噬血細胞綜合征HPS

噬血細胞綜合征HPS當前第1頁\共有24頁\編于星期四\16點定義

噬血細胞綜合征（HPS）又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH），是一種以發(fā)熱、全血細胞減少、肝脾腫大、黃疸、肝功能損害、凝血異常和組織病理中噬血細胞增多為特征的臨床綜合征當前第2頁\共有24頁\編于星期四\16點

噬血細胞圖片當前第3頁\共有24頁\編于星期四\16點

噬血細胞圖片當前第4頁\共有24頁\編于星期四\16點病因分類

原發(fā)性HLH（家族或遺傳性HLH）繼發(fā)性HLH，又稱反應(yīng)性噬血細胞綜合征（RHS）感染相關(guān)HLH:病毒(尤其EBV)、細菌、真菌、原蟲等惡性腫瘤相關(guān)HLH：尤其T細胞淋巴瘤膠原血管病相關(guān)HLH當前第5頁\共有24頁\編于星期四\16點流行病學SHLH可發(fā)生于任何年齡人群FHLH主要見于兒童（尤其＜1歲）FHLH年發(fā)生率為1.2/百萬兒童有報道夏季多發(fā)與遺傳、感染、腫瘤和自身免疫病有關(guān)似乎存在地理和種族差異近年來，EBV-HLH日益受到重視當前第6頁\共有24頁\編于星期四\16點一、典型病例

宋××，男，8月，因“發(fā)熱2天”于2012-01-15以“上呼吸道感染”收住院。01-17出院，出院診斷“噬血細胞綜合征”。既往身體健康。院外發(fā)熱最高40℃。入院查體：T39.8℃，神志清，精神尚可，呼吸平穩(wěn)，咽部稍充血，腹軟，肝脾未觸及。入院前1天2012-01-14血常規(guī)WBC12.73×109/L，N38.14%，L55.04%，M6.64%,RBC4.44×1012/L,Hb92g/L，PLT128×109/L

住院第2天01-16查肝功谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT異常增高，ALT7365U/l,直接膽紅素增高，達23.70umol/l，CRP80.14mg/l,ESR24mm/h01-17遂進行噬血細胞綜合征HLH的相關(guān)檢查，包括重新查體、復查血常規(guī)、血脂（甘油三酯）、血凝四項（纖維蛋白原）、血清鐵蛋白、復查肝功，以及病原學的檢查（EBV、CMV、RV、HSV、TOX、MP、肝炎病毒、HIV、TP），結(jié)果如下：當前第7頁\共有24頁\編于星期四\16點

1.患兒4天持續(xù)發(fā)熱，39℃左右(持續(xù)時間≥7天，最高體溫≥38.5℃）

2.01-16患兒精神欠佳，訴持續(xù)5-6天，脾臟左肋下1cm（脾大，肋下≥3cm）,肝臟右肋下3cm。01-17腹腔超聲示腹腔少許積液，肝臟略增大，脾臟增大。訴青醫(yī)附院住院第1天01-18腹脹特別明顯，臍部彭隆，腹部CT示腹腔積液和肝周積液。3.01-17患兒軀干部有散在少許紅色斑疹，壓之褪色，01-18青醫(yī)附院住院第1天皮疹明顯增多。

4.01-17復查血常規(guī)WBC2.69×109/L，N67.30%，1.81×109/L（＜1.0×109/L），L30.10%，M2.60%,RBC4.09×1012/L,Hb84g/L（＜90g/L），PLT124×109/L（＜100×109/L）5.01-17復查肝功ALT4953u/l；

6.01-17血甘油三酯1.51mmol/l（空腹≥3.0mmol/l)7.01-17血纖維蛋白原1.35g/l(≤1.5g/l)8.01-17血清鐵蛋白>2000ng/ml（≥500ng/ml)

9.EBV、CMV、RV、HSV、TOX、MP-Ab、肝炎病毒、HIV、TP均陰性10.骨髓檢查暫未作(01-18附院住院第1天骨髓檢查見噬血現(xiàn)象）11.NK細胞活性未查

