前列腺癌根治性局部治療后PSA升高狀況的臨床處理策略

講述內(nèi)容概述患者何時處于PSA升高的臨床狀態(tài)？通過影像學(xué)或其他檢查來明確PSA升高提示局限性疾病或腫瘤轉(zhuǎn)移還是兩者并存？預(yù)測是局限性腫瘤還是全身復(fù)發(fā)以及用以判斷預(yù)后的模型？處于PSA身高臨床狀態(tài)的患者的治療策略？小結(jié)當(dāng)前第1頁\共有37頁\編于星期四\16點概述PSA在PCa中的重要作用篩查、早期發(fā)現(xiàn)、判斷局限性疾病的進展、手術(shù)或放療后疾病得到長期控制的觀察指標(biāo)；對于進展性的腫瘤，判斷全身治療是否有反應(yīng)的一個指標(biāo)。但PSA也有爭議，因為它創(chuàng)造了一種新的“臨床狀態(tài)”：根治性局部治療后，單純PSA升高為表現(xiàn)的復(fù)發(fā)。當(dāng)前第2頁\共有37頁\編于星期四\16點概述由此，臨床處理集中在兩個關(guān)鍵問題上。第一是：判斷升高的PSA是否表示腫瘤尚局限在前列腺或前列腺窩，而可以通過進一步局部治療消除；是否表示同時出現(xiàn)全身轉(zhuǎn)移，僅通過局部治療不能有效控制；還是同時出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)和全身轉(zhuǎn)移。第二是如何區(qū)分高危和低危病人，并判斷出現(xiàn)臨床重要事件的可能性，其包括在原發(fā)部位出現(xiàn)不能消除的復(fù)發(fā)，出現(xiàn)可發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移病灶或腫瘤導(dǎo)致的死亡。當(dāng)前第3頁\共有37頁\編于星期四\16點患者何時處于PSA升高的臨床狀態(tài)？PSA升高臨床狀態(tài)的定義患者何時進入PSA升高的臨床狀態(tài)取決于他的初治方案和PSA檢測方法的敏感性。敏感性方面，在一個實驗室報告“無法測出”，而另一家可以測出。初治方法分為前列腺癌根治術(shù)和反射治療。當(dāng)前第4頁\共有37頁\編于星期四\16點患者何時處于PSA升高的臨床狀態(tài)？前列腺癌根治術(shù)術(shù)后可能會有低水平的PSA，這可能是由手術(shù)切緣的良性前列腺組織產(chǎn)生的。由此，爭論的焦點集中在代表治療失敗的確切的PSA水平是多少這一問題上。目前通常把表示治療失敗的PSA范圍定在≥0.2ng/ml或0.4ng/ml.事實上，這個問題仍有爭議，因為單次PSA值異常并不一定表示出現(xiàn)了具有臨床意義的事件。當(dāng)前第5頁\共有37頁\編于星期四\16點患者何時處于PSA升高的臨床狀態(tài)？絕大多數(shù)醫(yī)師還是同意當(dāng)PSA≥0.4ng/ml或更高的水平表示治療失敗，這是因為在隨訪研究中發(fā)現(xiàn)當(dāng)PSA超過這一水平后就會持續(xù)升高1。一般建議根治術(shù)后8周或更久進行PSA測量，PSAPSA≥0.4ng/ml超過0.4ng/ml并持續(xù)升高，認(rèn)為出現(xiàn)了疾病進展。因PSA半衰期2-3天，術(shù)后給予足夠長時間讓PSA在體內(nèi)清除。治療失敗日期就是第一次可檢測到PSA的日期。1、Amlingetal，2000.當(dāng)前第6頁\共有37頁\編于星期四\16點患者何時處于PSA升高的臨床狀態(tài)？放射治療美國放療和腫瘤學(xué)會（ASTRO）定義放射治療后的生化復(fù)發(fā)為開始進行放療的兩年以后連續(xù)三次的PSA升高，每次檢測最好間隔3個月，治療失敗的時間在PSA最低點和第一次出現(xiàn)升高的中點。有報道表明在放射治療后18~36個月期間，PSA反彈的發(fā)生率可在12%~61%1

