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文檔簡介
海洋天然藥物第一頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日第一節(jié)概述一、海洋知多少?第二頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日海洋占地球表面積的70.8%;海洋生物量占地球總生物量的87%;海洋生物種類達(dá)20多萬種;我國海岸線長1.8萬多公里,海域面積約500萬平方公里;
海洋藥用資源蘊(yùn)藏十分豐富,涉及海洋生物5個(gè)生物界、44個(gè)生物門、20278種。第三頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日二、海洋生物的特點(diǎn)生活環(huán)境與陸生生物迥然不同:有一定的水壓、高鹽度、小溫差、有限的溶解氧、有限的光照及化學(xué)緩沖海水體系;次生代謝產(chǎn)物較陸生生物獨(dú)特新穎:新陳代謝、生存繁殖方式、適應(yīng)機(jī)制具有顯著特性;化合物結(jié)構(gòu)獨(dú)特、生物活性多樣;開展海洋藥物研究具有重要的理論意義與實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。第四頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日三、海洋藥物的研究概況國外概況1964年日本學(xué)者研究河豚毒素
(tetrodotoxin,TTX)為開端,1968年美國NIC對(duì)海洋生物資源的抗癌活性篩選使海洋藥物的研究成為一個(gè)獨(dú)立的領(lǐng)域。NIC每年研究、檢測(cè)的上萬個(gè)天然產(chǎn)物中,1/4來自海洋生物。第五頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日頭孢菌素鈉
(cephalosporinnatrium)為海洋微生物中發(fā)現(xiàn)并開發(fā)成功的第一個(gè)“海洋新抗”,開創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生藥的先例。海綿中獲得海綿尿嘧啶核苷
(spongouridine),后研究成功合成方法,獲得有效抗癌藥物阿糖胞苷
(arabinosidecytosine,Ara-C),目前在市場(chǎng)上獲得廣泛應(yīng)用。第六頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日80年代后期,科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,尤其是現(xiàn)代生物工程技術(shù),使海洋藥物的廣泛開發(fā)成為可能。對(duì)海洋藥物的研究與開發(fā)獲得不少具有突破性的成果,已從???、海綿、腔腸動(dòng)物、被囊動(dòng)物、棘皮動(dòng)物和微生物體內(nèi)分離得到具有抗菌、抗病毒、止血、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤和心血管等生物活性的多種新型化合物。如從海蛤提取的蛤素
(mercenene)有很好的抗癌作用;存在于海鞘中的膜海鞘素
(didemnin)為強(qiáng)的抗腫瘤、免疫抑制劑;鯨鯊軟骨中提取的
6-硫酸軟骨素(chondroitinsulfateA)具有降血脂、抗動(dòng)脈硬化的作用。從黃??崛〉男滦蛷?qiáng)心藥物???/p>
(anthoplearin)A和
B等。
第七頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日1994年《聯(lián)合國海洋法公約》正式生效,許多沿海國家都把開發(fā)利用海洋作為基本國策。美、日、英、法、俄等國分別推出包括開發(fā)海洋藥物在內(nèi)的“海洋生物技術(shù)計(jì)劃”、“海洋藍(lán)寶石計(jì)劃”、“海洋生物開發(fā)計(jì)劃”等,投入巨資發(fā)展海洋藥物及其他海洋生物技術(shù)。世界上一些著名大學(xué)也相繼建立了海洋藥物研究機(jī)構(gòu)。由于現(xiàn)代分離分析技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用,使復(fù)雜的海洋生物微量活性成分得以快速地分離和鑒定。新的基因工程、細(xì)胞工程和酶工程等生物技術(shù)的研究與應(yīng)用,進(jìn)一步促進(jìn)了海洋藥物的研究與開發(fā)。海洋藥物這一新生領(lǐng)域已成為世界關(guān)注的熱點(diǎn)。
第八頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日國內(nèi)概況我國是世界上最早應(yīng)用海洋藥物的國家。寫成于公元一世紀(jì)的《神農(nóng)本草經(jīng)》中收載海洋藥物約為10種。到1596年李時(shí)珍所寫的《本草綱目》中海洋藥物90余種。至1765年,《本草綱目拾遺》中海洋藥物總數(shù)發(fā)展到100余種。