12.可溶性CD25(IL-2受體）未查

注：括號內(nèi)數(shù)值為噬血細胞綜合征診斷標準的參考數(shù)值

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家長口述青醫(yī)附院的治療過程骨穿骨髓見噬血現(xiàn)象，血培養(yǎng)陽性（具體結(jié)果不清），送血標本去北京相關(guān)基因檢查，結(jié)果未回。給美羅培南和丙種球蛋白抗感染，地塞米松qd21天和依托泊苷（足葉乙甙，VP16)5次（01-20、01-27、01-31、02-04、02-07）化療，谷胱甘肽、甘草欣等保肝治療，輸注血漿、紅細胞、白蛋白等支持治療。住院21天治療后轉(zhuǎn)氨酶恢復至76、59，具體治療經(jīng)過待病例帶來后再議。出院診斷：肺炎、敗血癥、噬血細胞綜合征。幾點啟示：1.肝功作為常規(guī)檢查的必要性

2.有重點的查體的必要性

3.討論該患兒是否需要血培養(yǎng)檢查

當前第9頁\共有24頁\編于星期四\16點診斷標準(HLH-2004)HLH：符合以下5/8條標準即可診斷A.發(fā)熱＞7天B.脾大C.外周血2-3系細胞減少1.Hb＜90g/L（＜4周嬰兒：Hb＜100g/L

2.PLT＜100×109/L3.ANC＜1×109/LD.高甘油三酯血癥（≥2mmol/L或＞3SD正常值）和/或低纖維蛋白原血癥（≤1.5g/L）E.脾、肝、淋巴結(jié)、骨髓或CNS中噬血細胞增多,無腫瘤細胞F.NK細胞（CD56+/16+）活性減弱或缺乏(在SHLH緩解時可恢復正常),數(shù)量一般正常G.高鐵蛋白血癥（≥500μg/L）H.血漿sIL-2R（CD25）≥2400U/mLFHLH：序列分析檢測到PRF1或UNC13D基因突變即可診斷當前第10頁\共有24頁\編于星期四\16點二、HLH的早期診斷HLH的診斷主要依賴于臨床、實驗室和組織病理學表現(xiàn)。長期發(fā)熱、肝脾腫大、血細胞減少是主要臨床表現(xiàn)；淋巴結(jié)腫大、皮疹、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如驚厥癱瘓等相對少見；特征性實驗室檢查包括：甘油三酯、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素水平的升高和纖維蛋白原水平的下降；噬血細胞現(xiàn)象在疾病早期很少見到，而常見于疾病的進展期；最具診斷意義的檢查是血清可溶性CD25水平的升高和NK細胞活性的下降。前者提示T細胞活化，后者與疾病的發(fā)病機制有關(guān)。

當前第11頁\共有24頁\編于星期四\16點二、HLH的早期診斷

一項對65例HLH的回顧性研究表明，HLH從最初發(fā)病到診斷的中位時間是3.5個月。在診斷之初，(1)發(fā)熱和脾大見于約3／4的患者，(2)兩系血細胞下降、高甘油三酯血癥和鐵蛋白>500ug/L見于約1／2(3)而低纖維蛋白原血癥僅分別見于l／4(4)噬血現(xiàn)象僅分別見于1／3(5)sCD25的升高和NK細胞活性下降可見于所有患者

當前第12頁\共有24頁\編于星期四\16點三、HLH的發(fā)病機制

當前第13頁\共有24頁\編于星期四\16點感染相關(guān)HLH的可能發(fā)病機制當前第14頁\共有24頁\編于星期四\16點當前第15頁\共有24頁\編于星期四\16點三、HLH的發(fā)病機制主要的病理生理包括兩個方面（1）T淋巴細胞和巨噬細胞的過度增殖和活化（2）細胞因子風暴的形成HLH的一系列臨床表現(xiàn)的形成原因：（1）IL-1、IL-6、TNF-α引起持續(xù)性發(fā)熱（2）高濃度TNF-α和IFN-γ、噬血現(xiàn)象造成血細胞減少癥（3）TNF-α的增加引起脂蛋白活性下降并最終造成高甘油三酯血癥（4）活化的巨噬細胞表達大量纖維蛋白溶解酶原活化因子導致低纖維蛋白原血癥（5）sCD25的增高系大量活化的淋巴細胞所分泌（6）肝脾腫大、肝功能異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀均是由于淋巴細胞和組織細胞浸潤所致（7）血清鐵蛋白增高系大量活化的巨噬細胞所分泌

