兒童病毒感染與抗病毒藥的規(guī)范化應(yīng)用

思路正確的判斷；合理選擇及規(guī)范用藥。當(dāng)前第1頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)前言病毒感染可引起人類多種疾病;全世界發(fā)現(xiàn)的病毒已超過3000多種;對(duì)人類致病的病毒有1200多種;人類的的傳染病60%~65%由病毒引起。當(dāng)前第2頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)人類病毒分類：DNA病毒腺病毒科：腺病毒肝炎病毒科：乙型肝炎病毒，δ型肝炎病毒皰疹病毒科：單純皰疹病毒1型、2型，水痘-帶狀皰疹病毒，巨細(xì)胞病毒，EB病毒，人類皰疹病毒6型、7型乳多空病毒科：乳頭狀瘤病毒，多瘤病毒（JC病毒和BK病毒）細(xì)小病毒科：細(xì)小病毒B19痘病毒科：觸軟性軟疣病毒，牛痘病毒，天花病毒當(dāng)前第3頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)人類病毒分類：RNA病毒沙粒病毒科：淋巴細(xì)胞脈絡(luò)膜腦膜炎病毒，拉薩熱病毒星狀病毒科：星狀病毒布尼病毒科:布尼病毒，白蛉病毒，內(nèi)羅病毒，漢灘病毒粉衣病毒科粉衣病毒，戊型肝炎病毒冠狀病毒科：人類冠狀病毒纖絲病毒科：馬爾堡病毒（Marburg），埃博拉病毒（Ebola)黃曲病毒科：黃病毒（Flaviruses)，丙型肝炎病毒正粘病毒科：流感病毒小核糖核酸病毒：脊髓灰質(zhì)炎病毒，腸道病毒，甲型肝炎病毒，鼻病毒副粘病毒科：副流感病毒，腮腺炎病毒，呼吸道合胞病毒，麻疹和麻疹樣病毒，呼腸弧病毒科：環(huán)狀病毒，輪狀病毒逆轉(zhuǎn)錄病毒科：人類T細(xì)胞白血病相關(guān)病毒，慢病毒彈狀病毒科：狂犬病病毒披膜病毒科：α病毒，風(fēng)疹病毒當(dāng)前第4頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)病毒感染有三種細(xì)胞病變類型溶細(xì)胞型：病毒抑制細(xì)胞DNA、RNA合成；非溶細(xì)胞型：病毒與細(xì)胞長期共存；病毒整合于宿主細(xì)胞染色體或改變基因轉(zhuǎn)達(dá)。當(dāng)前第5頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)現(xiàn)代抗病毒藥物病毒在細(xì)胞內(nèi)寄生，主要依賴宿主細(xì)胞的代謝系統(tǒng)進(jìn)行增殖復(fù)制；病毒也編碼自身必需的關(guān)鍵蛋白和酶；現(xiàn)代抗病毒藥物的研究重點(diǎn)是：●找出由病毒編碼的關(guān)鍵蛋白和酶，作為抗病毒藥物的攻擊靶位；●篩選具有高選擇性的藥物。當(dāng)前第6頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)上呼吸道感染病原學(xué)呼吸道合胞病毒流感病毒副流感病毒腺病毒鼻病毒柯薩奇病毒?？刹《竟跔畈《締渭儼捳畈《綞B病毒溶血性鏈球菌肺炎球菌流感嗜血桿菌肺炎支原體繼發(fā)90％以上由病毒引起V感染后繼發(fā)細(xì)菌感染感冒初期感冒后期當(dāng)前第7頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)兩種特殊類型上感皰疹性咽峽炎：系柯薩奇A組病毒所致，好發(fā)于夏秋季。表現(xiàn)為急起高熱、咽痛、流涎、厭食、嘔吐等；咽部充血，咽腭弓、懸雍垂、軟腭等處有2～4mm大小的皰疹，周圍有紅暈，皰疹破潰后形成小潰瘍，病程1周左右。咽-結(jié)合膜熱：由腺病毒3、7型所致，常發(fā)生于春夏季，以發(fā)熱、咽炎、結(jié)合膜炎為特征。當(dāng)前第8頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)幼兒急疹皰疹病毒6、7型引起；發(fā)熱3~4天；熱退出疹；出疹前可有呼吸道或消化道癥狀，如咽炎、腹瀉，同時(shí)頸部周圍淋巴結(jié)普遍增大，這對(duì)幼兒急疹的診斷很有意義。當(dāng)前第9頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)皰疹性口腔炎單純皰疹病毒Ⅰ型感染所致；發(fā)熱1~2天后出現(xiàn)小皰疹（齒齦、唇內(nèi)、舌、頰粘膜，有時(shí)累及軟腭和咽部）；皰疹性咽峽炎皰疹不累及齒齦和頰粘膜。當(dāng)前第10頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)幼兒急疹當(dāng)前第11頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)猩紅熱水痘流腦麻疹當(dāng)前第12頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)病例討論男，11月，因發(fā)熱門診先后7位醫(yī)師就診，先后給口服藥物，輸液等，體溫不退，第4天住院，輸液過程突然煩躁，意識(shí)不清，呼吸費(fèi)力，轉(zhuǎn)PICU機(jī)械通氣，氣管內(nèi)涌出大量血液。會(huì)診：腦死亡狀態(tài)。當(dāng)前第13頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)病史：皮疹？腹瀉？胸片：肺水腫。當(dāng)前第14頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)診療思路有無問題呢？判斷肯定失誤？治療盲目：抗生素、中藥等？當(dāng)前第15頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)區(qū)別流感普通感冒致病原流感病毒鼻病毒、冠狀病毒流感病原學(xué)檢測(cè)陽性陰性傳染性強(qiáng)弱發(fā)病的季節(jié)性有明顯季節(jié)性季節(jié)性不明顯發(fā)熱程度多高熱（39~40℃），可伴寒顫不發(fā)熱或輕、中度熱，無寒顫發(fā)熱持續(xù)時(shí)間3~5天1~2天疼痛感重。頭痛、全身肌肉疼痛、乏力輕或無病程5~10天5~7天發(fā)病速度來勢(shì)兇猛發(fā)作緩慢并發(fā)癥可合并肺炎、中耳炎、心肌炎、腦膜炎或腦炎等并發(fā)癥少見

