共健康問(wèn)題之一，亦是我國(guó)越來(lái)越重視慢性肝病問(wèn)題。普通成人NAFLD患病率為20%~33%，其中NASH和肝硬化分別占10%~20%和2%~3%。肥胖患者NAFLD患病率為60%~90%。NASH為20%~25%，肝硬化為2%~8%。2型糖尿病和高脂血癥患者NAFLD患病率分別28%~55%和27%~92%。伴隨肥胖癥和代謝綜合征在全球流行，近亞洲國(guó)家NAFLD增加快速且呈低齡化發(fā)病趨勢(shì)。在第十九屆APASL年會(huì)上，脂肪性肝病研究被作為一個(gè)主要專題，會(huì)上，范建高教授在“亞太地域非酒精性脂肪性（NAFLD）流行性病學(xué)”匯報(bào)中指出伴隨肥胖流行，在過(guò)去中，NAFLD患病率幾乎翻了一番，現(xiàn)在亞洲NAFLD患病率約為12%~24%而且預(yù)測(cè)在未來(lái)十年中，世界范圍內(nèi)超出二分之一人將有發(fā)生NAFLD危險(xiǎn)。他同時(shí)提出，提出脂肪性肝炎與胰島素抵抗、腹型肥胖、高血脂、高血壓和代謝綜合征親密相關(guān)。伴隨世界人口肥胖程度越來(lái)越高，代謝綜合征越來(lái)越普遍，代謝綜合征是NASH強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，NASH綜合征肝臟表現(xiàn)。而伴隨經(jīng)濟(jì)發(fā)展，生活方式改變，中國(guó)NASH在過(guò)去十年間更是展現(xiàn)成倍增加，比如北京，上海，廣州，香港等發(fā)達(dá)地域成人患病率在15%左右，對(duì)于人類健康和社會(huì)發(fā)展組成嚴(yán)重威脅。不過(guò)因?yàn)槿藗儗?duì)于NAFLD轉(zhuǎn)歸不了解，無(wú)視了對(duì)其治療。在NAFLD患者中有必要評(píng)定其患糖尿病和心血管病風(fēng)險(xiǎn)；除了肝臟疾病外，還要對(duì)其潛在胰島素抵抗和代謝并發(fā)癥進(jìn)行仔細(xì)監(jiān)測(cè)和主動(dòng)治療。通常而言，脂肪肝屬于可逆性疾病，早期診療并經(jīng)過(guò)行為治療進(jìn)行節(jié)食和健身，既能夠糾正代謝紊亂也能夠改進(jìn)NAFLD。而且阻斷其深入發(fā)展。祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)于脂肪性肝病并無(wú)確定病名，不過(guò)很多古籍中卻有著很多闡述與脂肪肝癥狀相同。中醫(yī)病因總結(jié)為“痰濕，虛，郁，瘀”，其病位在肝，包括肝脾，并將脂肪肝分為1.肝郁氣滯2.痰濕內(nèi)阻3.氣虛血瘀三種證型。中藥治療比西藥治療更能多方位消除病因，改進(jìn)機(jī)體代謝，促進(jìn)NASH純西醫(yī)療法相比，使肝臟損害和膽石癥危險(xiǎn)性及其余毒副作用大為降低?，F(xiàn)在對(duì)于NASH療，西藥有一定副作用，依從性差，價(jià)格昂貴，而用中藥治療不但療效顯著，且副作用少，長(zhǎng)久使用無(wú)耐藥性，價(jià)格低廉，所以中醫(yī)藥治療NASH大優(yōu)勢(shì)和寬廣前景。但現(xiàn)在NASH藥研究還存在許多問(wèn)題需要深入完善，如現(xiàn)在研究多為臨床研究，而對(duì)于中醫(yī)藥療效機(jī)制則難以完全說(shuō)明，中藥治療機(jī)理是直接作用于肝細(xì)胞，還是對(duì)機(jī)體全身起調(diào)整作用，詳細(xì)作用步驟又在哪里，作用機(jī)制是什么,尚待探明我導(dǎo)師陳麗教授對(duì)于NASH在理論和臨床方面積累了較為豐富經(jīng)驗(yàn)而且取得很好臨床療效，她善于將中西醫(yī)結(jié)合起來(lái)，汲取到中醫(yī)和西醫(yī)各自治療優(yōu)點(diǎn)，鄙棄各自不足之處，針對(duì)病人情況對(duì)于非酒精性肝病患者進(jìn)行個(gè)體化治療，形成自己獨(dú)特治療大法，而且取得了一定成績(jī)。我在她指導(dǎo)下進(jìn)行非酒精性脂肪性肝病研究和治療現(xiàn)在NASH尚缺乏一個(gè)特效保肝藥，藥品選擇常依照患者個(gè)體化情況和醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)而定，多數(shù)藥品可改進(jìn)臨床癥狀和降低轉(zhuǎn)氨酶甚至影像學(xué)結(jié)果，但尚欠缺“金標(biāo)準(zhǔn)”組織學(xué)有效證據(jù)，有待深入研究。故而陳麗教授個(gè)體化治療方案有著極其主要臨床研究意義和良好社會(huì)效應(yīng)。二、國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)實(shí)狀況（一）當(dāng)代醫(yī)學(xué)對(duì)非酒精性脂肪肝認(rèn)識(shí)NAFLD全球化及其相關(guān)疾病譜不停擴(kuò)大，使其與病毒性肝炎和肝移植一起成為肝病領(lǐng)域主要亮點(diǎn)。面對(duì)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域和公眾健康問(wèn)題嚴(yán)峻挑戰(zhàn)買(mǎi)對(duì)應(yīng)對(duì)策是主動(dòng)加強(qiáng)臨床實(shí)踐,提升對(duì)新理念認(rèn)識(shí)以及開(kāi)拓新層面研究。大量流行病學(xué)調(diào)查表明，NAFLD是歐美等西方發(fā)達(dá)國(guó)家兒童和成人慢性肝病最常見(jiàn)原因。而伴隨肥胖癥和代謝綜合征在全球流行，最近亞洲國(guó)家和地域NAFLD快速增加，莊輝院士指出伴隨乙肝疫苗廣泛接種和全民衛(wèi)生情況改進(jìn)，病毒性肝炎發(fā)病率將大大降低，而伴隨人們生活水平提升和生活方式改變，F(xiàn)LD尤其是NAFLD患病率將會(huì)不停升高。同時(shí)本疾病發(fā)病低齡化，其各種并發(fā)癥將可能加重醫(yī)療負(fù)擔(dān)，從而引發(fā)社會(huì)衛(wèi)生問(wèn)題。