。但目前并沒有公認(rèn)的方法區(qū)分PSA的反彈或腫瘤復(fù)發(fā)。

1、Taplin，2002.當(dāng)前第7頁\共有37頁\編于星期四\16點患者何時處于PSA升高的臨床狀態(tài)？鑒于以上所述，ASTRO正在考慮中的定義包括:兩次記錄下的PSA升高，且PSA值至少超過0.5ng/ml;升高后PSA值要超過PSA最低谷值2ng/ml;PSA絕對谷值加2ng/ml;在目前最小值上加2ng/ml。1、Taplin，2002.當(dāng)前第8頁\共有37頁\編于星期四\16點影像學(xué)檢查明確PSA升高提示局限性疾病或腫瘤轉(zhuǎn)移還是兩者并存？

為PSA升高患者制定治療方案時最困難的問題在于明確PSA升高究竟意味著局部腫瘤殘余、全身轉(zhuǎn)移還是兩者并存。一方面，對于已經(jīng)接受前列腺癌根治術(shù)的病人進行補救性放療將使有全身轉(zhuǎn)移的患者接受不必要的放療，增加由此引起的放射性直腸炎、膀胱炎的風(fēng)險，并使保留勃起功能的可能性進一步下降。另一方面，在仔細(xì)選擇病例的基礎(chǔ)上，行補救性放療仍有機會可以徹底消除腫瘤。當(dāng)前第9頁\共有37頁\編于星期四\16點影像學(xué)檢查明確PSA升高提示局限性疾病或腫瘤轉(zhuǎn)移還是兩者并存？

根據(jù)定義，可以在影像學(xué)檢查上明確發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)屬于臨床轉(zhuǎn)移、無去勢治療的腫瘤，不再屬于單純PSA升高狀態(tài)。要證實患者真正處于沒有影像學(xué)可發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移腫瘤的PSA升高狀態(tài)，需要進行分期評估。但是，骨掃描和腹腔、盆腔CT掃描等傳統(tǒng)檢查方法由于在檢測早期轉(zhuǎn)移性腫瘤方面敏感性不高，其實際應(yīng)用價值有限。當(dāng)前第10頁\共有37頁\編于星期四\16點

