抗充血性心力衰竭藥fbdf

抗充血性心力衰竭藥fbdf第一頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六

充血性心力衰竭（congestiveheartfailure，CHF）又稱慢性心功能不全，是一種多病因、多癥狀的的慢性綜合征。是指在充分靜脈回流的前提下，心排除量絕對(duì)或相對(duì)減少，不能滿足全身組織器官代謝需要的一種病理狀態(tài)。臨床上以組織血液灌注不足及體循環(huán)淤血和或肺循環(huán)淤血為主要特征。隨著心血管系統(tǒng)疾病發(fā)病率的增高及人口老齡化，CHF發(fā)病逐漸增多，致殘率和病死率都較高，藥物治療是CHF的主要治療手段。●CHF的病理生理學(xué)特點(diǎn)一、CHF時(shí)心肌功能及結(jié)構(gòu)的變化二、CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化三、CHF時(shí)心肌腎上腺素β受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化第二頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六CHF血流動(dòng)力學(xué)心功

心排空

V淤血

(體/肺循環(huán))腎血

鈉水

血容量

V壓

RAAS交感活性

迷走活性

血管收縮

HR

心負(fù)荷

室壁張力

耗氧

CO

強(qiáng)心苷CO

第三頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六

心功障礙（收縮功能↓①，舒張功能↓⑧）

輸出量↓

血管收縮神經(jīng)激素↑心肌β1受體⑦（RAA↑④，CA↑）阻抗↑心收縮力↓順應(yīng)性↓水鈉潴留⑤順應(yīng)性↓后負(fù)荷↑②

血容量↑心肌肥大、重構(gòu)⑥

血管肥厚、重構(gòu)⑥靜脈淤血回心血量↑前負(fù)荷↑③

第四頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六病因收縮物質(zhì)心肌肥大結(jié)構(gòu)破壞能量生成利用能量代謝障礙鈣轉(zhuǎn)運(yùn)異常鈣內(nèi)流鈣動(dòng)員鈣結(jié)合障礙心肌收縮性減弱鈣復(fù)位延緩橫橋解離舒張負(fù)荷心室舒張心室內(nèi)外因素心室順應(yīng)性心室舒張順應(yīng)性異常心力衰竭第五頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六治療CHF藥物的分類一、正性肌力藥物1、強(qiáng)心苷類：2、非強(qiáng)心苷類：1）兒茶酚胺類：多巴胺多巴酚丁胺

2）磷酸二酯酶抑制藥：米力農(nóng)氨力農(nóng)二、減負(fù)荷藥1、利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米等2、血管擴(kuò)張藥：肼屈嗪、硝酸甘油、硝普鈉哌唑嗪第六頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六三、RAAS抑制藥：1、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利等2、血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦3、醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯四、受體阻斷藥：美托洛爾、卡維洛爾等。五、鈣拮抗藥：氨氯地平等第七頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六

強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷（cardiacglycopsides）是一類具有強(qiáng)心作用的苷類化合物。常用的有地高辛（digoxin），其他尚有洋地黃毒苷、毛花苷丙和毒毛花苷K，臨床用于治療心力衰竭和某些心律失常?！倔w內(nèi)過(guò)程】1、洋地黃毒苷脂溶性高、吸收好，T1/2達(dá)5~7天，屬長(zhǎng)效制劑，大多經(jīng)肝代謝后經(jīng)腎排出，小部分具肝腸循環(huán)。2、中效制劑地高辛口服生物利用度個(gè)體差異大，臨床應(yīng)注意調(diào)整劑量，T1/233~36小時(shí)，大部分經(jīng)腎排泄。3、短效制劑毛花苷丙和毒毛花苷K口服吸收少，需靜脈給藥。第八頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六第九頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六【藥理作用及機(jī)制】一、對(duì)心臟的作用1、正性肌力作用：強(qiáng)心苷對(duì)心臟具有高度選擇性，能顯著增加衰竭心臟的收縮力，增加心輸出量，解除心衰的癥狀。特點(diǎn)：★加快心肌纖維縮短速度，使心肌收縮敏捷，舒張期相對(duì)延長(zhǎng)?！锛訌?qiáng)衰竭心肌收縮力的同時(shí)，不增加心肌耗氧量，甚至使耗氧量降低?！锝档褪鎻埰趬毫εc容積，增加心輸出量第十頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六強(qiáng)心苷的作用機(jī)制NKANCEAP2K+3Na+[K+]i[Na+]i[Ca2+]i[Na+]i[Ca2+]iNAK=Na+-K+-ATP酶AP=動(dòng)作電位NCE=鈉鈣雙向交換第十一頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六第十二頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六強(qiáng)心苷作用機(jī)制－抑制Na+-K+-ATP酶