普通感冒和流行性感冒的鑒別當(dāng)前第16頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)

重癥流感的判斷SARI：普通重癥；CriticalSARI：輕度ARDS；SevereCriticalSARI：中重度ARDS。當(dāng)前第17頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)重癥流感的判斷

高熱：持續(xù)>3天；呼吸癥狀：呼吸急促、呼吸困難，咳膿

痰、血痰；消化道；神志改變；影像學(xué)：肺炎征象；生化改變：CK、CK-MB等心肌酶水平迅速增高；基礎(chǔ)疾病：明顯加重（住院治療）。當(dāng)前第18頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)重癥流感的判斷（危重癥）

呼吸衰竭；感染中毒性休克；多臟器功能不全；出現(xiàn)其他情況需監(jiān)護(hù)治療。當(dāng)前第19頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)重癥流感的判斷（ARDS）

——氧合狀態(tài)ARDS2011柏林會(huì)議輕度：PaO2/FIO2=201~300mmHg，PEEP或CPAP≤5cmH2O

；中度：PaO2/FIO2=101~200mmHg，且PEEP≥5cmH2O

；

重度：PaO2/FIO2≤100mmHg，且PEEP≥10cmH2O。脈氧飽和指數(shù)：SpO2/FiO2315=PaO2/FIO2300mmHg；SpO2/FiO2235=PaO2/FIO2200mmHg。當(dāng)前第20頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)危重癥患者救治常規(guī)序貫氧療依舊是核心救治；非常規(guī)通氣模式：俯臥位、高頻通氣；肺透析：ECMO、ECCO2R等；抗感染：抗病毒+對(duì)癥；激素治療：弊大于利；中和抗體：恢復(fù)期血漿、免疫血漿、重組人源性單抗。當(dāng)前第21頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)癥狀初起48小時(shí)內(nèi)給予治療，與臨床結(jié)果的改善呈現(xiàn)密切相關(guān)；患有基礎(chǔ)性疾病，可增加罹患更為嚴(yán)重疾病風(fēng)險(xiǎn)的病人，出現(xiàn)癥狀后

盡快接受治療，不必等待實(shí)驗(yàn)室結(jié)果；重癥病人或病情出現(xiàn)惡化的病人，即便開始的晚也要給予治療。治療流感，盡早用藥WHO：抗病毒藥物的使用時(shí)機(jī)/csr/disease/swineflu/notes/h1n1_use_antivirals_20090820/zh/WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic(H1N1)2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses.當(dāng)前第22頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)抗病毒藥物當(dāng)前第23頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)當(dāng)前第24頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)先天性CMV感染

●多由于母親的原發(fā)感染，發(fā)病率1～5%；●其所生嬰兒約10%為顯性感染，死亡率約30%，致殘率〉90%。當(dāng)前第25頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)