1、非酒精性脂肪肝病因?qū)W研究依照現(xiàn)在研究和流行病學(xué)調(diào)查，與非酒精性脂肪肝關(guān)于致病危險(xiǎn)原因較多，全球脂肪肝流行主要與肥胖癥患病率快速增加有親密關(guān)系。慢性乙肝病毒（HBV）感染者肝脂肪變主要與肥胖及相關(guān)代謝紊亂關(guān)于，而與病毒本身無(wú)關(guān)。NAFLD為低HBV-DNA載量HBsAg攜帶者血清轉(zhuǎn)氨酶連續(xù)增高常見(jiàn)原因，在核苷類藥品治療達(dá)成病毒學(xué)應(yīng)答但未出現(xiàn)生化學(xué)應(yīng)答乙肝患者中尤其多見(jiàn)。1．1肥胖癥肥胖者NAFLD（60%~90%），NASH（20%~25%）及肝硬化（2%~8%）患病率很高。NAFLD與近期體重改變和肥胖關(guān)系親密，原無(wú)脂肪肝患者可因近期體重增加3Kg而患上脂肪肝，而NAFLD患者也可因?yàn)榻隗w重降低從而減輕肝病程度。伴隨肥胖癥及其相關(guān)疾病增多，亞洲地域成人NAFLD患病率增加快速，NAFLD從少見(jiàn)病發(fā)展為常見(jiàn)病。我國(guó)成人肥胖癥患病率在亞太地域雖相對(duì)較低，但近二十年間增加快速。1.2內(nèi)臟性肥胖與體重超重和全身脂含量增加相比體內(nèi)脂肪分布類型對(duì)于胰島素抵抗，糖代謝紊亂以及脂肪肝影響更為主要。腹部?jī)?nèi)臟脂肪含量增加所代表內(nèi)臟性肥胖比皮下脂肪含量增加（外周性肥胖）更能反應(yīng)脂肪肝有沒(méi)有及輕重腰圍愈加能夠說(shuō)明健康狀態(tài)。中國(guó)男性腰圍>90cm(女性>80cm)提醒存在內(nèi)臟性肥胖。許多無(wú)過(guò)量飲酒史亞裔患者在確診為NAFLD時(shí)，BMI，血脂血糖均處于正常范圍，但其腰圍偏大或近期內(nèi)腰圍增大往往存在胰島素抵抗。1.3糖尿病NAFLD是2型糖尿病患者慢性肝病最常見(jiàn)類型，高血糖癥和胰島素抵抗是NASH極其相關(guān)肝硬化主要危險(xiǎn)原因。與1型糖尿病不一樣，2型糖尿病是NAFLD獨(dú)立于肥胖主要危險(xiǎn)原因。2型糖尿病患者NAFLD檢出率是28%~55%,伴有糖尿病NAFLD患者更有可能是NASH而不是NAFL。在NAFLD患者中2型糖尿病檢出率為28%~45%，另外，還有30%患者有家族史。在當(dāng)前10個(gè)最主要糖尿病高發(fā)國(guó)家中，有5個(gè)在亞洲，分別是中國(guó)，印度，巴基斯坦印尼和日本。最近亞洲成人2型糖尿病患病率增加了1~2倍，日本青年糖尿病患病率增加了10~20倍，一些特定人群糖尿病患病率甚至能夠達(dá)成40%，據(jù)推測(cè)，到2025年全世界3億糖尿病患者有1.3億可能存在于上述五個(gè)亞洲國(guó)家，除此之外，整個(gè)亞太地域糖尿病患者還有可能大幅上升。所以，亞太地域在今后20~30年間出現(xiàn)更多NAFLD患者，而這些患者都有可能最終發(fā)展為失代償期肝硬化。1.4代謝綜合征代謝綜合征與NAFLD親密相關(guān)。NAFLD患者代謝綜合征各種組分檢出率均高于對(duì)照人群，多項(xiàng)代謝紊亂并存者發(fā)生脂肪肝概率較高。而且肝臟病變程度比較高，脂肪肝可伴隨代謝綜合征相關(guān)組分改變而顯著減輕。另首先，NAFLD比BMI和腰圍增加更能反應(yīng)冠心病危險(xiǎn)原因聚集傾向，從而提醒NAFLD是代謝綜合征主要組分，二者互為因果，共同促進(jìn)2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。亞太地域通常采取改良美國(guó)健康膽固醇教育計(jì)劃成人治療組指南Ⅲ來(lái)診療代謝綜合征。結(jié)果顯示新加坡，印度，韓國(guó)等國(guó)成人代謝綜合征患病率與美國(guó)靠近，來(lái)自新加坡研究顯示，中國(guó)成人內(nèi)臟性肥胖和代謝綜合征患病率低于印度人和馬來(lái)人。1.5其余危險(xiǎn)原因NAFLD其余危險(xiǎn)原因包含老齡化，受教育程度高低。家庭收入高，體力活動(dòng)少，含糖飲料或脂肪攝入過(guò)多，進(jìn)食總量過(guò)多，進(jìn)食過(guò)快，睡眠呼吸暫停綜合癥，有肥胖，糖尿病或脂肪肝家族史，或者近期體重增加，腰圍增粗等等。少許飲酒和體育鍛煉是NAFLD保護(hù)原因。在亞洲國(guó)家城市人口脂肪肝患病率高于農(nóng)村人口。推測(cè)其與居民生活水平以及生活方式關(guān)于。NAFLD發(fā)病還存在性別差異男性患者患病率高峰較女性要早（男性多為40~49歲女性>50歲），此結(jié)論支持了雌激素具備部分反抗肝臟脂肪變性作用動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果。吸煙和慢性乙型肝炎未見(jiàn)與NAFLD有顯著相關(guān)性，但肝脂肪變與慢性病毒性肝炎并存者不停增多，在西方和日本主要表現(xiàn)為丙肝在中國(guó)主要表現(xiàn)為乙肝。與丙肝不一樣，慢性乙型肝炎患者肝脂肪變與肥胖和代謝紊亂關(guān)于而與病毒本身無(wú)關(guān)，且肝脂肪變不影響乙肝病變程度和干擾素抗病毒應(yīng)答。 美國(guó)西弗吉尼亞大學(xué)StefenCaldwell教授指出，非酒精性脂肪肝最要要兩個(gè)原因就是糖尿病和肥胖癥，引發(fā)肥胖癥和2性糖尿病最主要原因就是飲食結(jié)構(gòu)不合理，假如降低卡路里攝入，而且能夠增加運(yùn)動(dòng)量話，這兩個(gè)問(wèn)題就能得到處理，疾病也能得到預(yù)防和治療。另首先，也有證據(jù)表明，飲食組成也是一個(gè)很主要原因，我們不但要注意食物中卡路里含量，也要注意食物中糖分和脂肪種類，比如說(shuō)，含油脂食物對(duì)肝臟危害更大，同時(shí)可能造成脂肪在肝臟組織沉積。2.非酒精性脂肪性肝病發(fā)病機(jī)制研究非酒精性脂肪肝主要經(jīng)過(guò)增高游離脂肪酸，脂質(zhì)過(guò)氧化、內(nèi)毒素介導(dǎo)細(xì)胞因子釋放，缺氧和微循環(huán)障礙等路徑損傷肝細(xì)胞2.1胰島素抵抗

