醫(yī)學(xué)專題-肝性腦病診療新進(jìn)展講訴

肝性腦病治療(zhìliáo)新進(jìn)展

寧夏醫(yī)科大學(xué)王超第一頁，共四十四頁。編輯課件概述(ɡàishù)

肝性腦?。╤epaticencephalopathy，HE），是由嚴(yán)重的肝臟功能失調(diào)或障礙引起的，以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)(zhōngshūshénjīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征。其主要臨床表現(xiàn)為意識(shí)障礙、行為失常和昏迷。

第二頁，共四十四頁。編輯課件病因(bìngyīn)及分型

A(Acute)與急性肝功能衰竭相關(guān)的腦病(Acute)B(Bypass)無固有肝病與門體旁路相關(guān)的腦病(Bypass)C(Cirrhosis)與肝硬化和門脈高壓或門體分流相關(guān)腦病(Cirrhosis)第三頁，共四十四頁。編輯課件HE亞型HE再分型C(Cirrhosis)發(fā)作性HE突發(fā)性HE自發(fā)性HE復(fù)發(fā)性HE持續(xù)性HE輕度HE重度HE治療依賴性HE輕微型HE第四頁，共四十四頁。編輯課件發(fā)病(fābìng)機(jī)制一、氨中毒(zhòngdú)學(xué)說二、-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA／BZ)復(fù)合體學(xué)說三、胺、硫醇和短鏈脂肪酸的協(xié)同毒性作用四、假神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說五、氨基酸代謝不平衡學(xué)說六、色氨酸七、錳的毒性第五頁，共四十四頁。編輯課件誘因(yòuyīn)①氨等含氮物質(zhì)及其他毒物增加的誘因：如進(jìn)食過量的蛋白質(zhì)、輸血、消化道大出血致腸道內(nèi)大量積血；厭食、腹瀉或限制液量、應(yīng)用大量利尿劑或大量放腹水可致血容量不足而發(fā)生腎前性氮質(zhì)血癥；口服銨鹽、尿素、蛋氨酸等使含氮物吸收增加；便秘使氨及腸道的其他毒性物質(zhì)與腸粘膜的接觸時(shí)間延長(zhǎng)，吸收增加；感染（如自發(fā)性腹膜炎等）可增加組織分解代謝產(chǎn)氨增多；低血糖可使腦內(nèi)脫氨作用降低；各種原因(yuányīn)所造成低血壓、低氧血癥，某些抗癆藥物、感染和缺氧等加重肝功能損害等，可致機(jī)體對(duì)腸道來的氨及其他毒性物質(zhì)代謝能力降低，血中濃度升高。第六頁，共四十四頁。編輯課件誘因(yòuyīn)②低鉀堿中毒:常由于大量利尿或放腹水引起.堿中毒時(shí)，體液中H+減低，NH4+容易變成NH3，增加了氨通過血腦屏障的彌散能力,導(dǎo)致氨中毒。③加重門體分流及肝損傷的因素：如自發(fā)性門體分流、手術(shù)進(jìn)行分流或進(jìn)行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)等，使從腸道來的氨及其他毒性物質(zhì)繞過肝臟(gānzàng)直接進(jìn)入體循環(huán)中，而致血濃度升高。④鎮(zhèn)靜劑：鎮(zhèn)靜、催眠藥可直接腦內(nèi)GABA－苯二氮卓受體結(jié)合，對(duì)大腦產(chǎn)生抑制作用。第七頁，共四十四頁。編輯課件1.意識(shí)障礙(zhàngài)：

睡眠障礙(睡眠模式的改變、好睡或昏昏欲睡)

精神錯(cuò)亂、譫妄昏迷2.異常行為3.智力減退(認(rèn)知障礙)4.異常神經(jīng)反射撲翼樣震顫(asterixis)臨床表現(xiàn)第八頁，共四十四頁。編輯課件一期（前驅(qū)期）:睡眠(shuìmián)異常輕度性格改變和行為失常