嬰兒CMV肝炎

●生后～1歲時(shí)的發(fā)病率約32.4%（CMV陽性伴肝損害）；●約20%有明顯臨床癥狀,病程約一年或更長；●可致肝脾腫大，肝功能損害和/或膽道閉鎖；●為嬰兒肝炎綜合征的常見病因。

當(dāng)前第26頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)呼吸道CMV感染

●占新生兒急性肺炎的26.7%和嬰幼兒下呼吸道感染的22～43%；●常表現(xiàn)為嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎；●約30～40%可引起喘息或哮喘發(fā)作。當(dāng)前第27頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)

神經(jīng)系統(tǒng)CMV感染

●可引起腦炎、神經(jīng)根炎；●視聽功能損害；●癲癇、弱智、發(fā)育遲緩和抽動(dòng)癥等。當(dāng)前第28頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)

血液系統(tǒng)CMV感染●可引起CMV單核細(xì)胞增多癥（以4歲以下女孩

居多）；●血小板減少性紫癜等；●可繼發(fā)惡性腫瘤、白血病等；●活動(dòng)性感染發(fā)生率可在17%以上。當(dāng)前第29頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)

CMV其它感染

●消化道：出血性胃腸道炎、潰瘍性結(jié)腸炎等；●眼：視網(wǎng)膜炎（多見于AIDS患者）；●器官移植或免疫損害個(gè)體的繼發(fā)感染。當(dāng)前第30頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)EB病毒感染---傳染性單核細(xì)胞增多癥

發(fā)熱、皮疹、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、單核細(xì)胞和異常淋巴細(xì)胞增多；部分呈慢性化或反復(fù)發(fā)作；免疫缺陷或損害個(gè)體預(yù)后甚差。當(dāng)前第31頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)

CNSI病毒分離與取材部位當(dāng)前第32頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)單皰病毒腦炎（左側(cè)顳葉長T2信號(hào)）當(dāng)前第33頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)兒科幾種常見病毒感染治療---

流感病毒

金剛烷胺和金剛乙胺：

M2膜蛋白離子通道阻滯劑，僅對(duì)甲型流感病毒有效。金剛烷胺劑量5mg/（kg·d），最大劑量不超過150mg/日，分2次口服，療程5~7d；奧斯他韋（oseltamivir）：神經(jīng)氨酸酶的抑制劑，對(duì)甲型、乙型流感病毒均有效。兒童口服2mg/（kg·次），每天2次，連服5d。強(qiáng)調(diào)在發(fā)病后36~48小時(shí)內(nèi)用藥，否則療效不佳。當(dāng)前第34頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)兒科幾種常見病毒感染的治療---RSV三氮唑核苷（ribavirin，病毒唑）：

20mg/ml濃度作氧或空氣驅(qū)動(dòng)噴射霧化吸入，每天持續(xù)給藥至少12小時(shí)，療程3d～7d60mg/ml，每次持續(xù)吸入2小時(shí)，每天吸入3次，療程3～7d；無足夠循證資料表明該藥鼻腔滴入或肌肉注射或靜脈滴注是有效的。RSV-IVIG劑量1.5～2.0g/kg，1次靜脈滴注。當(dāng)前第35頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)兒科幾種常見病毒感染的治療---RSVRSV單克隆抗體（palivizumab）：是抗RSV的人源單克隆IgG抗體，可以特異性抑制RSV病毒F蛋白A抗原位點(diǎn)上的抗原決定簇，阻止病毒融入細(xì)胞和合胞體的形成；美國兒科學(xué)會(huì)（AAP）推薦對(duì)高危嬰幼兒可給予palivizumab預(yù)防治療，劑量15mg/(kg?次)，1次/月肌注，連用5個(gè)月，多始于每年11月份或12月份。當(dāng)前第36頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)兒科幾種常見病毒感染的治療---CMV更昔洛韋：先誘導(dǎo)治療，5mg/(kg?次)，每12小時(shí)1次，靜脈滴注，持續(xù)2周；后維持治療：10mg/(kg?次)，一周3次，持續(xù)3個(gè)月或5mg/(kg?次)，每日1次，根據(jù)病情持續(xù)治療10日以上；