胰島素抵抗與非酒精性脂肪肝危險(xiǎn)原因親密相關(guān)，所以，在非酒精性脂肪肝發(fā)病機(jī)制中可能具備主要作用。最近研究表明，幾乎全部非酒精性脂肪肝患者都存在周圍組織和肝臟胰島素抵抗，而且不一定伴有糖耐量異常肥胖，但胰島素抵抗嚴(yán)重程度與非酒精性脂肪肝病情進(jìn)展相關(guān)。另外，胰島素抵抗與非酒精性脂肪肝預(yù)后也可能關(guān)于。國(guó)外學(xué)者研究顯示，胰島素經(jīng)過(guò)上調(diào)集落生長(zhǎng)因子，在非酒精性脂肪肝發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。

近年，非酒精性脂肪肝“二次打擊”假說(shuō)被提出。按當(dāng)初觀點(diǎn)，“第一次打擊”是指脂肪儲(chǔ)積。在胰島素抵抗情況下，首先游離脂肪酸（FFA）大量急劇產(chǎn)生；另首先肝臟對(duì)脂肪酸β-氧化能力下降，合成或分泌極低密度脂蛋白（VLDL）能力下降，脂肪在肝細(xì)胞沉積。由此可見(jiàn)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)改變和脂質(zhì)代謝失衡是脂肪肝形成主要開(kāi)啟原因?！暗诙未驌簟笔侵秆鯌?yīng)激和異常細(xì)胞因子作用造成肝臟壞死性炎癥和纖維化。而近期研究發(fā)覺(jué)，伴隨胰島素抵抗發(fā)病率增高和抗胰島素抵抗藥品對(duì)肝臟脂肪儲(chǔ)積改進(jìn)，胰島素抵抗可能才是真正“第一次打擊”。肝臟脂肪儲(chǔ)積造成胰島素去除率下降，形成脂肪儲(chǔ)積和胰島素抵抗惡性循環(huán)。第二次打擊是脂肪變性向脂肪性肝炎轉(zhuǎn)換時(shí)期。其機(jī)制和過(guò)程尚不清楚，現(xiàn)在認(rèn)為主要與脂質(zhì)過(guò)氧化、細(xì)胞因子、Fas（膜受體，TNFAα受體家族）配體被誘導(dǎo)激活關(guān)于。胰島素抵抗主要經(jīng)過(guò)兩個(gè)路徑造成脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)積，即脂質(zhì)過(guò)多癥和高胰島素血癥。胰島素抵抗造成血清中游離脂肪酸增多，而肝細(xì)胞對(duì)脂肪酸高攝入造成線粒體氧化超載，加重肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸儲(chǔ)積。高胰島素血癥時(shí)糖降解增加，從而增加脂肪酸合成，降低載脂蛋白B—100合成，使甘油二酯儲(chǔ)積增加。在小鼠和其余胰島素抵抗模型中，核因子kB激酶IKK-B被慢性激活，經(jīng)基因重組方法抑制IKK-B活性后，胰島素抵抗被消除。所以，IKK-B很可能在胰島素抵抗分子機(jī)制中具備主要作用。IKK-B主要被腫瘤壞死因子激活，而腫瘤壞死因子為核因子-kB所誘導(dǎo)，形成一個(gè)自我增強(qiáng)反饋機(jī)制，維持慢性胰島素抵抗。脂肪肝多重打擊學(xué)說(shuō)認(rèn)為，首次打擊主要是胰島素抵抗，造成肝細(xì)胞脂質(zhì)堆積，誘導(dǎo)脂肪變性肝細(xì)胞對(duì)內(nèi)、外源性損害原因敏感性提升，并為脂質(zhì)過(guò)氧化提供反應(yīng)基質(zhì)；二次打擊主要為活性氧造成脂質(zhì)過(guò)氧化損傷及其相關(guān)事件，引發(fā)脂肪性肝炎；脂肪性肝炎連續(xù)存在（炎癥-壞死循環(huán)），ECM合成大于降解，形成進(jìn)展性肝纖維化。

2.2氧應(yīng)激與脂質(zhì)過(guò)氧化

氧應(yīng)激引發(fā)改變可能在非酒精性脂肪肝中起主要作用。氧應(yīng)激在脂肪儲(chǔ)積肝臟中增強(qiáng)，反應(yīng)性氧產(chǎn)物隨非酒精性脂肪肝加重而增多。脂質(zhì)過(guò)氧化在非酒精性脂肪肝中廣泛存在。所以，氧應(yīng)激在非酒精性脂肪肝發(fā)病機(jī)制中作用不可無(wú)視。胰島素抵抗與腹內(nèi)型肥胖可使血清游離脂肪酸增多，肝臟對(duì)游離脂肪酸攝取增加使線粒體β氧化速度代償性增加，進(jìn)而增加反應(yīng)性氧產(chǎn)物產(chǎn)出。反應(yīng)性氧產(chǎn)物與膜磷脂不飽和脂肪酸反應(yīng)形成脂質(zhì)過(guò)氧化，而產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物又可改變線粒體DNA，抑制呼吸鏈電子傳遞，深入增加反應(yīng)性氧產(chǎn)物和脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物生成，形成一個(gè)惡性循環(huán)。另一個(gè)反應(yīng)性氧產(chǎn)物產(chǎn)生場(chǎng)所是微粒體，游離脂肪酸是CYP450-2E1誘導(dǎo)劑，后者在反應(yīng)性氧產(chǎn)物和脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物產(chǎn)生過(guò)程中具備主要作用。脂肪酸在微粒體內(nèi)氧化形成二羥基脂肪酸，深入被過(guò)氧化物酶降解，產(chǎn)生短鏈?；o酶A和?；o酶A。?；o酶A可作為肝內(nèi)脂肪酸氧化系統(tǒng)一些酶配體，具備控制基因誘導(dǎo)作用，也可促進(jìn)肝內(nèi)合成解鏈蛋白。解鏈蛋白可抑制肝細(xì)胞凋亡，增加肝細(xì)胞對(duì)“二次打擊物”如內(nèi)毒素或腫瘤壞死因子易感性。

2.3庫(kù)普弗細(xì)胞與細(xì)胞因子肝臟庫(kù)普弗細(xì)胞具備多個(gè)功效，包含吞噬、抗原遞呈與加工等。細(xì)胞因子、反應(yīng)性氧產(chǎn)物和一氧化氮對(duì)庫(kù)普弗細(xì)胞功效和分化起著主要作用。研究表明，有些種類小鼠和大鼠有自發(fā)出現(xiàn)脂肪肝、胰島素抵抗、肥胖和脂質(zhì)代謝紊亂傾向，而且都對(duì)脂多糖誘導(dǎo)肝臟損害更易感。脂多糖對(duì)正常大、小鼠肝臟損害受腫瘤壞死因子調(diào)整，而腫瘤壞死因子主要來(lái)自肝臟庫(kù)普弗細(xì)胞。一些能增加腫瘤壞死因子活性因子如白細(xì)胞介素12和18、干擾素等，通?？杉又馗闻K損害，而抑制腫瘤壞死因子活性因子如白細(xì)胞介素10，則具備保護(hù)作用。另有研究顯示，脂多糖對(duì)肝臟損害不是使腫瘤壞死因子活性增加，而是使肝臟對(duì)腫瘤壞死因子敏感性增加。國(guó)外學(xué)者觀察到，腫瘤壞死因子和其受體p55在非酒精性脂肪肝中表示與非酒精性脂肪肝嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。而且腫瘤壞死因子可誘導(dǎo)肝細(xì)胞線粒體解鏈蛋白基因表示，后者可抑制線粒體內(nèi)三磷酸腺苷生成，造成細(xì)胞壞死。

2.4脂質(zhì)代謝紊亂

在非酒精性脂肪肝患者中，脂質(zhì)代謝紊亂較為常見(jiàn)，但到底是非酒精性脂肪肝病因還是結(jié)果現(xiàn)在尚不清楚。

有研究表明，脂質(zhì)代謝紊亂患者約50%伴有脂肪肝。嚴(yán)重高甘油三酯血癥和混合性高脂血癥患者脂肪肝發(fā)病率較正常人高5～6倍。肝臟攝取游離脂肪酸后使之轉(zhuǎn)變成甘油三酯，甘油三酯再與特異載脂蛋白結(jié)合生成極低密度脂蛋白。載脂蛋白B-100在肝細(xì)胞脂質(zhì)排泄過(guò)程中起限速作用，所以，載脂蛋白B-100合成降低在非酒精性脂肪肝發(fā)生發(fā)展過(guò)程中可能也有主要作用。總之，上述原因都會(huì)使肝內(nèi)甘油三酯排泄障礙，形成脂質(zhì)肝內(nèi)儲(chǔ)積。