骨掃描：骨髓部位或小于0.4cm的轉(zhuǎn)移由于沒有影響到骨質(zhì)代謝，骨掃描中無法測出。在大多數(shù)病例中，在骨掃描發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移性病灶之前PSA常已明顯高于20~30ng/ml的水平1。而且骨掃描發(fā)現(xiàn)的異常，也可能是由于外傷、感染或炎癥等引起的同位素吸收而被誤以為是轉(zhuǎn)移。當(dāng)前第11頁\共有37頁\編于星期四\16點CT掃描：CT掃描并非檢測轉(zhuǎn)移灶的理想方法，因為CT的檢測分辨率下限為0.5cm，而且使用CT很難區(qū)分瘢痕組織和纖維化的腫瘤組織。CT也缺乏特異性，掃描發(fā)現(xiàn)的一些異常更多的是纖維化組織或瘢痕而不是腫瘤。另一個原因，在許多病例中，即使出現(xiàn)了進展性的骨掃描，仍可以不出現(xiàn)軟組織腫瘤。當(dāng)前第12頁\共有37頁\編于星期四\16點MRI掃描：使用直腸線圈和盆腔特異接收方法的MRI可以顯示在前列腺窩和膀胱周圍的復(fù)發(fā)病灶。這種方法可以確認(rèn)通過常規(guī)的前列腺窩盲穿不能取到標(biāo)本的病灶位置，因此對于明確局部腫瘤復(fù)發(fā)的位置以及指導(dǎo)穿刺活檢都有作用。經(jīng)直腸超聲也正被研究用來明確患者放療后的腫瘤殘余情況。當(dāng)前第13頁\共有37頁\編于星期四\16點PET掃描PET-CT是研究用來明確隱匿的轉(zhuǎn)移灶和局部復(fù)發(fā)腫瘤的另一個熱點領(lǐng)域。但是目前PET掃描發(fā)現(xiàn)的異常還不能看作是患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或是局部腫瘤殘留的證據(jù)。當(dāng)前第14頁\共有37頁\編于星期四\16點ProstaScint掃描ProstaScint掃描是目前唯一被美國FDA批準(zhǔn)用于檢測早期前列腺癌患者是否存在隱匿性轉(zhuǎn)移病灶的方法。不過它對處于PSA升高狀態(tài)的患者的作用仍在研究中。這種方法的原理是使用一種以前列腺特異性膜抗原（一種表達在正常前列腺組織和前列腺癌的Ⅱ型跨膜糖蛋白）的內(nèi)結(jié)構(gòu)域為靶點的鼠抗原——7E11。但是抗前列腺特異性膜抗原的抗體也可以在腸道、肝、腎及其他一些正常組織中被吸收，所以有部分假陰性和假陽性。當(dāng)前第15頁\共有37頁\編于星期四\16點臨床表現(xiàn)排尿困難、尿潴留、尿失禁、血尿、（骨轉(zhuǎn)移居多）：骨痛、骨折、四肢感覺異常1、早期2、腫瘤進展期3、轉(zhuǎn)移灶表現(xiàn)多數(shù)無明顯臨床癥狀，多為體檢偶然發(fā)現(xiàn)當(dāng)前第16頁\共有37頁\編于星期四\16點診斷直腸指檢大多數(shù)前列腺癌起源于前列腺的外周帶，DRE對前列腺癌的早期診斷有重要價值。指診可發(fā)現(xiàn)前列腺質(zhì)地堅硬，表面不規(guī)則當(dāng)前第17頁\共有37頁\編于星期四\16點診斷前列腺特異性抗原（PSA）檢查PSA是一種蛋白酶，通常只在前列腺液和精液測得，如果在血液中測得PSA存在，往往可作為發(fā)生良性或惡性前列腺病變的標(biāo)志血清總PSA（tPSA）>4.0ng／ml為異常，PSA>10ng/ml提示癌的可能性比較大PSA受以下因素影響：前列腺按摩，直腸指檢、膀胱鏡檢查、導(dǎo)尿、射精、前列腺穿刺、急性前列腺炎、尿潴留等時機:前列腺按摩后一周直腸指檢、膀胱鏡檢查、導(dǎo)尿等操作48小時后射精24小時后前列腺穿刺一個月后進行

PSA檢測時應(yīng)無急性前列腺炎、尿儲留等疾病。當(dāng)前第18頁\共有37頁\編于星期四\16點診斷直腸指檢聯(lián)合PSA檢查是目前公認(rèn)的早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌最佳的初篩方法當(dāng)前第19頁\共有37頁\編于星期四\16點診斷經(jīng)直腸超聲檢查（transrectalultrasonography，TRUS）能初步判斷腫瘤的體積大小，但TRUS在前列腺癌診斷特異性方面較低在TRUS引導(dǎo)下進行前列腺系統(tǒng)性穿刺活檢，是前列腺癌診斷的主要方法當(dāng)前第20頁\共有37頁\編于星期四\16點當(dāng)前第21頁\共有37頁\編于星期四\16點診斷前列腺穿刺活檢臨床上大多數(shù)前列腺癌患者通過前列腺系統(tǒng)性穿刺活檢可以獲得組織病理學(xué)診斷前列腺穿刺指征直腸指檢發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)，任何PSA值