正性肌力作用：酶活性部分抑制（約20％）Na＋

Na＋-Ca2+交換內(nèi)Ca2+（Ca2+內(nèi)流、釋放)

中毒機(jī)制：酶活性抑制>30%

中毒（心律失常）細(xì)胞內(nèi)失K+

最大復(fù)極電位細(xì)胞內(nèi)Ca2+堆積后除極與觸發(fā)活動(dòng)

（治療量）（過(guò)量）接近閾電位自律性

0相除極速度、幅度傳導(dǎo)抑制第十三頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六

機(jī)制：強(qiáng)心苷與心肌細(xì)胞膜上的受體Na＋-K＋-ATP酶結(jié)合并抑制其活性，導(dǎo)致鈉泵失靈，使細(xì)胞內(nèi)Ca2＋增加。治療量強(qiáng)心苷抑制Na＋-K＋-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)Na＋量增加，而K＋減少，胞內(nèi)Na＋增多后通過(guò)Na＋-Ca2＋雙向交換機(jī)制使Na＋內(nèi)流↓Ca2＋外流↓，或使Ca2＋內(nèi)流↑Na＋外流↑，最終使細(xì)胞內(nèi)Na＋↓

Ca2＋↑，肌漿網(wǎng)攝取Ca2＋增加，“以鈣釋鈣”。2、減慢心率作用（負(fù)性頻率，negativechronotropicaction）強(qiáng)心苷心輸出量↑

反射性興奮迷走神經(jīng)增加心肌對(duì)迷走神經(jīng)敏感性（阿托品對(duì)抗）心率↓第十四頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六3、對(duì)傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響強(qiáng)心苷興奮迷走神經(jīng)心房細(xì)胞

K＋外流↑

心肌細(xì)胞靜息電位↑

0相除極速率↑心房傳導(dǎo)加快

復(fù)極加速

APD↓

ERP↓竇房結(jié)細(xì)胞

K＋外流↑治療房撲時(shí)轉(zhuǎn)為房顫的基礎(chǔ)竇房結(jié)自律性↓房室傳導(dǎo)↓

房室結(jié)細(xì)胞浦肯野細(xì)胞抑制Na＋-K＋-ATP酶→K＋↓→最大舒張電位↓自律性↑為強(qiáng)心苷中毒時(shí)室性心動(dòng)過(guò)速或室顫的基礎(chǔ)第十五頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六對(duì)心肌電生理的作用電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維自律性降低

增高傳導(dǎo)性減慢有效不應(yīng)期縮短

縮短第十六頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六對(duì)心電圖的影響

治療量：T波壓低，雙相，倒置

ST-T波呈魚(yú)鉤狀

P-R間期延長(zhǎng)（房室傳導(dǎo)減慢）

Q-T間期縮短（復(fù)極加快，浦肯野纖維、心室肌APD縮短）

P-P間期延長(zhǎng)（心率）

中毒量：各種心律失常第十七頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六（二）對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌的作用●中毒劑量的強(qiáng)心苷可興奮延髓極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)而引起嘔吐；●可興奮交感神經(jīng)中樞，引起快速性心律失常?！衿錅p慢心率和抑制房室傳導(dǎo)與興奮腦干副交感神經(jīng)中樞有關(guān)●能降低CHF患者血漿腎素活性，對(duì)過(guò)度激活RAAS系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用。（三）利尿作用強(qiáng)心苷對(duì)心功能不全著有明顯利尿作用。①改善心功能→腎血流量及腎小球?yàn)V過(guò)↑②抑制腎小管Na＋-K＋-ATP酶→Na＋重吸收↓第十八頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六對(duì)腎臟的作用

