口服降糖藥的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展

內(nèi)容降糖藥臨床應(yīng)用2研究進(jìn)展3背景介紹1當(dāng)前第1頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)糖尿病定義由于胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，以及胰島素的細(xì)胞代謝作用缺陷所引起的，以慢性血糖升高為特點(diǎn)的一組代謝性疾病。臨床表現(xiàn)：高血糖、多飲、多尿、多食及糖尿。背景當(dāng)前第2頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)糖尿病的流行病學(xué)糖尿病2010年約2.39億2025年約3億未來(lái)在發(fā)達(dá)國(guó)家上升45%未來(lái)在發(fā)展中國(guó)家上升200%21世紀(jì)中國(guó)非洲印度等發(fā)展中國(guó)家流行背景當(dāng)前第3頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)分類糖尿病的分類1型糖尿病2型糖尿病妊娠期糖尿病其他特殊類型糖尿病背景當(dāng)前第4頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)糖尿病防治“五駕馬車”背景當(dāng)前第5頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)藥物治療胰島素降糖藥口服降糖藥

臨床用藥當(dāng)前第6頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)按作用機(jī)制胰島素增敏劑基于腸促胰素治療藥物腎小管葡萄糖重吸收抑制劑-糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑口服治療糖尿病藥物分類磺脲類——第一代：甲苯磺丁脲第二代：格列本脲，格列齊特，格列喹酮第三代：格列美脲非磺脲類——瑞格列奈，那格列奈雙胍類：二甲雙胍噻唑烷二酮類：

吡格列酮，羅格列酮DPP-IV抑制劑：

西格列汀,維格列汀阿卡波糖，伏格列波糖卡格列凈，達(dá)格列凈

臨床用藥GLP-1受體激動(dòng)劑：

艾塞那肽，利拉魯肽當(dāng)前第7頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)作用機(jī)制：

臨床用藥↑非磺脲類↑磺脲類↑DDP-Ⅳ抑制劑↑GLP-1受體激動(dòng)劑胰腺胰島素分泌受損↓糖苷酶抑制劑

腸道高血糖↑HGP肝臟↓葡萄糖攝取肌肉脂肪↓卡格列凈↑二甲雙胍↑噻唑烷二酮類葡萄糖攝取重吸收↓二甲雙胍↓噻唑烷二酮類當(dāng)前第8頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)一、胰島素促泌劑

磺脲類藥物主要藥物：第一代：甲苯磺丁脲第二代：格列本脲，格列齊特，格列喹酮第三代：格列美脲作用機(jī)制：刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素作用特點(diǎn)：降低空腹及餐后血糖，HbA1c下降1%-2%。

臨床用藥當(dāng)前第9頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)各類磺脲類藥物特點(diǎn)一、胰島素促泌劑

臨床用藥當(dāng)前第10頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)

磺脲類藥物不良反應(yīng)低血糖，特別在老年患者和肝、腎功能不全者體重增加注意事項(xiàng)餐前半小時(shí)服，格列美脲，qd腎功能不全者可選用格列喹酮依從性不好者可選擇每日一次服用的藥物一、胰島素促泌劑

臨床用藥當(dāng)前第11頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)代表藥物：瑞格列奈作用特點(diǎn)（與磺脲類對(duì)比）：注意事項(xiàng)：進(jìn)餐時(shí)服藥，不進(jìn)餐不服藥一、胰島素促泌劑

非磺脲類胰島素促泌劑作用更快、持續(xù)時(shí)間更短降低空腹及餐后血糖更明顯，尤其餐后血糖低血糖發(fā)生率更低在腎功能不全患者可以安全使用

臨床用藥當(dāng)前第12頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)瑞格列奈作用特點(diǎn)口服吸收好，30-60分鐘達(dá)最大血液濃度半衰期60分鐘，生物利用度63%◆92%經(jīng)糞膽途徑排泄，代謝產(chǎn)物無(wú)降糖活性◆降低空腹血糖4.1mmol/L，餐后血糖5.7mmol/L◆HbA1c降低1-1.5%當(dāng)前第13頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)二、胰島素增敏劑雙胍類：二甲雙胍作用機(jī)制：增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉減少肝臟葡萄糖的輸出減少小腸葡萄糖的吸收作用特點(diǎn)：降低空腹及餐后血糖降低HbA1c(1-2%)，VLDL-C，TG伴體重降低

臨床用藥當(dāng)前第14頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)雙胍類：二甲雙胍不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)：最常見(jiàn)：消化道反應(yīng)腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、厭食最嚴(yán)重：乳酸性酸中毒腎功能減退、老年人等情況應(yīng)警惕餐中或餐后服用禁用于腎功能不全、肝功能不全、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重缺氧或接受大手術(shù)的患者使用碘化造影劑時(shí)，應(yīng)暫時(shí)停用二、胰島素增敏劑

臨床用藥當(dāng)前第15頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)