當前第16頁\共有24頁\編于星期四\16點

原發(fā)性繼發(fā)性感染相關(guān)腫瘤相關(guān)

風濕病相關(guān)（巨噬細胞活化綜合征MAS）

噬血細胞綜合征（HPS）（HLH）噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥四、HLH的鑒別診斷當前第17頁\共有24頁\編于星期四\16點FHLH的類型類型基因位置蛋白%FHLH病理性變異數(shù)受累細胞FHLH1未知9q2.13-q22未知4個家族未知未知FHLH2PRF110q22穿孔素120%-30%＞50CTL、NKFHLH3UNC13D17q25.1UnC-13homologD20%-30%＞10CTLFHLH4STX116q24Syntaxin-11-20%3Monocyte當前第18頁\共有24頁\編于星期四\16點四、HLH的鑒別診斷一旦HLH的診斷確立，還必須積極尋找相關(guān)的誘發(fā)因素，比如是否存在基因缺陷、潛在的感染、類風濕疾病或惡性腫瘤等鑒別診斷:重癥敗血癥

Th1/Th2細胞因子檢測對重癥敗血癥和HLH的鑒別有重要的意義（HLH,細胞因子譜表現(xiàn)為IFN-γ和IL-10均明顯增高，IL-6中等升高；敗血癥，細胞因子譜表現(xiàn)為IL-6顯著升高，IL-10明顯增高，而IFN-γ輕度升高）

當前第19頁\共有24頁\編于星期四\16點五、HLH的治療原則

HLH的治療目標主要包括：(1)抑制高炎癥反應(yīng)；(2)殺滅病原感染的細胞；(3)治療潛在的病因：如家族性HLH需要進行造血干細胞移植。

當前第20頁\共有24頁\編于星期四\16點

五、HLH的治療原則HLH-2004的治療方案包括兩部分：初始治療和維持治療。初始治療基本藥物包括地塞米松、環(huán)孢霉素(CSA)和足葉乙甙(依托泊苷、VP-16)。該方案的主要理念就是抑制淋巴細胞的活化和高細胞因子風暴。（1）大部分繼發(fā)性HLH病例和輕癥病例可通過地塞米松和環(huán)孢霉素的應(yīng)用獲得緩解，VP-16在輕癥的HLH通常不推薦使用，因VP-16繼發(fā)第二腫瘤的風險。（2）而對于原發(fā)性HLH和重癥病例，則需要地塞米松、環(huán)孢霉素和足葉乙甙三者的聯(lián)合應(yīng)用。（3）CHS、GS2和XLP等免疫缺陷的患者，對于含VP-16的化療方案反應(yīng)良好，但和家族性HLH一樣，骨髓移植仍是目前治愈上述疾病的惟一方法。（4）EBV相關(guān)的HLH通常病情較重、病死率相對較高。VP-16不僅能夠殺傷T細胞，還可以抑制EBV核抗原(EBNA)的合成，因此VP-16的應(yīng)用(在確診后的4周內(nèi))對于EBV相關(guān)的HLH大有裨益。（5）此外，由于腫瘤本身的復雜性，腫瘤相關(guān)的HLH（MAHS）的治療也難以一概而論，而需要根據(jù)各個病例的具體情況進行個體化治療。

當前第21頁\共有24頁\編于星期四\16點治療藥物HLH-2004方案：激素激素與CSA合用血液置換丙球輸注抗感染InfliximabAllo-SCT對癥支持當前第22頁\共有24頁\編于星期四\16點HLH-94方案誘導治療(共8周):VP16150mg/m2,biw×2w→qw×6wDEX10mg/m2/d×2w→5mg×2w→2.5mg×2w→1.25mg×1w→逐減×1wCNS受累者ITMTX+DEX最多4次,于第3周開始繼續(xù)治療(直至52周):用于未緩解者及已知為FHLH者

DEX10mg/m2/d×3d分別于第10、12周…VP16150mg/m2×1次分別于第10、12周…CSA每天口服以達谷值≥200μg/LAllo-HSCT：選擇最佳供者,FHLH盡早移植當前第23頁\共有24頁\編于星期四\16點HLH-2004方案誘導治療(共8周):VP16150mg/m2,biw×2w→qw×6wDEX10mg/m2/d×2w→5mg×2w→2.5mg×2w→1.25mg×1w→