2.5鐵超載國(guó)外學(xué)者首次報(bào)道，許多非酒精性脂肪肝患者存在血清鐵水平升高、鐵超載現(xiàn)象。而另一項(xiàng)研究顯示，鐵超載并不是非酒精性脂肪肝危險(xiǎn)原因，其高鐵血癥只存在于40%非酒精性脂肪肝患者中，轉(zhuǎn)鐵飽和度僅在5%患者中增加。所以研究者認(rèn)為，HFE突變體、血清鐵、轉(zhuǎn)鐵飽和度和肝臟鐵沉積等不能作為非酒精性脂肪肝危險(xiǎn)原因。所以，鐵超載在非酒精性脂肪肝發(fā)病機(jī)制中作用尚存在爭(zhēng)議。但鐵超載與非酒精性脂肪肝關(guān)系已受到研究者們關(guān)注。3.NAFLD治療研究進(jìn)展3.1基礎(chǔ)治療體育鍛煉和飲食控制是現(xiàn)在治療NAFLD最基本方法。對(duì)于體重指數(shù)不高內(nèi)臟性肥胖患者。節(jié)食和鍛煉即使未能減重，也能夠經(jīng)過(guò)降低體脂含量和改變體脂組成來(lái)改進(jìn)胰島素抵抗和代謝紊亂，高強(qiáng)度鍛煉改進(jìn)代謝效果更顯著。不論是兒童還是成人，節(jié)食和運(yùn)動(dòng)均能講滴血清轉(zhuǎn)氨酶等生化指標(biāo)，肝臟病理也有不一樣程度改進(jìn)。研究發(fā)覺(jué)，伴隨體重指數(shù)增加脂肪肝嚴(yán)重程度也增加。二者成正相關(guān)，飲食運(yùn)動(dòng)治療后體質(zhì)指數(shù)正常脂肪肝全部恢復(fù)正常，超重及肥胖者體質(zhì)指數(shù)有顯著改進(jìn)。伴隨體重指數(shù)熟知逐步降低，脂肪肝也逐步減輕，提醒飲食運(yùn)動(dòng)療法能夠降低體重指數(shù)，減輕脂肪肝。3.1.1運(yùn)動(dòng)療法是針對(duì)疾病特點(diǎn)，選擇不一樣體育鍛煉伎倆或增加體育運(yùn)動(dòng)量來(lái)預(yù)防疾病方法。運(yùn)動(dòng)治療NAFLD可能機(jī)理為1.提升胰島素敏感性。改進(jìn)胰島素抵抗。適宜運(yùn)動(dòng)能夠提升胰島素與靶器官胰島素受體結(jié)協(xié)力，降低FFA濃度以及抑制脂肪細(xì)胞和肌細(xì)胞TNFα超表示，從而改進(jìn)胰島素抵抗。2.降低肝組織FFA含量。運(yùn)動(dòng)時(shí)，肝臟和肌肉代謝大大增強(qiáng)，經(jīng)過(guò)加速FFA說(shuō)我氧化利用和糖脂肪轉(zhuǎn)化，從而降低FFA含量。3.增加機(jī)體抗氧化能力，加速自由基去除。氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化是NAFLD發(fā)展過(guò)程中“第二次打擊”，所以提升機(jī)體抗氧化能力抑制氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化可能阻止NAFLD發(fā)生發(fā)展。3.1.2飲食治療意義在于經(jīng)過(guò)調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)和平衡，控制基礎(chǔ)狀態(tài)游離脂肪酸吸收，控制餐后高血脂癥，降低胰島素抵抗，促進(jìn)脂蛋白對(duì)脂質(zhì)代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)，增加體內(nèi)抗氧化劑含量，營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩是脂肪肝最常見(jiàn)危險(xiǎn)原因，而且肥胖能夠造成胰島素抵抗和加重毒素對(duì)肝臟損傷，很多研究發(fā)覺(jué)，節(jié)制飲食不但能夠有效地降低體重和改進(jìn)肝功效，最主要是內(nèi)臟脂肪含量降低能夠改進(jìn)胰島素抵抗，增加胰島素敏感性，降低血清瘦素水平，不一樣程度改進(jìn)血脂代謝水平?，F(xiàn)在，用于營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩性脂肪肝節(jié)食療法主要有減食療法，低熱卡療法和極低熱卡飲食。3.1.3行為療法是經(jīng)過(guò)改變患者不良生活習(xí)慣，達(dá)成防治疾病目標(biāo)。讓患者認(rèn)識(shí)到脂肪性肝病發(fā)生發(fā)展與不良生活飲食、習(xí)慣及癖好等關(guān)于，防止濫用中西藥品，調(diào)整心態(tài)和情緒，糾正不良飲食行為和不良生活習(xí)慣，如貪食，偏食，零食，暴飲暴食，周末大吃大喝，不吃早飯，晚餐過(guò)多，睡前進(jìn)食，不合理膳食搭配，多坐少動(dòng)，睡眠紊亂等等。3.2NAFLD試驗(yàn)研究迄今為止，尚無(wú)防治NAFLD特殊有效藥品，早先人們認(rèn)為NAFLD不需要特殊治療，能夠經(jīng)過(guò)飲食調(diào)整來(lái)防治。不過(guò)有研究報(bào)道，單純降低體重即使能夠消除肝脂肪變性，不過(guò)增加了肝纖維化程度，所以藥品治療十分關(guān)鍵，通經(jīng)常選取保護(hù)肝細(xì)胞，去脂藥品及抗氧化劑等。如維生素B,C,E卵磷脂，熊去氧膽酸，水飛薊素，肌苷，輔酶A，還原型谷胱甘肽，?；撬?，肉毒堿乳酸氫酸鹽，及一些降脂藥品等等，這些藥品不但缺乏治療脂肪肝特異性，且有些化學(xué)合成藥品具備潛在肝毒性，甚至可加重脂肪肝病變，中醫(yī)整體觀，異病同治，陰陽(yáng)平衡等理論在脂肪肝治療中具備優(yōu)勢(shì)眾多試驗(yàn)和臨床研究報(bào)道也表明，中藥治療脂肪肝有其獨(dú)特療效。從現(xiàn)在看來(lái)，針對(duì)NAFLD試驗(yàn)研究，大多重視在癥狀改進(jìn)，肝生化檢驗(yàn)，影像學(xué)，肝臟組織學(xué)改變等方面，而對(duì)于中醫(yī)藥療效機(jī)制難以完全說(shuō)明，大多數(shù)中藥治療NAFLD效用基于其調(diào)脂作用，所以需要加深中藥調(diào)脂藥機(jī)理探索，另外，藥品治療NAFLD是直接作用還是對(duì)機(jī)體全身其調(diào)整作用，機(jī)理也尚待探明。4.NAFLD病理生理學(xué)研究4.1造成肝臟中脂肪沉積原因

以甘油三酯（triglycerides，TG）為主脂肪在肝內(nèi)沉積是發(fā)展為NAFLD和NASH絕對(duì)必要條件，遠(yuǎn)距離產(chǎn)生內(nèi)分泌激素（如胰島素）以及局部產(chǎn)生激素和細(xì)胞因子共同調(diào)控著肝臟脂肪代謝。

4.1.1．胰島素抵抗

胰島素抵抗（IR）是指體內(nèi)周圍組織對(duì)胰島素敏感性降低，比如肌肉、脂肪組織對(duì)胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取作用不敏感。為了克服IR，機(jī)體分泌更多胰島素并降低胰島素去除，從而造成其它組織臟器（如肝臟）代謝改變。NAFLD患者常表現(xiàn)為高IR：首先是肌肉組織對(duì)葡萄糖攝取降低及脂肪組織分解加速造成游離脂肪酸（freefattyacids，F(xiàn)FAs）增多，另首先則是胰島素對(duì)肝葡萄糖生成（hepaticglucoseproduction，HGP）抑制減弱。糖尿病患者IR較NAFLD更為嚴(yán)重，但NAFLD患者IR是獨(dú)立于糖尿病和/或肥胖代謝缺點(diǎn)。

