液體制劑生產(chǎn)技術(shù)

液體制劑生產(chǎn)技術(shù)第一頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日真溶液型制劑是指藥物以分子或離子（直徑在1nm以下）狀態(tài)分散在液體分散媒中，制成供內(nèi)服或外用的溶液型制劑，屬于均勻分散系。包括有溶液劑、芳香水劑、甘油劑、醑劑。一、真溶液型液體藥劑含義第二頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日特點(diǎn)①藥物在分散媒中分散度最大，分散最均勻；

②澄明，可通過(guò)半透膜；

③吸收迅速，湊效快；

④分劑量準(zhǔn)確。一、真溶液型液體藥劑第三頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日1．加入增溶劑2．加入助溶劑3．制成可溶性鹽類4．使用混合溶劑5．引入親水基團(tuán)增加藥物溶解度的方法一、真溶液型液體藥劑第四頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日難溶性藥物當(dāng)加入第三種物質(zhì)時(shí)，能夠增加藥物在水中的溶解度而不降低其生物活性，稱助溶，第三種物質(zhì)稱助溶劑。常用的助溶劑：①某些有機(jī)酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉、水楊酸鈉等；②酰胺化合物，如烏拉坦、乙酰胺等；③某些無(wú)機(jī)化合物，如碘化鉀、氯化鈉等2．使用助溶劑1．使用增溶劑具有增溶能力的表面活性劑稱為增溶劑。使用時(shí)與被增溶物質(zhì)直接混合，常用的為非離子型表面活性劑，如吐溫-80一、真溶液型液體藥劑第五頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日當(dāng)混合溶劑中各溶劑的量處于一定比例時(shí)，藥物在復(fù)合溶劑中的溶解度與其在各單一溶劑中的溶解度相比出現(xiàn)極大值，稱潛溶，此混合溶劑稱為潛溶劑。4．使用混合溶劑3．制成可溶性鹽類藥物分子中若含有酸性或堿性基團(tuán)，則可用堿或酸與其成鹽，使成為離子型極性化合物而增溶。一、真溶液型液體藥劑第六頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日5．引入親水基團(tuán)將親水基團(tuán)引入難溶性藥物分子中可增加在水中的溶解度。一、真溶液型液體藥劑第七頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日溶解法制備流程圖一、真溶液型液體藥劑藥物稱量溶解包裝質(zhì)量檢查濾過(guò)第八頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日取總量1/2～3/4的溶劑加入藥物攪拌溶解；小量藥物或附加劑或溶解度小的藥物應(yīng)先溶解；難溶性藥物采用適當(dāng)方法增加溶解度，溶解緩慢的藥物采用粉碎、攪拌或加熱等措施加快溶解；液體藥物及揮發(fā)性藥物應(yīng)最后加入；溶劑應(yīng)通過(guò)濾器加至全量。溶解法操作要點(diǎn)一、真溶液型液體藥劑第九頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日2．稀釋法是將高濃度溶液或易溶性藥物的濃貯備液加溶劑稀釋到治療濃度范圍內(nèi)的方法。本法適用于濃溶液或易溶性藥物的濃貯備液等原料。3．化學(xué)反應(yīng)法是利用化學(xué)反應(yīng)制備溶液的方法。本法適用于原料藥物缺乏或不符合醫(yī)療要求的情況、如氫氧化鈣溶液可用其化學(xué)純品溶解于水制備，也可用氧化鈣與水經(jīng)化學(xué)反應(yīng)制得。一、真溶液型液體藥劑第十頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日例復(fù)方碘口服溶液的制備［處方］碘50g碘化鉀100g純化水加至1000ml［制法］取碘化鉀，加入少量純化水約100ml溶解配成濃溶液，加入碘攪拌使溶，再加入純化水適量至1000ml，即得。［討論］（1）描述所制備的溶液的外觀，分析其組成并說(shuō)明碘化鉀在此處方中的作用。（2）概括溶液劑制備的操作步驟。制備的碘溶液的為棕色溶液，碘化鉀在此處方中主要用作助溶劑和穩(wěn)定劑。取碘化鉀，加純化水適量配成濃溶液，然后加入碘溶解一、真溶液型液體藥劑——典型品種舉例第十一頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日含義膠體溶液型液體制劑系指高分子化合物或具有膠體微粒的固體藥物分散在溶劑中的液體制劑。即高分子溶液和溶膠。膠體溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)第十二頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日高分子溶液劑:

高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻分散的液體藥劑。以水為溶劑者，稱親水膠體溶液。溶膠劑:

固體藥物微細(xì)粒子（1～100nm）分散在水中形成的非均勻分散的液體藥劑，又稱疏水膠體溶液。分子狀態(tài)分散均相分散體系熱力學(xué)穩(wěn)定固體微粒非均相分散體系熱力學(xué)不穩(wěn)定第十三頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日