目前,可作藥用的海洋生物達(dá)1000余種。第九頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日我國現(xiàn)代海洋藥物的發(fā)展是在1978年全國科學(xué)大會(huì)上提出“向海洋要藥”、“開發(fā)海洋湖沼資源,創(chuàng)建中國藍(lán)色藥業(yè)”的戰(zhàn)略設(shè)想之后,結(jié)束了緩慢發(fā)展的歷史,進(jìn)入高速發(fā)展的新時(shí)期的。相繼成立了中科院海洋所、植物所,及農(nóng)業(yè)部黃海所,青島海洋大學(xué),中山大學(xué),北京大學(xué)等一批海洋生物研究及藥物開發(fā)基地。
隨著生物工程技術(shù)和分子生物學(xué)的飛速發(fā)展,也給我國的海洋生物研究注入了新的活力。我國同世界先進(jìn)水平的差距正逐步縮短。
第十頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日目前海洋生物研究的主要領(lǐng)域目前對(duì)海洋產(chǎn)物的研究主要集中在:生物活性化合物的研究與開發(fā):包括發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)修飾、合成。發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)。海洋生物工程。第十一頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日目前海洋生物生物活性研究的主要領(lǐng)域預(yù)防、治療心腦血管疾病的藥用海洋生物海洋生物不飽和脂肪酸、抗心腦血管疾病海洋藥物、海洋生物毒素海洋生物毒素名稱藥理作用崗比毒甲藻(Gambierdis-custoxicus)西加毒素(CTX)強(qiáng)心麝香蛸(Eledonemoschats)和E.aldrovandi后部唾液腺麝香蛸毒素迄今最強(qiáng)降壓物質(zhì),其效應(yīng)比硝酸甘油強(qiáng)數(shù)千倍藍(lán)斑環(huán)蛸[Octopus(Hapalochlae-na)maculosus]藍(lán)斑環(huán)蛸毒素(maculotoxin)降壓鏈膝溝藻(Gonyaulaxcatenella)石房哈毒素(STX)降壓長尾背肛海兔(Stylocheiluslongi)海兔毒素強(qiáng)心、降壓東方鰳屯屬(Fugusp.)河豚毒素(TTX)抗心率失常槽溝???Anemoniashlcate)ATX-Ⅱ毒素反轉(zhuǎn)快速電刺激誘導(dǎo)的房顫第十二頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日具有抗癌活性的海洋生物NCI正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的海洋藥物
藥物名稱生物來源Ectrinascidin743紅樹海蛸(ecteinascidiaturbinate)Dolastatin-10截尾海兔(dolabellaauricularia)Bryostatin-1Bryostatin-4多室草苔蟲(bugulaneritina)Halichondria-BHalichondriaokadai
Manoealide海綿(該藥已被美國FDA批準(zhǔn))第十三頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日抗微生物感染海洋生物50年前第一個(gè)海洋生物抗生素—頭孢菌素,開創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生素的先河;廣譜低毒抗生素—伊他霉素;海參中提取的海參皂苷抗真菌的有效率達(dá)88.5%,是人類歷史上從動(dòng)物界找到的第一種抗真菌皂苷。其他如皮膚抗炎作用、抗放射性活性物質(zhì),海洋醫(yī)用生物材料鱟試劑、河豚毒素試劑、甲殼素、珊瑚骨材料,海洋生物滋補(bǔ)保健品等。第十四頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日四、海洋藥物研究的發(fā)展趨勢(shì)半合成技術(shù)在海洋藥物研究開發(fā)中十分重要。海洋生物技術(shù)是海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的主導(dǎo)技術(shù)和關(guān)鍵手段
。現(xiàn)有技術(shù)集成組裝是現(xiàn)實(shí)可行的新途徑。
以研究海洋生物活性物質(zhì)為中心任務(wù)的海洋天然藥物化學(xué)已經(jīng)成為天然藥物研究中最為活躍的分支。相信21世紀(jì)我國海洋藥物研究與開發(fā)將有重大突破,真正的藍(lán)色藥業(yè)必將成為我國國民經(jīng)濟(jì)中舉足輕重的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。
第十五頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日五、海洋天然產(chǎn)物的化合物類型目前人們對(duì)海洋生物的認(rèn)識(shí)相當(dāng)有限,利用率僅為1%左右。已有的研究表明:海洋天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)千差萬別,新的骨架結(jié)構(gòu)不斷被發(fā)現(xiàn)。就目前的研究積累,海洋天然產(chǎn)物常見的化合物有:萜類、甾體、多糖、蛋白質(zhì)、脂肪烴以及海洋生物特有的結(jié)構(gòu)類型。目前發(fā)現(xiàn)的海洋天然產(chǎn)物中結(jié)構(gòu)特殊、生物活性明顯的化合物類型有:大環(huán)內(nèi)酯、聚醚、肽類、C15乙酸原化合物、前列腺素類似物等。