4.1.2．肝臟脂肪代謝障礙

肝臟脂肪代謝障礙可能與FFAs濃度，脂肪酸氧化合成以及極低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein，VLDL）關(guān)于。NAFLD患者脂肪分解加速，大量FFAs向肝中轉(zhuǎn)運(yùn)，示蹤研究顯示肝中脂肪氧化不但沒(méi)有降低而是增加，同時(shí)VLDL也對(duì)應(yīng)增加，提醒FFAs可能是脂肪代謝障礙最為主要原因。增加FFAs即可來(lái)自于脂肪細(xì)胞和高脂飲食，也可經(jīng)過(guò)肝內(nèi)從頭合成（denovolipogenesis，DNL）。人類和動(dòng)物研究均發(fā)覺(jué)內(nèi)臟性脂肪分解及FFAs動(dòng)員至門(mén)靜脈造成肝內(nèi)IR。在動(dòng)物中給予高脂飲食出現(xiàn)肝細(xì)胞脂肪變性和HGP增加，而在人類中低熱低脂飲食則降低肝中40%～80%脂肪[8]。向肝內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)FFAs不但出現(xiàn)在脂肪餐后，即使是禁食受試者也可經(jīng)過(guò)動(dòng)員腹部脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)FFAs至肝[9]，提醒血液中FFAs可能優(yōu)先經(jīng)過(guò)門(mén)靜脈轉(zhuǎn)運(yùn)，造成肝內(nèi)脂肪沉積。DNL是肝內(nèi)FFAs增加另一起源。在正常人禁食情況下，DNL對(duì)肝內(nèi)FFAs貢獻(xiàn)約5%左右，而在NAFLD患者中，DNL對(duì)肝內(nèi)FFAs貢獻(xiàn)增加至25%左右。胰島素經(jīng)過(guò)固醇調(diào)整元件結(jié)合蛋白-1（sterolregulatoryelementbindingprotein-1，SREBP-1）以及葡萄糖經(jīng)過(guò)碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(carbohydrateresponseelementbindingprotein,ChREBP)轉(zhuǎn)錄調(diào)控DNL。

4.1.3．脂肪因子

脂肪組織（尤其是內(nèi)臟性脂肪）增加伴伴隨胰島素增敏因子和抗炎因子降低以及致炎因子增加。炎癥因子反過(guò)來(lái)經(jīng)過(guò)調(diào)整脂肪細(xì)胞分泌代謝而增強(qiáng)IR。有研究表明單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocytechemotacticprotein-1，MCP-1）經(jīng)過(guò)募集巨噬細(xì)胞在脂肪組織中產(chǎn)生炎癥，加重脂肪肝和IR。NAFLD患者脂聯(lián)素（adiponectin）水平降低，且與肝臟TG含量成負(fù)相關(guān)，這可能與它抑制包含腫瘤壞死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）在內(nèi)多個(gè)炎癥因子關(guān)于。瘦素（leptin）首先參加肝內(nèi)TG沉積和促炎效應(yīng)，另首先調(diào)整氧化應(yīng)激反應(yīng)。抵抗素（resistin）在嚙齒類是由脂肪細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生，而在人類主要是由脂肪組織中間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。肝內(nèi)抵抗素在NASH患者中顯著增加，并被炎癥細(xì)胞所調(diào)整。最近發(fā)覺(jué)內(nèi)臟性脂肪還能分泌一個(gè)致炎細(xì)胞因子，即內(nèi)臟脂肪素（visfatin），也可能參加到NASH發(fā)生中。

4.1.4．過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisomeproliferator-activatedreceptors，PPARs)

PPARs屬于配體激活轉(zhuǎn)錄因子中核受體超家族，依照其結(jié)構(gòu)及功效可分為3種亞型：PPARα、PPARβ/δ及PPARγ。人工合成PPARγ配體（噻唑烷二酮類）已經(jīng)用于治療糖尿病，而PPARα配體（貝特類）則用于治療高脂血癥。PPARγ激動(dòng)劑經(jīng)過(guò)活化AMP激活蛋白激酶（AMP-activatedproteinkinase，AMPK）促進(jìn)胰島素敏感脂肪組織攝取和存放FFAs，同時(shí)抑制肝臟脂肪酸合成。PPARα和PPARγ都有抗炎效應(yīng)，并能改進(jìn)脂肪沉積引發(fā)IR。近年來(lái)在NASH患者中發(fā)覺(jué)給予PPARγ激動(dòng)劑治療后，脂聯(lián)素水平顯著增加，抵抗素、TNF-α、IL-6和C-反應(yīng)蛋白（C-reactiveprotein，CRP）水平則顯著減低，而且肝臟脂肪變性顯著改進(jìn)。

4.2肝細(xì)胞脂肪超負(fù)載（fat-laden）損害機(jī)制

細(xì)胞中脂肪超負(fù)載可引發(fā)各種直接或間接脂毒性作用。代謝調(diào)整異常、線粒體損害和氧化應(yīng)激損傷肝細(xì)胞，并引發(fā)基因表示異常，最終造成炎癥反應(yīng)和細(xì)胞死亡。

4.2.1．線粒體功效障礙和氧化應(yīng)激

FFAsβ氧化、活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）和活性氮（reactivenitrogenspecies，RNS）產(chǎn)生均在線粒體中進(jìn)行。而研究發(fā)覺(jué)NASH患者不論線粒體結(jié)構(gòu)還是功效都發(fā)生異常。越來(lái)越多證據(jù)表明IR和脂肪超負(fù)載造成線粒體功效障礙，ROS和RNS生成增加。其中ROS又可抑制細(xì)胞色素c氧化酶，破壞含鐵硫蛋白氧化還原酶呼吸鏈以及損害線粒體DNA（mitochondrialDNA，mtDNA），形成惡性循環(huán)。TNF-α誘導(dǎo)一氧化氮合酶-2（nitricoxidesynthase-2，NOS-2）增加RNS產(chǎn)物，然后RNS經(jīng)過(guò)硝基化酪氨酸殘基破壞呼吸鏈或者直接損害DNA。研究表明給ob/ob小鼠喂養(yǎng)尿酸飲食后，尿酸與過(guò)氧亞硝酸鹽反應(yīng)形成無(wú)活性含氮尿酸鹽，從而降低細(xì)胞色素c破壞以及脂質(zhì)過(guò)氧化物生成。FFAs增加還可活化細(xì)胞色素P450亞族CYP2E1和CYP4A10/4A14，造成ROS增加和線粒體呼吸鏈解偶聯(lián)。線粒體中膽固醇也被證實(shí)與NASH患者炎癥浸潤(rùn)關(guān)于[31]?，F(xiàn)在研究還發(fā)覺(jué)非線粒體起源ROS，比如起源于過(guò)氧化物酶體和微粒體ROS，枯否細(xì)胞（Kupffercells，KCs）和肝星狀細(xì)胞（hepaticstellatecells，HSCs）產(chǎn)生ROS，也都參加到NASH氧化應(yīng)激中。NASH患者中反應(yīng)脂質(zhì)氧化損害指標(biāo)（硫巴比妥酸反應(yīng)物、丙二醛、羥基壬烯醛、硝基酪氨酸蛋白、8-羥基-2'脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷和硫氧還蛋白）增加，而反應(yīng)抗氧化因子（輔酶Q10、銅鋅超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶）降低，提醒氧化應(yīng)激在促進(jìn)和維持細(xì)胞損害過(guò)程中起主要作用。

4.2.2．NASH中肝細(xì)胞壞死和凋亡

盡管機(jī)體存在抗氧化應(yīng)激系統(tǒng)，但連續(xù)過(guò)分細(xì)胞毒性仍可造成細(xì)胞壞死和/或凋亡[37，38]。與對(duì)照組相比，NASH患者中抗凋亡因子Bcl-2繼發(fā)性增加[39]，提醒測(cè)定血漿中凋亡產(chǎn)物以及抑制死亡受體介導(dǎo)凋亡有可能為NASH診療和治療提供線索。

4.2.3．NASH與基因表示調(diào)控

轉(zhuǎn)錄因子Sp1和Sp3已被證實(shí)參加到NASH發(fā)生發(fā)展過(guò)程，它們經(jīng)過(guò)激活I(lǐng)型膠原表示促進(jìn)纖維化形成，而轉(zhuǎn)錄因子CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白-β(CCAATenhancerbindingprotein-β，C/EBP-β)則參加脂肪代謝、炎癥反應(yīng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等過(guò)程。調(diào)控抗氧化基因表示轉(zhuǎn)錄因子Nrf-1和調(diào)控氧化應(yīng)激適應(yīng)性反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子APE/Ref-1在NASH患者中均顯著升高。新近研究發(fā)覺(jué)PI3K-Akt-PTEN信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路缺點(diǎn)小鼠在40周后發(fā)展為NASH，在80周后則發(fā)展為肝癌，提醒炎癥反應(yīng)和血管生成可能是二者共同之處。