1．荷電性因結(jié)構(gòu)中的某些基團(tuán)解離而帶電，具雙電層結(jié)構(gòu)。帶負(fù)電荷：海藻酸鈉、阿拉伯膠、西黃耆膠、淀粉、磷脂、酸性染料（伊紅、靛藍(lán)等）、鞣酸等帶正電荷：瓊脂、血紅蛋白、明膠、堿性染料（亞甲藍(lán)、甲紫等）、血漿蛋白等。++++++++++----阿拉伯膠-----

H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-高分子溶液劑的性質(zhì)第十四頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日2．滲透壓較高3．黏度與分子量高分子溶液是黏稠性流體，粘稠性大小用黏度表示。4．穩(wěn)定性主要取決于水化作用和荷電。

影響因素第十五頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日（1）雙電層結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性（2）電學(xué)性質(zhì)具有電泳現(xiàn)象。（3）光學(xué)性質(zhì)具有丁鐸爾效應(yīng)（4）動(dòng)力學(xué)性質(zhì)有布朗運(yùn)動(dòng)。向溶膠劑中加入一定濃度的親水性高分子溶液，可使溶膠劑具有親水膠體的性質(zhì)而增加穩(wěn)定性，這種膠體稱為保護(hù)膠體。

溶膠劑的性質(zhì)第十六頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日高分子溶液劑的制備均要經(jīng)過(guò)溶脹過(guò)程

溶脹是指水分子滲入到高分子化合物分子間的空隙中，與高分子的親水基團(tuán)發(fā)生水化作用，結(jié)果使高分子空隙間充滿了水分子，體積膨脹，這個(gè)過(guò)程稱有限溶脹。

由于高分子空隙間存在水分子，降低了高分子化合物分子間的作用力（范德華力），使溶脹過(guò)程繼續(xù)進(jìn)行，最后高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液，這一過(guò)程稱為無(wú)限溶脹。靜置即可需攪拌或加熱第十七頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日1．分散法機(jī)械分散法膠溶法超聲分散法2．凝聚法物理凝聚法化學(xué)凝聚法溶膠劑的制備第十八頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日機(jī)械分散法。常采用膠體磨進(jìn)行制備。藥物、分散介質(zhì)以及穩(wěn)定劑從加料口處加入膠體磨中，膠體磨以10000r/min轉(zhuǎn)速高速旋轉(zhuǎn)將藥物粉碎成膠體粒子范圍。膠溶法。又稱解膠法，系使新生的粗粒子重新分散成溶膠粒子的方法。超聲分散法。用20000Hz以上超聲波所產(chǎn)生的能量使粗分散相粒子分散成溶膠劑的方法。分散法第十九頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日物理凝聚法：通過(guò)改變分散介質(zhì)的性質(zhì)使溶解的藥物凝聚成為溶膠的方法?；瘜W(xué)凝聚法：借助于氧化、還原、水解、復(fù)分解等化學(xué)反應(yīng)制備溶膠的方法。凝聚法第二十頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日

分散一種液體另一種液體乳劑非均相乳濁液型液體制劑簡(jiǎn)稱乳濁液，又稱乳劑，系指兩種（或兩種以上）互不相溶的液體，其中一種液體以液滴狀態(tài)分散于另一液體中形成非均勻分散體系的液體制劑。形成液滴的液體稱為分散相、內(nèi)相或非連續(xù)相，容納分散相的另一液體則稱為分散介質(zhì)、外相或連續(xù)相。乳濁液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)第二十一頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日根據(jù)內(nèi)、外相不同，乳劑可分為水包油型（簡(jiǎn)寫(xiě)O/W型）和油包水型（簡(jiǎn)寫(xiě)為W/O型）及復(fù)合型乳劑（或稱多重乳劑）。水包油型油包水型分類第二十二頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日乳化劑的種類、要求與選擇具有較強(qiáng)的乳化能力；一定的生理適應(yīng)能力，無(wú)毒，無(wú)刺激性；可以口服、外用或注射給藥；受各種因素的影響小，穩(wěn)定性好。乳化劑的基本要求第二十三頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日乳化劑的種類表面活性劑類天然乳化劑固體粉末類第二十四頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日表面活性劑類具有較強(qiáng)的親水性親油性，乳化能力強(qiáng)，容易在乳滴周圍形成單分子乳化膜，性質(zhì)較穩(wěn)定。非離子型表面活性劑如聚山梨酯和脂肪酸山梨坦類毒性、刺激性均較小，性質(zhì)穩(wěn)定，應(yīng)用廣泛。一般HLB值3～8者為W/O型乳化劑，HLB值8～16者為O/W型乳化劑。第二十五頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日天然乳化劑

