胰島素治療的回顧及現(xiàn)狀

胰島素的發(fā)現(xiàn)1921年夏天，多倫多大學(xué)FrederickGrantBanting外科醫(yī)生CharlesH.Best醫(yī)學(xué)院學(xué)生J.J.RMacleod生理學(xué)教授JamesB.Collip生物化學(xué)家當(dāng)前第1頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)1923年諾貝爾獎授予胰島素的發(fā)明者上左：FrederickG.Banting(1891-1941)上右：JamesB.Collip(1892-1965)下左：CharlesHBest(1899-1978)下右：J.J.R.Macleod(1876-1935)當(dāng)前第2頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)歷史上第一位

接受胰島素注射的患者14歲的男孩，處于死亡邊緣1922年1月1日接受胰島素注射,注射部位形成膿腫1月23日再次接受Collip提取的胰島素注射,血糖正常，尿糖及尿酮體消失生存到35歲LeonardThompson當(dāng)前第3頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)TedRyder—(1917-1993)

首批接受胰島素治療的兒童之一，享年76歲胰島素治療前胰島素治療后當(dāng)前第4頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)胰島素制劑的發(fā)展史1923年第一代胰島素（RI）30年代第二代胰島素（結(jié)晶胰島素）、PZI40年代NPH50年代慢胰島素系列（lenteinsulin）70年代第三代胰島素（單峰胰島素）1980年第四代胰島素（單組分胰島素）70年代末半合成人胰島素、生物合成人胰島素90年代超短效人胰島素類似物、長效人胰島素類似物當(dāng)前第5頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)不同物種胰島素氨基酸組成上的差別GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS當(dāng)前第6頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)動物胰島素的副作用免疫反應(yīng)胰島素抵抗高血糖、低血糖反復(fù)發(fā)生當(dāng)前第7頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)人胰島素生產(chǎn)的歷史當(dāng)前第8頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)人胰島素的生產(chǎn)過程質(zhì)量控制和包裝當(dāng)前第9頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)胰島素的純度結(jié)晶胰島素結(jié)晶提純，純度70-90%單峰純胰島素凝膠過濾提純，純度98%單組分胰島素離子交換提純，純度99.9%當(dāng)前第10頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)胰島素種類短效類：普通胰島素，中性胰島素，單組分人胰島素—諾和靈R，優(yōu)泌林R中效類：諾和靈N，優(yōu)泌林N，預(yù)混胰島素—諾和靈30R，優(yōu)泌林70/30長效類：PZI當(dāng)前第11頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)胰島素使用適應(yīng)征1型糖尿病2型糖尿病 口服藥失效(除外不配合,自我關(guān)懷差或僅有失效歷史)急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等)嚴(yán)重疾病(如結(jié)核病)肝腎功能衰竭妊娠糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等)當(dāng)前第12頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)胰島素分泌與血糖的關(guān)系

2001000789101112123456789InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250BasalinsulinBasalglucoseInsulin(μU/mL)Glucose(mg/dL)TimeofDay當(dāng)前第13頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)

胰島素生理模型

40單位/日

基礎(chǔ)＋餐前大劑量

基礎(chǔ)：1u/h,約24u/day

(無IR狀態(tài))

餐前大劑量：6－8u/餐前

(進(jìn)餐合理及INS敏感性好）當(dāng)前第14頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)80年代初胰島素的應(yīng)用根據(jù)尿糖注射胰島素動物普通胰島素應(yīng)用為主無血糖監(jiān)測概念當(dāng)前第15頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)90年代初胰島素應(yīng)用血糖儀開始應(yīng)用，試紙供應(yīng)困難動物胰島素3次注射，睡前服賽更啶空腹血糖難控制當(dāng)前第16頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)目前胰島素的應(yīng)用如何？當(dāng)前第17頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)胰島素在1型糖尿病中的應(yīng)用多次多成分胰島素注射受益于DCCT當(dāng)前第18頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)DIABETESCONTROLAND

COMPLICATIONSTRIL

DCCTNATIONALINSTITUTEOFDIABETESANDDIGESTIVEANDKIDNEYDISEASES當(dāng)前第19頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)