4.3NASH中炎癥和纖維化

除了肝細(xì)胞損害外，炎癥和纖維化也是從脂肪變性過(guò)渡到脂肪性肝炎主要特征。在慢性肝病患者中，肝臟炎癥是肝纖維化發(fā)生發(fā)展獨(dú)立危險(xiǎn)原因。所以細(xì)胞損害，炎癥和纖維化三者之間關(guān)系親密。

4.3.1．肝臟中炎癥信號(hào)通路

在動(dòng)物模型和NASH患者中，肝臟NF-κB表示顯著增加，活化NF-κB經(jīng)過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)肝臟炎癥、脂肪變性和IR。在基因敲除IκB激酶β（IκBkinaseβ，IKKβ）小鼠中，給予高脂飲食后依然保留對(duì)胰島素敏感性，而另一項(xiàng)研究認(rèn)為基因敲除IKKγ/NEMO（NFκBessentialmodulator，NEMO）肝細(xì)胞引發(fā)脂肪性肝炎和肝細(xì)胞癌。這首先說(shuō)明NF-κB調(diào)控復(fù)雜性，另外首先說(shuō)明完全抑制NF-κB活性可能造成腫瘤發(fā)生。

TNF誘導(dǎo)c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-terminalkinase,JNK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也參加到NASH中炎癥和IR。同時(shí)敲除JNK-1和JNK-2小鼠肝臟炎癥和IR均顯著降低，而僅敲除JNK-2小鼠則與野生型小鼠相近，提醒抑制JNK-1對(duì)減輕脂肪沉積引發(fā)肝細(xì)胞損害更為有效。

TNF-α和IL-6在NASH患者中顯著增加，它們受NF-κB、JNK或p38MAPK等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控。在ob/ob小鼠和高脂飲食模型中，抑制TNF-α能夠顯著減輕脂肪變性、炎癥和肝細(xì)胞損害。另外研究則發(fā)覺(jué)敲除TNF-α或TNFR1基因小鼠在脂肪性肝炎、脂質(zhì)過(guò)氧化和肝細(xì)胞損害方面與野生型小鼠差異不大。IL-6也是一個(gè)存在爭(zhēng)議細(xì)胞因子，它可經(jīng)過(guò)JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)肝細(xì)胞再生而減輕小鼠脂肪肝。盡管如此，IL-6缺點(diǎn)小鼠卻能改進(jìn)IR[53]，這可能與JAK-STAT通路負(fù)性調(diào)控分子家族細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子（suppressorsofcytokinesignaling，SOCS）關(guān)于。其中SOCS-1和SOCS-3能夠阻斷胰島素受體信號(hào)造成IR[54]。SOCS還可干擾瘦素受體信號(hào)，可能與瘦素抵抗關(guān)于。

4.3.2．其它致炎機(jī)制

最近研究認(rèn)為模式識(shí)別受體（patternrecognitionreceptors，PRRs）也參加到NASH炎癥過(guò)程中，這與腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物入血后作用于KCs關(guān)于。PRRs包含Toll樣受體（Toll-likereceptors，TLRs）和其它識(shí)別內(nèi)毒素等細(xì)胞代謝產(chǎn)物受體。TLRs活化后經(jīng)過(guò)NF-κB促進(jìn)炎癥因子和致纖維化因子分泌。在NASH患者和動(dòng)物模型中發(fā)覺(jué)IL-8和MCP-1也經(jīng)過(guò)NF-κB路徑而表示增加，它們分別促進(jìn)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)。

4.3.3．肝纖維化機(jī)制

即使肝纖維化和肝硬化是全部慢性肝病最終止果，但NASH所致肝纖維化與其它肝損害所致肝纖維化有所不一樣。NASH所致纖維化主要發(fā)生在小葉中央?yún)^(qū)，Disse腔周圍纖維組織較厚，而包繞肝細(xì)胞團(tuán)纖維組織較薄。NASH致纖維化原因除了HSCs外，還與脂肪因子、氧化應(yīng)激和IR親密相關(guān)。