強(qiáng)心苷CO

腎血流量

Na+-K+-ATP酶（腎小管細(xì)胞）Na+重吸收利尿

抑制RAAS活性對(duì)血管的作用

正常人收縮血管，外周阻力增加，局部血流減少，

心衰病人強(qiáng)心苷抑制交感神經(jīng)，外阻降低，局部血流增加第十九頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六（四）對(duì)血管的作用強(qiáng)心苷能直接收縮血管平滑肌，使外周阻力上升，此作用與交感神經(jīng)系統(tǒng)及心排血量的變化無(wú)關(guān)。但CHF患者用藥后，因交感活性降低，故外周阻力下降，心排血量及組織灌流增加，動(dòng)脈壓不變或略升?！九R床應(yīng)用】◆治療慢性心功能不全：對(duì)多種CHF均有療效★對(duì)伴有心房纖顫或心室率快者療效最佳?！飳?duì)瓣膜病、風(fēng)濕性心臟?。ǜ叨榷獍戟M窄除外）、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和高血壓性心臟病所致CHF療效較好?！飳?duì)有機(jī)械性阻塞和有能量代謝障礙CHF及肺源性心臟病、活動(dòng)性心肌炎或嚴(yán)重心肌損傷療效較差。第二十頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六◆治療某些心律失?！镄姆坷w顫：心房纖顫的主要危害是心房過(guò)多沖動(dòng)下傳心室，引起心室率過(guò)快，導(dǎo)致循環(huán)障礙。強(qiáng)心苷通過(guò)興奮迷走神經(jīng)或?qū)Ψ渴医Y(jié)的直接作用減慢房室傳導(dǎo)，減慢心室率，增加心排血量。但對(duì)多數(shù)患者并不能終止心房纖顫。

★心房撲動(dòng)：強(qiáng)心苷是治療心房撲動(dòng)最常用的藥物心房撲動(dòng)的沖動(dòng)較強(qiáng)而規(guī)則，更易于傳入心室，故心室率快且難控制。強(qiáng)心苷可不均一縮短心房的ERP，使撲動(dòng)變?yōu)轭潉?dòng)。心房撲動(dòng)：縮短心房肌ERP，房撲房顫心室率

★陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速：強(qiáng)心苷通過(guò)興奮迷走神經(jīng)，降低心房的興奮性而治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速。第二十一頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六【不良反應(yīng)及防治】

強(qiáng)心苷的安全范圍小，且生物利用度及對(duì)強(qiáng)心苷敏感性的個(gè)體差異大，故易發(fā)生毒性反應(yīng)?！呐K反應(yīng)：為強(qiáng)心苷最嚴(yán)重、最危險(xiǎn)的不良反應(yīng)★常見(jiàn)表現(xiàn)1、快速性心律失常：最多見(jiàn)及最早見(jiàn)的是室性早搏。機(jī)制：抑制Na＋-K＋-ATP酶2、房室傳導(dǎo)阻滯：機(jī)制：興奮迷走神經(jīng)；抑制Na＋-K＋-ATP酶3、竇性心動(dòng)過(guò)緩機(jī)制：興奮迷走神經(jīng)，抑制竇房結(jié)第二十二頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六