INTENSIVETHERAPYMETHODS3ORMOREDAILYINJECTIONSORINSULINPUMP4ORMOREBLOODGLUCOSETESTDAILYFREQENTDIETARYINSTRUCTIONTOHELPACHIEVEGOALSMONTHLYCLINICVISITSINTEGRATEDTEAMCARE當(dāng)前第20頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)INTENSIVETHERAPYGOALSSAMECLINICGOALSASCONVENTIONALTREATMENT

-PLUS–MAINTAINBLOODGLUCOSEASCLOSETONORMALRANGEASPOSSIBLEPRE-MEALPOST-MEAL3AM70-120mg/dl<180>65

（）（10mmol/L）（3.6mmol/L）當(dāng)前第21頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)SUMMARY

INTENSIVETHERAPYREDUCEDCLINICALLYMEANINGFULRETINOPATHY27~76%NEPHROPATHY34~57%NEUROPATHY60%當(dāng)前第22頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)SEVEREHYPOGLYCEMIA

COMBINEDCOHORT

EPISODES/100PATONTYEARSRISKINTENSIVECONVENTIONALRATIOSEVERE62193.3COMA/SEIZURE1653.0ER/HOSPITAL942.3DEATH00—

P<0.001當(dāng)前第23頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)MSII實施原則初始劑量：0.30.6/kg/d不平均分配：早餐前最多，占40%，余各占20%每3天查一次5點(diǎn)血糖：空腹、餐后+2am調(diào)整幅度：>8.3mmol/L，每增加2.8mmol/L相應(yīng)增加12u，<5.6mmol/L，每減2.8mmol/L相應(yīng)減少12u空腹血糖調(diào)整睡前劑量，餐后血糖調(diào)整餐前量2am血糖用以判斷黎明現(xiàn)象或Somogyi效應(yīng)當(dāng)前第24頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)多次多成份胰島素治療方案

三短一中B短效NPH當(dāng)前第25頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)胰島素在2型糖尿病的應(yīng)用指征擴(kuò)大空腹血糖>13.8mmol/L—胰島功能衰竭新診斷的2型糖尿病—胰島細(xì)胞休息療法當(dāng)前第26頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)UKPDS研究中細(xì)胞功能的漸進(jìn)惡化020406080100109876543210123456年限-細(xì)胞的功能(%)AdaptedfromUKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Diabetes.1995;44:1249-1258.當(dāng)前第27頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)2型糖尿病中進(jìn)行胰島素治療的新概念通過降低高糖毒性提高胰島素的敏感性針對胰島細(xì)胞功能逐年減低降低一切與糖尿病相關(guān)的死亡風(fēng)險ADA建議：無論是1型還是2型糖尿病均需嚴(yán)格控制血糖，包括使用胰島素當(dāng)前第28頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)2型糖尿病進(jìn)行胰島素治療的利與弊利：降低空腹及餐后高血糖減少肝糖輸出（抑制糖異生，減少肝糖原分解）改善外周組織的胰島素敏感性改善葡萄糖的氧化及貯存改善脂質(zhì)代謝異常減輕蛋白質(zhì)及脂蛋白的非酶糖基化弊：體重增加低血糖當(dāng)前第29頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)2型糖尿病胰島素治療的第1階段（白天OHA＋睡前胰島素）針對應(yīng)用OHA治療血糖控制仍無法達(dá)標(biāo)的患者◆

維持原OHA治療方案◆ 睡前(22:00),NPH(H), 0.1u~0.2u/kg（或晚餐時應(yīng)用70/30預(yù)混胰島素）當(dāng)前第30頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)06001200180024000600睡前NPH+OHA方案

Holman,etal.DiabetMed.1987;4:457-462.磺脲類降糖藥正常對照磺脲類降糖藥＋睡前胰島素血漿葡萄糖水平(mg/dL)360270180900BLS當(dāng)前第31頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)Yki-J?rvinen,etal.AnnInternMed.1999;130:389-396.各種OHA＋睡前NPH方案

(FINFATStudy)0211.93.90.93.64.6242036532.52.12.0(2/24)8(5/24)21(1/24)4(0/24)0435321002040600515102520睡前NPH+:優(yōu)降糖二甲雙胍優(yōu)降糖+二甲雙胍