總之，F(xiàn)FAs向肝內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和肝臟脂肪酸從頭合成造成肝細(xì)胞內(nèi)脂肪超負(fù)載。脂毒性和細(xì)胞死亡激活炎癥反應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，加重細(xì)胞損害及纖維化。盡管關(guān)于NASH發(fā)病機(jī)制有了大量新研究資料，但I(xiàn)R、炎癥和纖維化三者間相互作用詳細(xì)過(guò)程，脂肪肝、NASH和心血管危險(xiǎn)原因之間聯(lián)絡(luò)，各種FFAs毒性作用，符合NASH發(fā)病機(jī)制動(dòng)物模型建立等問(wèn)題都有待深入處理。只有研究愈加深入，才能最終找到NASH有效診療和治療方法。三、國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)實(shí)狀況（中醫(yī)）NAFLD是當(dāng)代醫(yī)學(xué)發(fā)覺(jué)并命名疾病，祖國(guó)醫(yī)學(xué)雖無(wú)“脂肪肝”之病名，但其臨床表現(xiàn)卻早已被發(fā)覺(jué)，散見(jiàn)于古代典籍中，屬于“脅痛”、“肝著”、“積證”、“濕阻”、“痞滿”、“痰痞”等病證范圍，當(dāng)代中醫(yī)對(duì)脂肪肝診療，基于當(dāng)代醫(yī)學(xué)對(duì)于該病認(rèn)識(shí)，借助于影響學(xué)檢驗(yàn)和生化學(xué)檢驗(yàn)，并要與其余肝臟疾病相判別，治療上則是辨證和辨病相結(jié)合，而且強(qiáng)調(diào)改變飲食習(xí)慣和加強(qiáng)體育鍛煉主要性。嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，任何類型任何階段脂肪肝都應(yīng)該治療，中醫(yī)藥治療適應(yīng)癥是伴有癥候單純脂肪肝以及脂肪型肝炎，脂肪性肝硬化則需要抗纖維化治療和按照“積聚”和“鼓脹”范圍來(lái)辨證論治。通常而言，多數(shù)患者服用中藥一至二周后脅痛等癥侯能夠得到緩解，而達(dá)成臨床治愈單純脂肪肝患者需要3~6個(gè)月，脂肪型肝炎需要治療六個(gè)月到一年。1.病因病機(jī)因?yàn)橹拘愿尾∫驗(yàn)槎鄠€(gè)病因引發(fā)，所以其病因病機(jī)較為復(fù)雜，多數(shù)學(xué)者曾經(jīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)整理相關(guān)中醫(yī)文件加以闡述，比如，依照《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》中：“清氣在下，則生飧泄；濁氣在上，則生嗔脹”《濟(jì)生拔萃》：“風(fēng)寒暑濕得以外襲，喜怒憂思得以內(nèi)傷，食啖生冷，過(guò)飲寒漿，擾動(dòng)沖和。如是陰氣當(dāng)升不升，陽(yáng)氣當(dāng)降不降，中焦痞塞，必成脹滿”等記載，認(rèn)為本病與“濁陰之氣”關(guān)于；從《張氏醫(yī)通》：“嗜酒之人，病腹脹如斗，此得濕熱傷脾”，《臨證指南醫(yī)案》“而但濕從內(nèi)生者，比起人高粱酒里過(guò)分”等闡述。揭示了本病與肝郁痰濕貯積關(guān)于。如《金匱要略》說(shuō)：“心下嵯，大如旋盤(pán)??枳術(shù)湯主之。”周學(xué)海在其《讀醫(yī)筆記》中說(shuō)‘故凡臟腑十二經(jīng)之氣化，皆必借肝膽之氣鼓午之，始能調(diào)暢而不病。凡病之氣結(jié)、血凝、痰飲??積聚、痞滿、眩暈??皆肝氣不能舒暢所致也?！币蚨赋?，肝膽氣化失常，是引發(fā)氣郁、血癖、痰飲等病證之關(guān)鍵。古代名家在其所述痰證中四肢倦怠，體肥身重，七情抑郁，胸脅痞滿，眩暈頭風(fēng)，納呆食少等，多與脂肪肝患者所表現(xiàn)證候有相同之處。故其病因病機(jī)，通常多認(rèn)為是肝氣郁結(jié)，疏泄失常，以致氣機(jī)阻滯，橫逆犯胃，氣病及血，而致血流不暢；或肝病傳脾，脾失運(yùn)化，水濕貯留，日久生痰，以致痰濕交結(jié)，內(nèi)郁于肝膽而發(fā)為本病。而一些肝炎病人，因病后過(guò)食肥甘，過(guò)分強(qiáng)調(diào)休息，亦可滋生痰濁；或兩脅痛日久，肝脾腎功效失調(diào)，痰濁不能及時(shí)排除，羈留于體內(nèi)，痰濁瘀血滯留于肝臟，從而形成脂肪肝病證。本病特點(diǎn)是本虛標(biāo)實(shí)，本虛表現(xiàn)為脾氣虛弱，肝腎虧損，標(biāo)實(shí)表現(xiàn)為氣滯血瘀，肝氣郁結(jié)。包括肝脾腎三臟。2.辨證論治脂肪性肝病治療，當(dāng)以調(diào)整患者飲食結(jié)構(gòu)，飲食習(xí)慣和適當(dāng)鍛煉為先，在此基礎(chǔ)上能夠辯證為主，辨病為輔遣方用藥。因?yàn)樵S多降脂化學(xué)藥有損害肝臟副作用，因而在脂肪肝臨床治療應(yīng)用中應(yīng)該受到限制。中藥多來(lái)自于天然，慣用中藥中有肝損害作用極少，多可放心使用。如辯證遺方準(zhǔn)確，可快速緩解患者癥候，如辨證用藥得當(dāng)，能加速患者康復(fù)，中醫(yī)治療脂肪肝，療效確切，已經(jīng)越來(lái)越受到患者青睞，在臨床占用上具備優(yōu)勢(shì)。按臨床所見(jiàn)，單純脂肪肝可區(qū)分為以下5種基本型：2.1脾虛痰濕型主證：神疲乏力，面色萎黃或虛浮，納呆惡心，腹脹便溏，舌淡胖或有齒痕，苔白膩，脈細(xì)。分析：脾為后天之母，運(yùn)化水谷精微，上輸于肺，與肺吸入清氣結(jié)合為宗氣，入心脈營(yíng)養(yǎng)全身，脾虛則見(jiàn)運(yùn)化失常，水谷消化吸收轉(zhuǎn)輸發(fā)生障礙，出現(xiàn)納差，便溏；脾虛造成宗氣不足，故見(jiàn)神疲乏力，面色萎黃，脾虛可聚濕生痰，見(jiàn)有面色虛浮，舌胖，苔白膩等水濕內(nèi)停之像，治宜健脾化濕。2.2肝郁脾虛型主證：右脅脹滿或脹痛，噯氣，情志不暢時(shí)癥狀加重，舌淡紅，苔薄白，脈弦。分析：脾氣虛弱造成肝失所養(yǎng)，或情志不舒阻遏肝氣，肝失疏泄氣機(jī)阻滯而致右脅疼痛，噯氣頻頻，治宜疏肝理氣。2.3濕熱蘊(yùn)結(jié)型主證：右脅不適或脹痛，口干苦，甚者面紅目赤，舌紅，苔黃膩，脈數(shù)。分析：脾虛不運(yùn)，水濕內(nèi)停，蘊(yùn)而發(fā)燒?？梢?jiàn)口干口苦，苔黃膩，濕熱蘊(yùn)結(jié)肝絡(luò)，濕重者脅痛不適，熱重者更見(jiàn)面紅目赤，舌紅脈數(shù)。治宜清熱化濕。2.4淤血阻絡(luò)主證：右脅刺痛，舌暗或紫暗或有瘀斑，脈細(xì)弦。分析：肝郁阻滯氣機(jī)，氣滯則血瘀，淤血阻滯于肝絡(luò)，引發(fā)右脅疼痛，舌紫暗或有瘀斑皆為瘀血征象。治宜活血化瘀通絡(luò)。2.5肝腎虧虛型主證：右脅隱痛，面部或眼眶晦暗，腰膝酸軟，頭昏眼花，舌苔薄或少苔，脈細(xì)弱。分析：肝病日久，久病及腎。腎精虧損故腰膝酸軟，頭昏眼花，水不涵木。肝腎俱虛則右脅隱痛，面色晦暗，脈細(xì)弱。治宜補(bǔ)益肝腎。以上分型主要為方便闡述，但臨床所見(jiàn)實(shí)為改變?nèi)f端，但總以脾虛痰濕型為主，兼加其余癥狀。四、研究?jī)?nèi)容NAFLD其疾病譜包含非酒精性單純性脂肪肝（nonalcoholicsimplefattyliver,NAFL）,非酒精性脂肪性肝炎以及相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌，其中AST，ALT輕度升高，ALT>AST不然要考慮進(jìn)展性肝纖維化或肝硬化。堿性磷酸酶和ALP升高，高血糖，血脂升高，B超示明亮肝，所以，經(jīng)過(guò)觀察肝臟試驗(yàn)室指標(biāo)，血脂指數(shù)，患者BMI及腰圍。NAFLD臨床診療標(biāo)準(zhǔn)：凡具備以下第1一5項(xiàng)和第6或第7項(xiàng)中任何一項(xiàng)者即可診療為NAFLD。1.無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每七天<140g，女性每七天<70g。2.除外病毒性肝炎、藥品性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤稍斐芍靖翁囟膊　?.除原發(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，可有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征。4.可有體重超重和（或）內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征相關(guān)組分。5.血清轉(zhuǎn)氨酶和Y一谷氨酞轉(zhuǎn)膚酶水平可有輕至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）增高為主。6.肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝影像學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)。7.肝活體組織檢驗(yàn)組織學(xué)改變符合脂肪性肝病病理學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)其中，深入提出了NASH臨床診療標(biāo)準(zhǔn)：凡具備以下第1～3項(xiàng)或第1項(xiàng)和第4項(xiàng)者即可診療。