多為高分子化合物，具有較強(qiáng)親水性，能形成O/W型乳劑。乳劑形成時(shí)被吸附于乳滴表面，形成多分子乳化膜。多數(shù)黏性較大，能增加乳劑的穩(wěn)定性。宜新鮮配制或加入適宜防腐劑

性質(zhì)第二十六頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日常用的天然乳化劑①阿拉伯膠：適用于乳化植物油、揮發(fā)油。乳化能力較弱，常與西黃蓍膠、瓊脂等合用。②西黃蓍膠：乳化能力較差，一般與阿拉伯膠合并使用。③明膠：兩性蛋白質(zhì)，作O/W型乳化劑，常與阿拉伯膠合用。④磷脂：乳化能力強(qiáng)，精制品可供靜脈注射用。第二十七頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日固體粉末類不溶性固體微粉，聚集于液-液界面上形成固體微粒乳化膜而起阻止乳滴合并作用。第二十八頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日乳化劑的選用原則根據(jù)乳劑的類型選擇根據(jù)乳劑的給藥途徑選擇根據(jù)乳化劑性能選擇混合乳化劑的選擇第二十九頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日乳劑的穩(wěn)定性分層絮凝轉(zhuǎn)相合并破裂酸敗第三十頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日

轉(zhuǎn)相某些條件的變化而引起乳劑類型的改變。

O/W型乳劑W/O型乳劑產(chǎn)生原因：乳化劑的性質(zhì)改變：

O/W型乳劑中加入氯化鈣→W/O型（油酸鈣生成）添加反類型的乳化劑：相比的影響：不可逆第三十一頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日分層（乳析）乳劑放置過(guò)程中出現(xiàn)分散相液滴上浮或下沉的現(xiàn)象。產(chǎn)生原因：分散相和分散介質(zhì)之間的密度差造成。特點(diǎn)：液滴上浮或下沉的速度符合Stokes定律；可逆過(guò)程，經(jīng)振搖后仍能恢復(fù)成均勻狀態(tài)；外觀較粗糙，容易引起絮凝甚至破裂。第三十二頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日絮凝分散相液滴發(fā)生可逆的聚集現(xiàn)象，形成疏松聚集體。產(chǎn)生原因：乳劑中的電解質(zhì)和離子型乳化劑的存在，同時(shí)絮凝與乳劑的黏度、相比等因素有關(guān)。特點(diǎn)：

可逆過(guò)程，經(jīng)振搖后仍能恢復(fù)成均勻狀態(tài)；液滴及乳化膜完整，但穩(wěn)定性降低，表示趨于合并破裂第三十三頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日合并與破裂

乳劑中液滴周圍的乳化膜被破壞導(dǎo)致液滴變大稱合并。合并的液滴進(jìn)一步分成油水兩層稱為破裂。特點(diǎn)：不可逆過(guò)程雖經(jīng)振搖也不能恢復(fù)成均勻狀態(tài)第三十四頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日酸敗乳劑受外界因素及微生物的影響發(fā)生水解、氧化等，導(dǎo)致酸敗、發(fā)霉、變質(zhì)的現(xiàn)象。添加抗氧劑、防腐劑等，可改善第三十五頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日膠溶法工藝流程：乳化劑油混合水初乳水乳劑乳化劑水混合油初乳水乳劑濕膠法（水中乳化劑法）干膠法（油中乳化劑法）乳濁液型液體藥劑制備方法第三十六頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日新生皂法植物油堿攪拌或振搖乳劑硬脂酸、油酸等氫氧化鈉、氫氧化鈣、三乙醇胺等

新生皂（鈉皂、有機(jī)胺皂為O/W乳化劑，鈣皂則為W/O型乳化劑）此法多用于乳膏劑的制備第三十七頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日

機(jī)械法乳勻機(jī)乳劑油相水相乳化劑本法系借助機(jī)械提供的強(qiáng)大能量制成乳劑，可不考慮混合順序。第三十八頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日液狀石蠟乳

【處方】液狀石蠟12ml阿拉伯膠4g羥苯乙酯醇溶液（50g/L）0.1ml蒸餾水加至30ml【制法】1.干膠法將阿拉伯膠分次加入液狀石蠟中，研勻，加水8ml，研磨至發(fā)出噼啪聲，即成初乳。再加蒸餾水適量研磨后，加入羥苯乙酯醇溶液，補(bǔ)加蒸餾水至全量，研勻即得。2.濕膠法取8ml蒸餾水置燒杯中，加4g阿拉伯膠粉配成膠漿，置乳缽中，作為水相，再將12ml液狀石蠟分次加入水相中，邊加邊研磨，成初乳，將羥苯乙酯醇溶液加入，最后加水至30ml，研磨均勻即成乳劑。第三十九頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期日

難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻分散的液體制劑。