EB病毒、腺病毒、人類皰疹病毒6型感染：參CMV感染用藥：常規(guī)量:10～15mg/kg/d，療程7～14天，維持與否視臨床而定。單純皰疹病毒、水痘—帶皰病毒感染：5～10mg/kg/d，單次或分兩次靜滴，連用5～7天。當(dāng)前第37頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)脫氧核苷更昔洛韋病毒胸苷激酶或鳥苷激酶更昔洛韋單磷酸酯細(xì)胞激酶更昔洛韋二磷酸酯更昔洛韋三磷酸酯競(jìng)爭(zhēng)病毒DNA多聚酶DNA/更昔洛韋單磷酸酯脫氧三磷酸核苷更昔洛韋抑制病毒DNA復(fù)制示意圖干擾核酸合成底物的代謝，選擇性抑制病毒DNA聚合酶直接摻入病毒DNA，終止病毒DNA鏈的延伸當(dāng)前第38頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)更昔洛韋---廣譜抗病毒可為病毒編碼或誘導(dǎo)的胸苷激酶或鳥苷激酶選擇性活化；對(duì)幾乎所有的DNA病毒均有作用；在病毒感染細(xì)胞內(nèi)濃度高于非感染細(xì)胞100倍；尤其對(duì)巨細(xì)胞病毒、EB病毒、皰疹Ⅵ型病毒、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）和腺病毒等有獨(dú)到的強(qiáng)效抗

病毒作用。當(dāng)前第39頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)

更昔洛韋---安全性高對(duì)病毒DNA聚合酶具有高特異性；對(duì)感染細(xì)胞具有高選擇性；對(duì)病毒編碼的磷酸化激酶具有高親和力；不在體內(nèi)代謝，無代謝副產(chǎn)物或毒性產(chǎn)物。當(dāng)前第40頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)脫氧核苷阿昔洛韋病毒編碼胸苷嘧啶核苷激酶阿昔洛韋單磷酸酯細(xì)胞激酶阿昔洛韋二磷酸酯細(xì)胞激酶阿昔洛韋三磷酸酯

競(jìng)爭(zhēng)病毒DNA多聚酶DNA/阿昔洛韋三磷酸酯脫氧三磷酸核苷脫氧二磷酸核苷脫氧單磷酸核苷DNA/DNA伐昔洛韋抑制病毒DNA復(fù)制示意圖：伐昔洛韋水解酶當(dāng)前第41頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)兒科幾種常見病毒感染的治療---腺病毒肺炎

α干擾素：100萬u/次，每日1次，肌肉注射，連用3d～5d；重癥則可考慮應(yīng)用人血丙種球蛋白400mg/(kg?d)，連用3d～5d。當(dāng)前第42頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)腸道病毒（enterovirus）在分類上屬于小核糖核酸（RNA）病毒科，人腸道病毒至少由72個(gè)血清型組成，其種類有：①人脊髓灰質(zhì)炎病毒1～3型。②人柯薩奇病毒A組1～22型和24型（A-23型為?？刹《?型），B組1～6型。③?？刹《?～9，11～27，29～34共32個(gè)血清型。④新型腸道病毒68～72型。其中1971年分出的70型，能引起急性出血性結(jié)膜炎倍受重視。72型為甲型肝炎病毒。輪狀病毒、腸道腺病毒、Norwalk病毒歸為腹瀉病毒。兒科幾種常見病毒感染的治療---EV當(dāng)前第43頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)

信韋林?——準(zhǔn)確出擊，直達(dá)靶部位起效迅速，及時(shí)緩解鼻塞、咽喉腫痛用藥劑量小，相當(dāng)于全身給藥的1/30不良反應(yīng)小安全可靠當(dāng)前第44頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)療效確切用藥劑量小局部濃度高起效迅速不良反應(yīng)小結(jié)論洪建國,鮑一笑.利巴韋林氣霧劑治療小兒上呼吸道病毒性感染的多中心臨床觀察.臨床兒科雜志,2006年第24卷第6期:525-528.當(dāng)前第45頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)干擾素α激活細(xì)胞產(chǎn)生的抗病毒蛋白能夠降解腸道病毒基因組單鏈RNA，因此，EV對(duì)干擾素α非常敏感；

干擾素α可以真正殺滅腸道病毒、具有廣譜抗病毒活性（對(duì)所有腸道病毒感染有效）、無耐藥性。干擾素α-EV敏感藥物當(dāng)前第46頁\共有52頁\編于星期五\17點(diǎn)IFNJak2/STAT2IFN應(yīng)答基因受體結(jié)合力最強(qiáng)信號(hào)傳導(dǎo)7.GraceM,CutlerD,AntivirChemChemother2004Nov;15(6):287-97.GraceM.etal,ExpertOpin.DrugDeliv.(2005)(2)PKR2’5OAS抑制病毒復(fù)制

IFN與IF