早晨NPHHbA1c(%)體重(kg)退出率(%)胰島素劑量(U)當(dāng)前第32頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)2型糖尿病胰島素治療的第2階段（每天二次胰島素）針對應(yīng)用白天OHA＋睡前胰島素治療血糖控制仍無法達(dá)標(biāo)的患者◆

停用先前OHA◆

每天二次胰島素治療方案（70/30預(yù)混胰島素）當(dāng)前第33頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)每天二次胰島素方案RegularNPHBSLHS胰島素的作用B當(dāng)前第34頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)每天注射2次胰島素依從性好空腹血糖控制不良必要時可睡前增加1次強(qiáng)調(diào)睡前加餐：咸餅干3~5塊+牛奶1袋有爭論當(dāng)前第35頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)預(yù)混胰島素30R三次注射的有效性及安全性2型糖尿病人56例，已接受諾和靈30R兩次注射，F(xiàn)BG＞10mmol/L睡前加一次諾和靈30R0.15±0.03U/Kg，同時加餐30例每日四次注射的2型糖尿病人作對照觀察FBG、PBG、體重、低血糖事件及依從性當(dāng)前第36頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)30R不同注射次數(shù)時血糖控制比較當(dāng)前第37頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)停用睡前諾和靈30R后血糖變化當(dāng)前第38頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)不同胰島素注射前后體重變化比較當(dāng)前第39頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)不同胰島素注射低血糖發(fā)生率比較當(dāng)前第40頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)不同胰島素注射胰島素用量和脫落率比較當(dāng)前第41頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)預(yù)混胰島素30R三次注射的結(jié)論加用睡前30R注射后，F(xiàn)BG、PBG均顯著下降與每日四次注射（諾和靈R三餐前+諾和靈N睡餐前）比較，F(xiàn)BG相同情況下，日胰島素總量及體重?zé)o差異低血糖事件及依從性好于后者，但無統(tǒng)計學(xué)意義當(dāng)前第42頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)每天多次胰島素治療方案（三短一中）Lindstr?m,etal.DiabetesCare.1992;15:27-34.03002502001501005008001200160020002400040008000800120016002000240004000800血漿葡萄糖血胰島素水平RNRR0300200100正常對照OHA治療三短一中胰島素治療8周mg/dLpmol/LBLSBLSRNRRHSHS當(dāng)前第43頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)胰島素治療的并發(fā)癥低血糖反應(yīng)皮下脂肪萎縮胰島素過敏胰島素抵抗胰島素性水腫（4~6周）眼屈光不正高血壓？當(dāng)前第44頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)UKPDS研究中體重的增加

-2.50.02.55.07.510.00246810kg

隨訪年限ChlorpropamideConventionalInsulinGlibenclamide當(dāng)前第45頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)UKPDS研究中體重的增加

-505100246810weightchange(kg)

隨訪年限ChlorpropamideConventionalGlibenclamideInsulinMetformin當(dāng)前第46頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)

胰島素與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用

Ins Ins+Met Ins Ins+Met Ins Ins+Met研究對象例數(shù) 24 19 22 21 22 20研究時間(月) 12 12 6 6 4 4最終胰島素劑量(U/d) 53 36 120 92 136 99最終HbA1c(%) 7.9 7.2 7.6 6.5 7.0 7.1體重增加(kg) 4.6 0.9 3.2 0.5 0.5 1.4平均體重增加(kg)

單獨(dú)應(yīng)用胰島素 2.8胰島素聯(lián)合二甲雙胍0

Yki-J?rvinen Avilés-Santa BergenstalAvilés-Santa,etal.AnnInternMed.1999;131:182-188;Bergenstal,etal.Diabetes.1998;47(suppl1):A89.Abstract347;Yki-J?rvinen,etal.AnnInternMed.1999;130:389-396.當(dāng)前第47頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)低血糖高齡/喪失自理能力未按時就餐,藥物和運(yùn)動過量 酗酒(抑制拮抗激素反應(yīng))肝腎功能異常藥物作用(B受體阻滯劑,ACEI)改換注射部位當(dāng)前第48頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)UKPDS研究中的低血糖發(fā)生

任何事件 主要事件

主要研究 飲食控制 1.2 <1

Glyburide（優(yōu)降糖） 18 <1

Insulin 36 2.3

二甲雙胍研究(肥胖患者)