1.具備NAFLD臨床診療標(biāo)準(zhǔn)1一3項(xiàng)。2.存在代謝綜合征或不明原因性血清ALT水平升高連續(xù)4周以上。3影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝診療標(biāo)準(zhǔn)。4.肝臟組織學(xué)表現(xiàn)符合脂肪性肝炎診療標(biāo)準(zhǔn)。研究方法以下：1.依照NASH診療標(biāo)準(zhǔn)，搜集臨床病例，選擇適宜病人，剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)病人，進(jìn)行治療組和對(duì)照組比較2.治療組按照本課題中藥清熱化滯降脂方劑和西藥復(fù)方牛胎肝提取物片聯(lián)合治療，中藥方劑水煎服，日一劑，一天兩次服用，安琺特給予一天三次，一次80mg口服治療處理。對(duì)照組僅給予安琺特80mg/次，天天三次口服治療處理，療程為三個(gè)月至六個(gè)月，親密追蹤觀察患者臨床癥狀，試驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果以及影像學(xué)結(jié)果。3.說(shuō)明中西醫(yī)結(jié)合治療方案在治療中發(fā)揮作用以及機(jī)制4.經(jīng)過(guò)對(duì)上述數(shù)據(jù)整理、分析，得出結(jié)論。五、研究方法1.1病例起源馬鞍山市中心醫(yī)院中醫(yī)肝膽科門(mén)診收治非酒精性脂肪肝病人。1.2診療標(biāo)準(zhǔn)1.2.1西醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組修訂非酒精性脂肪性肝病診療指南中NASH診療標(biāo)準(zhǔn)：1、無(wú)飲酒史或飲酒折含乙醇量男性<140g/w，女性<70g/w,而且為家人所證實(shí)。2、除病毒性肝炎，全胃腸外營(yíng)養(yǎng)和肝豆?fàn)詈俗冃栽斐芍靖翁囟膊　?、可出現(xiàn)乏力、腹脹、消化不良等消化系統(tǒng)癥狀以及肝區(qū)不適癥狀，可伴肝脾腫大。4、NASH肝功異常主要表現(xiàn)ALT、GGT輕度升高1.5～2倍。連續(xù)時(shí)間于4周，伴高脂血癥TG、TC升高，高血壓，高血糖。1.2.2中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)NAFLD多因長(zhǎng)久過(guò)食肥甘或七情內(nèi)傷，致脾失健運(yùn)，濕痰內(nèi)聚，瘀毒內(nèi)生，郁久化熱，暗耗陰精，形成本虛標(biāo)實(shí)病理特點(diǎn)。其病變部位在肝、脾，包括到胃、膽、腎。主要病理產(chǎn)物是痰濕、瘀毒。其證屬本虛標(biāo)實(shí)。本虛者，脾氣虛弱，失于健運(yùn)；標(biāo)實(shí)者，痰濕、瘀毒是也。其主證是脅肋脹滿或疼痛，脘腹脹滿，倦怠乏力，惡心嘔吐，舌質(zhì)瘀苔膩，脈滑。2.1治療方法2.2.1基礎(chǔ)治療治療組合對(duì)照組均按照病情給予對(duì)癥處理，給予維生素等治療。2.2.3治療組：在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上口服化瘀活血柔肝中藥煎劑一劑/日，分兩次服用，聯(lián)合西藥復(fù)方牛胎肝提取物片一天三次，每次80mg口服，療程三至六個(gè)月基本方：茵陳10g、決明子（清炒）15g、酒軍6g、澤瀉15g、豬苓15g、山楂9g、蒼術(shù)（麩炒）12g、白術(shù)（麩炒）15g、陳皮15g、瓜蔞9g、女貞子（酒蒸）9g、墨旱蓮15g、枸杞子10g、小薊12g、柴胡（醋炙）10g、甘草9g.2.2.4對(duì)照組：除基礎(chǔ)治療外，只給予安琺特一次80mg，一天三次治療處理3.1數(shù)據(jù)分析采取SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理，各組試驗(yàn)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采取秩和檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。六、可行性分析1.導(dǎo)師悉心教誨我導(dǎo)師陳麗教授是一位學(xué)識(shí)淵博，德藝雙馨著名學(xué)者。她作為馬鞍山中心醫(yī)院首席教授，安徽省中西醫(yī)結(jié)合肝病專業(yè)委員會(huì)副主任委員，安徽省中醫(yī)藥理事會(huì)理事，臨床擅長(zhǎng)中西醫(yī)結(jié)合肝膽消化，對(duì)慢性乙肝、慢性膽囊炎、脂肪肝、膽囊術(shù)后綜合癥、慢性胃腸炎等有較為獨(dú)特經(jīng)驗(yàn)，數(shù)次參加國(guó)內(nèi)外較高水平學(xué)術(shù)會(huì)議，并數(shù)次在國(guó)家期刊上發(fā)表主要文章，2月著論文《金水寶合拉米夫定治療慢性乙型肝炎60例》在安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)上發(fā)表，并取得全國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生優(yōu)異結(jié)果二等獎(jiǎng)，首屆肝膽疾病會(huì)議上發(fā)表關(guān)于中西醫(yī)結(jié)合膽腎推經(jīng)儀治療肝內(nèi)膽管結(jié)石取得大會(huì)三等獎(jiǎng)，在全國(guó)重癥肝病會(huì)議上發(fā)表中藥扶正化瘀聯(lián)合核苷類藥品抗病毒治療重癥肝炎1例，并作為大會(huì)特邀嘉賓進(jìn)行學(xué)術(shù)交流。陳麗教授具備扎實(shí)醫(yī)學(xué)、文學(xué)及哲學(xué)功底，學(xué)貫中西，博采眾長(zhǎng)，是我們中醫(yī)界標(biāo)兵，更是知識(shí)界榜樣，她高尚人格魅力、卓越醫(yī)學(xué)才能、嚴(yán)謹(jǐn)治學(xué)態(tài)度深刻地影響著我學(xué)習(xí)和人生。尤其導(dǎo)師在肝膽消化領(lǐng)域已進(jìn)行近二十年研究，有了相當(dāng)水平臨床積累。2課題相關(guān)研究基礎(chǔ)馬鞍山中心醫(yī)院是一所三級(jí)甲等醫(yī)院，為華東地域較為優(yōu)異綜合性醫(yī)院。多年來(lái)，醫(yī)院堅(jiān)持以科技為先導(dǎo)，以馬鋼為依靠，結(jié)合企業(yè)醫(yī)院實(shí)際重點(diǎn)，發(fā)展相關(guān)技術(shù)，有多名教授學(xué)者，年門(mén)診量70多萬(wàn)人次，是馬鋼7萬(wàn)職員和20多萬(wàn)職員家眷醫(yī)療中心，從而確保了課題研究具備穩(wěn)定而充分病源。同時(shí)，中心醫(yī)院擁有馬鞍山市一流醫(yī)療設(shè)備，醫(yī)療設(shè)備總值近6000萬(wàn)元，主要有西門(mén)子螺旋CT機(jī)，核磁共振儀，全省最先進(jìn)醫(yī)用直線加速器，數(shù)字剪影血管X光機(jī)，多普勒彩超診療儀，全自動(dòng)生化分析儀等等，有力支持了需要對(duì)進(jìn)行病人各項(xiàng)化驗(yàn)檢驗(yàn)。3豐富文件資源我校具備豐富文件資源。相關(guān)史書(shū)、文件等館藏豐富，電子圖書(shū)館囊括了中醫(yī)藥文件分析檢索系統(tǒng)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文件數(shù)據(jù)庫(kù)等，使得與本課題相關(guān)文件資料起源充分、使用便利，有利于研究工作順利開(kāi)展。相信在導(dǎo)師精心指導(dǎo)和關(guān)心下，在醫(yī)院支持下，在眾多前賢提攜下，在同學(xué)們無(wú)私幫助下一定能夠合格完成課題任務(wù)！七、參考文件[1]范建高，曾明德.脂肪性肝病人民衛(wèi)生出版社，[2]姚光弼臨床肝臟學(xué)上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，[3]范建高非酒精性脂肪性肝病治療策略[J]中華肝臟病雜志，,11:111[4]方紀(jì)偉，范建高.非酒精性脂肪性肝病治療現(xiàn)實(shí)狀況[J]中華肝臟病雜志,11:120-122[5]王星冀，段桂芬，張宏非酒精性脂肪性肝病發(fā)病機(jī)制與研究現(xiàn)實(shí)狀況[J]河北醫(yī)藥5月第33卷（10）：1563-1564[6]李瑩，許可樹(shù)非酒精性脂肪性肝病歐洲研究新進(jìn)展[J]臨床消化雜志第23卷第4期[7]陳麗脂肪性肝病造成糖尿病病理機(jī)制及診療第二十次全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合肝病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編,235-236[8]陳麗非酒精性脂肪性肝炎造成肝臟纖維化治療新趨勢(shì)第二十次全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合肝病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編，240-242[9]CNKI學(xué)術(shù)論壇醫(yī)藥衛(wèi)生消化系統(tǒng)疾病非酒精性脂肪性肝炎發(fā)病機(jī)制[10]李雪萍王煥英.非酒精性脂肪肝當(dāng)代治療