胞內(nèi)Ca2+

后除極觸發(fā)活動(dòng)胞內(nèi)K+

最大舒張電位自律性、傳導(dǎo)心律失常

強(qiáng)心苷

抑制Na+-K+-ATP酶

第二十三頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六★防治措施1、氯化鉀是治療強(qiáng)心苷中毒所引起的快速性心律失常的有效藥物。鉀離子能與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)心肌細(xì)胞膜上Na＋-K＋-ATP酶，減少?gòu)?qiáng)心苷與酶的結(jié)合，從而減輕或阻止毒性的發(fā)生和發(fā)展。但鉀離子與酶的結(jié)合比強(qiáng)心苷與酶的結(jié)合疏松，故鉀離子只能阻止強(qiáng)心苷繼續(xù)與心肌細(xì)胞的結(jié)合而不能將已與心肌細(xì)胞結(jié)合的強(qiáng)心苷置換出來(lái)，因此防止低血鉀比治療更重要。對(duì)并發(fā)心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯的中毒禁用氯化鉀，可使用阿托品治療。2、對(duì)心律失常嚴(yán)重者應(yīng)使用苯妥因鈉。利多卡因可用于室性心動(dòng)過(guò)速和室顫。另外，近年也有人主張用鈣拮抗藥治療。3、國(guó)外應(yīng)用地高辛抗體Fab片段治療嚴(yán)重地高辛中毒，每80mgFab可拮抗1mg地高辛。第二十四頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六▲胃腸道反應(yīng)：是最常見(jiàn)的早期中毒癥狀表現(xiàn)：厭食、惡心、嘔吐及腹瀉等劇烈嘔吐可致失鉀而加重強(qiáng)心苷中毒?！袠猩窠?jīng)系統(tǒng)反應(yīng)表現(xiàn)：眩暈、頭疼、失眠譫妄及視覺(jué)障礙為中毒的先兆，可作為停藥的指征?！窘o藥方法】1、全效量后再用維持量——為強(qiáng)心苷經(jīng)典的給藥方法，此法顯效快，但易致強(qiáng)心苷中毒，臨床已少用。2、每日維持量法對(duì)病情不急CHF，目前傾向小劑量維持療法，可減少中毒發(fā)生率。如地高辛每日0.25㎎（0.125~0.375㎎），6~7日達(dá)穩(wěn)定有效的血藥濃度。第二十五頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六

全效量法（洋地黃量、負(fù)荷量，即有

效控制癥狀的足夠劑量）

適用于急、重癥（少用，中毒率達(dá)20％）

每日維持量給藥方法

地高辛

全效量0.25mgtid×2

維持量0.25mg/天

每日維持量0.25mg/天，6－7天達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度給藥方法第二十六頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六【藥物相互作用】奎尼丁、胺碘酮、鈣拮抗藥等能使地高辛血藥濃度提高，合用時(shí)應(yīng)減量。苯妥因鈉能增加地高辛的清除而降低地高辛血藥濃度。擬腎上腺素藥可提高心肌自律性，使心肌對(duì)強(qiáng)心苷的敏感性增高，而導(dǎo)致強(qiáng)心苷中毒。排鉀利尿藥可致低血鉀而加重強(qiáng)心苷中毒。第二十七頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI)

卡托普利（captopril）

依那普利（enalapril）

西拉普利（cilazapril）

貝拉普利（benazapril）

雷米普利（ramipril）第二十八頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六血管緊張素原腎素

AngⅠ

緩激肽PGI2、NO

ACE

AngⅡ

失活肽舒血管抗生長(zhǎng)增殖收縮血管促NE釋放促醛固酮分泌促ET-1分泌促細(xì)胞增殖ACE抑制劑第二十九頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六1、治療CHF的作用機(jī)制

ACE抑制藥抑制循環(huán)與局部組織ACEAngⅡ

緩激肽①擴(kuò)張血管，降低前后負(fù)荷，CO②擴(kuò)張冠脈，增加冠脈供血，保護(hù)心肌，增加運(yùn)動(dòng)耐量③腎血管阻力，腎血流量，腎小球?yàn)V過(guò)，尿量④減少醛固酮釋放，減輕水鈉潴留⑤減少NA釋放和ET-1分泌，保護(hù)心臟⑥抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚第三十頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六2、臨床應(yīng)用－廣泛用于治療CHF

改善血流動(dòng)力學(xué)，改善左心室功能提高運(yùn)動(dòng)耐力，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚改善生活質(zhì)量，降低死亡率

為治療CHF的基礎(chǔ)藥物，與利尿藥、地高辛合用第三十一頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六利尿藥中效能：噻嗪類（氫氯噻嗪、氯酞酮、吲達(dá)帕胺等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺內(nèi)酯、阿米洛利第三十二頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六一、藥理作用

水鈉排泄血容量前負(fù)荷利尿藥鈉排泄胞內(nèi)Ca2+

外圍阻力后負(fù)荷

改善心功能，CO，緩解淤血癥狀第三十三頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六二、臨床應(yīng)用

輕度CHF——單用噻嗪類

中度CHF——袢利尿藥或