B超發(fā)現(xiàn)低回聲結(jié)節(jié)或/和MRI發(fā)現(xiàn)異常信號，任何PSAPSA＞10ng/ml當(dāng)前第22頁\共有37頁\編于星期四\16點當(dāng)前第23頁\共有37頁\編于星期四\16點診斷CT：CT對于早期前列腺癌的診斷敏感性低于磁共振。檢查的目的主要是協(xié)助臨床醫(yī)師進行腫瘤的臨床分期磁共振：對前列腺癌的診斷明顯優(yōu)于CT，MRI可顯示腫瘤是否穿透包膜，侵入周圍組織，以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等。ECT：前列腺癌的最常見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位是骨骼。ECT可比常規(guī)X線片提前3～6個月發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶。全身骨顯像檢查有助于前列腺癌準(zhǔn)確的臨床分期當(dāng)前第24頁\共有37頁\編于星期四\16點當(dāng)前第25頁\共有37頁\編于星期四\16點分期分期系統(tǒng)病灶范圍直腸指檢及影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)（偶發(fā)癌）局限在包膜內(nèi)可捫及（包膜內(nèi)癌）穿透包膜，侵及鄰近組織（包膜外癌）局部淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（擴散癌）Whitmore-JetwettA期B期C期D期TNMTx、T0、T1T2T3T4當(dāng)前第26頁\共有37頁\編于星期四\16點分期當(dāng)前第27頁\共有37頁\編于星期四\16點治療前列腺癌的治療方法很多，包括隨訪觀察、根治性前列腺切除、內(nèi)分泌治療、放療、化療等具體選擇治療方案應(yīng)根據(jù)患者的年齡、全身狀況、臨床分期、Gleason評分等因素選擇決定當(dāng)前第28頁\共有37頁\編于星期四\16點治療A期腫瘤切除術(shù)+嚴(yán)密觀察B期根治性前列腺切除術(shù)C、D期內(nèi)分泌治療手術(shù)去勢：切除睪丸組織藥物去勢：促黃體生成素釋放激素類似物雄激素受體拮抗劑：氟他胺、比卡魯胺雌激素：雌莫司汀當(dāng)前第29頁\共有37頁\編于星期四\16點治療86~98％的前列腺癌是一個激素依賴性的腫瘤，主要與雄激素-睪酮的刺激有關(guān)。95%的睪酮由睪丸產(chǎn)生。當(dāng)前第30頁\共有37頁\編于星期四\16點治療睪丸切除術(shù)手術(shù)簡單，可在局麻下進行術(shù)后3-12h血漿睪酮水平即可降到最低，80%的患者腫瘤可縮小，癥狀緩解當(dāng)前第31頁\共有37頁\編于星期四\16點治療LHRH類似物其效力比天然的LHRH強100倍。因此，單獨使用LHRHa的早期，大部分的LHRH受體被LHRHa占領(lǐng)，血漿中LH濃度暫時性增高，睪丸產(chǎn)生的睪酮也一過性增高。隨著LHRHa與LHRH受體的持續(xù)作用，垂體表面的LHRH受體消失（受體的下調(diào)作用），從而抑制垂體分泌LH，也抑制了睪丸分泌睪酮。開始使用LHRHa時，LH受到刺激，睪酮在2-3周內(nèi)分泌增生，令病人處于“急性加劇期”，故開始使用LHRHa前及過程中應(yīng)給予抗雄性激素制劑。當(dāng)前第32頁\共有37頁\編于星期四\16點治療抗雄激素在靶細(xì)胞水平，通過競爭雄激素受體而達到抑制或阻斷雄激素分泌的目的。雌激素作用于前列腺基質(zhì)，直接作用于前列腺癌細(xì)胞。通過在下丘腦水平的反饋調(diào)節(jié)，使LHRH和

LH產(chǎn)生降低。當(dāng)前第33頁\共有37頁\編于星期四\16點治療內(nèi)分泌治療是目前前列腺癌的主要治療方法大多數(shù)患者起初都對內(nèi)分泌治療有效，但經(jīng)過中位時間14～30個月后，幾乎所有患者病變都將逐漸發(fā)展為激素非依賴前列腺癌在激素非依賴發(fā)生的早期有些患者對二線內(nèi)分泌治療仍有效，稱為雄激素非依賴性前列腺癌，而對二線內(nèi)分泌治療無效或二線內(nèi)分泌治療過程中病變繼續(xù)發(fā)