飲食控制 <1 <1

Metformin（二甲雙胍） 4 <1

Glyburide（優(yōu)降糖） 18 <1

Insulin 34 2.5根據(jù)不同的治療方案：每年每個患者低血糖的發(fā)生率UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:837-853;UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:854-865.當(dāng)前第49頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)注射部位的反應(yīng)當(dāng)前第50頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)超短效胰島素類似物胰島素B鏈第28位脯氨酸換成天門冬氨酸或賴氨酸與鋅離子的親和力較低,吸收快,代謝快,作用時間短當(dāng)前第51頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)單個氨基酸替代AspB28A21B1ProTyrTyrTyrThrThrLysGlyIIeValGluGinCysCysThrSerIIeCysSerLeuPhePheGlyArgGlyGluAsnCysAsnGluLeuGinCysLeuTyrLeuAlaValGluValLeuSerGlyHisCysLeuHisGinValAsnPheB20B30A1當(dāng)前第52頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)超短效胰島素類似物的特性基因技術(shù)重組合成B28位的脯氨酸(Pro)被天門冬氨 酸(Asp)所替代減少六聚體聚合反應(yīng)比常規(guī)胰島素吸收更為迅速當(dāng)前第53頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)常規(guī)人胰島素超短效胰島素類似物起效更迅速胰島素類似物

Aspart峰值時間=80–120分峰值時間=40–50分毛細(xì)血管壁皮下組織當(dāng)前第54頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)超短效胰島素類似物的優(yōu)點(diǎn)更好的餐后血糖控制更靈活的生活方式較少發(fā)生低血糖當(dāng)前第55頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)慢作用長效胰島素類似物Novotard與血液循環(huán)中的白蛋白結(jié)合Novotard-白蛋白復(fù)合物延長了其半衰期（約14小時），與NPH相似臨床多用于睡前注射，控制基礎(chǔ)血糖，而不易引起低血糖目前用于大規(guī)模的IGT干預(yù)甘精胰島素（國產(chǎn)）用于2型糖尿病的三期臨床研究當(dāng)前第56頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)胰島素類似物的臨床應(yīng)用作用機(jī)制與人胰島素相同應(yīng)用于易發(fā)生低血糖的病例和不易糾正的高血糖患者可能通過胎盤危害胎兒，不能應(yīng)用于孕婦當(dāng)前第57頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)胰島素注射系統(tǒng)的進(jìn)展目前越來越多的患者使用筆型注射系統(tǒng)，取代了傳統(tǒng)注射器將血糖監(jiān)測和胰島素注射一起進(jìn)行的裝置電子筆型注射器更加方便、價格便宜的胰島素泵系統(tǒng)當(dāng)前第58頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)傳統(tǒng)注射器筆形注射器高科技電子給藥器胰島素注射系統(tǒng)的發(fā)展1922年1985年1999年當(dāng)前第59頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)胰島素泵：持續(xù)性皮下胰島素輸注(CSII)按生理要求設(shè)置胰島素注射程序吸收率優(yōu)于皮下注射提高血糖控制水平當(dāng)前第60頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)CSII適應(yīng)癥1型和2型糖尿病脆性、難治型反復(fù)出現(xiàn)低血糖黎明現(xiàn)象妊娠糖尿病擇期手術(shù)和應(yīng)急狀態(tài)當(dāng)前第61頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)CSII應(yīng)用方法用泵總量=用泵前總量×70-80%基礎(chǔ)量占50%，按24小時計算每小時基礎(chǔ)量餐前量也占50%，三餐前各占1/3當(dāng)前第62頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)

胰島細(xì)胞休息療法(1)

B-CELLRESTTHERAPY

對象：新診斷的2型DM（n＝13M：11F：2）飲食＋運(yùn)動（30Kcal/kg)3至6周后一般資料：

年齡：50.6±2.9歲BMI：26.9±0.8FBG:12.1±1.1mmol/lPG2h：16.9±1.8mmol/lHbA1c:11±0.7%當(dāng)前第63頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)胰島細(xì)胞休息療法（2）

胰島素泵（CSII）2周停止胰島素泵后的第1、2、4周和每月測餐前、餐后2h血糖、胰島素、C肽及HbA1c水平

當(dāng)前第64頁\共有70頁\編于星期四\8點(diǎn)胰島細(xì)胞休息療法（3）血糖控制時間