二、胰島素增敏劑噻唑烷二酮類：吡格列酮作用機(jī)制：促進(jìn)靶細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)而增加胰島素敏感性作用特點(diǎn)：降低空腹及餐后血糖降低HbA1c(1-1.5%)

臨床用藥當(dāng)前第16頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)噻唑烷二酮類：吡格列酮不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)：體重增加、水腫增加心衰和骨折風(fēng)險(xiǎn)用藥前后注意監(jiān)測(cè)肝功能餐前或進(jìn)餐時(shí)服藥，qd單獨(dú)使用不導(dǎo)致低血糖，但與胰島素或促泌劑聯(lián)合使用可增加發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)二、胰島素增敏劑

臨床用藥當(dāng)前第17頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)代表藥物：阿卡波糖作用機(jī)制抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，降低餐后血糖，進(jìn)而改善空腹血糖作用特點(diǎn)：適用于碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高的患者HbA1c下降0.5%～0.8%不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)：胃腸道不良反應(yīng)隨餐嚼服合用其他藥物出現(xiàn)低血糖時(shí)使用葡萄糖或蜂蜜而不用蔗糖或淀粉

臨床用藥三、α-糖苷酶抑制劑當(dāng)前第18頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)四、基于腸促胰素治療藥物

臨床用藥活性GLP-1和GIP釋放腸促胰島激素腸道數(shù)分鐘內(nèi)GLP-1和GIP失活DPP-4酶b細(xì)胞a細(xì)胞胰島24小時(shí)DPP-IV抑制劑GLP-1受體激動(dòng)劑當(dāng)前第19頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)

臨床用藥四、基于腸促胰素治療藥物GLP-1受體激動(dòng)劑DPP-IV抑制劑如：西格列汀維格列汀沙格列汀基于腸促胰素的治療人GLP-1類似物利拉魯肽（每日一次注射）基于Exendin-4的治療艾塞那肽（每日兩次注射）當(dāng)前第20頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)西格列汀

臨床用藥四、基于腸促胰素治療藥物作用機(jī)制作用特點(diǎn)：葡萄糖濃度依賴式促胰島素分泌HbA1c下降1%不良反應(yīng)較少：神經(jīng)源性水腫、急性胰腺炎注意事項(xiàng)：可與或者不與食物同服，不限定給藥時(shí)間，qd腎功能不全患者藥物減量《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013)》.當(dāng)前第21頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)四、基于腸促胰素治療藥物作用機(jī)制：延緩胃排空，增加飽腹感作用特點(diǎn)：葡萄糖濃度依賴式促胰島素分泌降低體重不良反應(yīng)少：

增加心率，甲狀腺C細(xì)胞腫瘤風(fēng)險(xiǎn)注意事項(xiàng)：

不用于有MTC既往史及家族史及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者GLP-1受體激動(dòng)劑當(dāng)前第22頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)五、腎小管葡萄糖重吸收抑制劑

腎臟葡萄糖重吸收在腎小管，需要兩類葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子在腎小管上皮發(fā)揮作用，即鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(SGLTAs)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(GLUTs)主要為SGLT2，參與90%腎重吸收葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。主要藥物：卡格列凈、達(dá)格列凈作用特點(diǎn)：降低體重降低血壓無(wú)低血糖發(fā)生不良反應(yīng)：

泌尿生殖系統(tǒng)感染、低血壓、LDL-C及肌酐升高研究進(jìn)展當(dāng)前第23頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)作用于分子水平的藥物進(jìn)展

1、葡萄糖激酶活化劑PSN-GK1GK作為一種轉(zhuǎn)移酶,它在糖的代謝與維持血糖平衡中起著重要作用,是糖酵解過(guò)程中第一個(gè)關(guān)鍵酶。GK的活性異常會(huì)導(dǎo)致糖代謝紊亂,臨床藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)糖尿病個(gè)體中GK的活性普遍下降,肝臟GK活性降低引起胰島素受體活性減低,產(chǎn)生胰島素抵抗,導(dǎo)致血糖升高；GK還具有促進(jìn)胰島素分泌、增強(qiáng)胰島受體活性和減少肝糖的產(chǎn)生、增強(qiáng)肝糖代謝及外周組織對(duì)糖的攝取與利用的雙重作用。研究進(jìn)展當(dāng)前第24頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)

2、蛋白絡(luò)氨酸磷酸酶-IB抑制劑

在胰島素信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的平衡中PTP-IB起著重要作用，可以使胰島素受體底物等許多信號(hào)分子的絡(luò)氨酸去磷酸化而失活，在胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路上起著調(diào)控的作用。因此抑制PTP-IB的活性可能使胰島素信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)暢通，增加胰島素敏感性。作用于分子水平的藥物進(jìn)展

研究進(jìn)展當(dāng)前第25頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)其他口服藥物進(jìn)展口服胰島素：經(jīng)肺、口腔黏膜、鼻腔黏膜吸收

以高分子材料為載體并加入酶抑制劑、