第十六頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類一、特點(diǎn)是海洋生物中最常見的一類化合物;結(jié)構(gòu)中均含有內(nèi)酯環(huán);環(huán)的大小差別較大,從十到六十元都有;多具有明顯的抗腫瘤活性。第十七頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日二、簡單大環(huán)內(nèi)酯類化合物特點(diǎn):僅有一個(gè)內(nèi)酯環(huán)、環(huán)上僅有OH或烷基取代、為長鏈脂肪酸形成的內(nèi)酯。如aplyolideA、B、C為海洋動(dòng)物的化學(xué)防御物質(zhì),有強(qiáng)的毒魚活性。第十八頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日又如(-)-macrolactinA、(+)-macrolactinE具有抗病毒活性。第十九頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日三、內(nèi)酯環(huán)含有氧環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類特點(diǎn):大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上含有氧環(huán),氧環(huán)可為三元、五元、六元不等。氧環(huán)的生物合成可能為大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上雙鍵、羥基在代謝過程中氧化、脫水所致。如bryostatin-1具有免疫增強(qiáng)、誘導(dǎo)分化、增強(qiáng)其他細(xì)胞毒藥物活性第二十頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日又如swinholideA、B、C具有抗腫瘤和抗真菌活性。BR1=H,R2=MeCR1=Me,R2=HAR1=R2=Me第二十一頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日四、多聚內(nèi)酯類特點(diǎn):大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上具有一個(gè)以上的酯鍵。如15G256γ和15G256δ具有抗真菌活性。γR=CH2OHδR=Me第二十二頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日五、其他大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有氫化吡喃螺環(huán)的化合物。如altohyrtinA、B、C和cinactryolideA等??沽鲎V特殊、活性高,是目前細(xì)胞毒活性最高的一類。第二十三頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有N原子如ecteinascidin743(ET743)。為一特殊烷化劑,作用于DNA雙螺旋間的溝槽,表現(xiàn)出特殊的抗腫瘤作用機(jī)理。對(duì)晚期軟組織癌癥具有較好的療效。第二十四頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日第三節(jié)聚醚類化合物是海洋生物中的一類毒性成分;一、脂溶性聚醚特點(diǎn):結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)以六元環(huán)為主的醚環(huán)內(nèi)酯環(huán);醚環(huán)間反式并合、形成并和后聚醚的同側(cè)為順式結(jié)構(gòu)、氧原子相間排列成一個(gè)梯子樣結(jié)構(gòu),故有聚醚梯之稱。聚醚梯上有無規(guī)則取代的甲基;極性低,為脂溶性毒素。第二十五頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日如maitotoxin,是目前分離得到的結(jié)構(gòu)最大的聚醚類化合物,被認(rèn)為是毒性最大的非蛋白質(zhì)類化合物。αβ
第二十六頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日二、水溶性聚醚特點(diǎn):有高度氧化的碳鏈、僅部分羥基成醚環(huán)、多數(shù)羥基游離、多為線型,極性較大、為水溶解性聚醚。如palytoxin第二十七頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日三、聚醚三萜特點(diǎn):高氧化度,由角鯊烯衍生而來。如sipholenoneB、sipholenol、sipholenoneAsipholenoneBSipholenolR1=H,R2=OHsipholenoneAR1=R2=O第二十八頁,共三十二頁,編輯于2023年,星期日第四節(jié)
肽類化合物是海洋生物中另一大類生物活性物質(zhì)。組成海洋多肽化合物的氨基酸除常見的外,尚有大量特殊氨基酸,如軟骨藻酸(domoicacid)海人酸(α-kainicacid)等。常見的海洋肽類化合物有直鏈肽、環(huán)肽等。如dolastatin10第二十九頁,共三
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