(如：欣快/抑郁、奇怪行為)認(rèn)知的改變(注意力和計(jì)算力下降)撲翼樣震顫(+/-)EEG(+/-)二期（昏迷前期）:嗜睡,行為失常定向力障礙和記憶力減退撲翼樣震顫(+)，異常神經(jīng)反射(共濟(jì)失調(diào))EEG(+)臨床(línchuánɡ)分期第九頁，共四十四頁。編輯課件三期(昏睡期）:昏睡但可被喚醒顯著的精神錯(cuò)亂(cuòl(fā)uàn)

(譫妄)撲翼樣震顫(+),異常神經(jīng)反射

EEG(+)四期(昏迷期）:昏迷(不能被喚醒)異常神經(jīng)反射或神經(jīng)反射消失(續(xù))第十頁，共四十四頁。編輯課件關(guān)于HE的分期方法

①教科書采用的WestHaven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（如上）②Glasgow昏迷評(píng)分(píngfēn)，在HE患者中尚未被精確的評(píng)估。評(píng)分＜12分即為重度HE。Glasgow昏迷分級(jí)表睜眼反應(yīng)運(yùn)動(dòng)反應(yīng)言語反應(yīng)自發(fā)性4分執(zhí)行命令6分有定向力5分指令性3分限于局部5分無定向力4分疼痛性2分疼痛刺激屈曲3分言不切題3分無反應(yīng)1分疼痛刺激伸展2分不能理解2分無反應(yīng)1分無反應(yīng)1分第十一頁，共四十四頁。編輯課件治療(zhìliáo)新進(jìn)展治療的目的去誘因治療藥物(yàowù)對(duì)癥治療第十二頁，共四十四頁。編輯課件治療(zhìliáo)的目的

1.提供支持性的護(hù)理；2.辨別并消除誘因(yòuyīn)；3.減少來自腸道的含氮負(fù)荷；4.抑制腸道菌從5.促進(jìn)有毒物質(zhì)的清除，糾正氨基酸代謝紊亂6.其他治療方式第十三頁，共四十四頁。編輯課件（一）去除(qùchú)誘因治療李仲軍等回顧性分析某院收治的68例肝性腦病患者的臨床資料,探討肝性腦病的常見誘因及其與預(yù)后的關(guān)系,結(jié)果表明肝性腦病總的死亡率為52.9%,其常見誘因依次為消化道出血、感染、醫(yī)源性因素、電解質(zhì)紊亂、腎功能不全、高蛋白飲食及其他,而且誘因的多少(duōshǎo)、Child分級(jí)程度和肝性腦病分期程度與肝性腦病的發(fā)第十四頁，共四十四頁。編輯課件生發(fā)展及預(yù)后(yùhòu)密切相關(guān),認(rèn)為積極去除誘因是治療肝性腦病的關(guān)鍵。

-李仲軍,何學(xué)鈺.《68例肝硬化合并肝性腦病誘因與預(yù)后臨床分析》發(fā)表于《現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)》,2012,39(24)：142-143,146.-黃獻(xiàn)球《肝性腦病的治療與進(jìn)展》發(fā)表于《中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥》2013年6月，第8卷第17期第十五頁，共四十四頁。編輯課件去除誘因治療(zhìliáo)措施1.控制蛋白質(zhì)攝取，避免長(zhǎng)期禁蛋白飲食.減少腸道產(chǎn)氨，避免負(fù)氮平衡，增加發(fā)生感染及其他并發(fā)癥的危險(xiǎn)，待神志清楚后，可逐步增加蛋白質(zhì)至1.0-1.5g/kg/d,以達(dá)正氮平衡.2.消化道出血(chūxiě)誘發(fā)的HE，應(yīng)及時(shí)止血，糾正貧血，清除腸道積血，止血后要迅速擴(kuò)容，并使用止血藥，絕對(duì)臥床，盡量減少搬動(dòng)，防止再出血。第十六頁，共四十四頁。編輯課件3.感染誘發(fā)的HE，早期有效抗菌治療，控制感染，對(duì)HE的改善有很大幫助。4.藥物使用不當(dāng)引起的HE，肝病患者多數(shù)不能耐受麻醉、止痛、安眠和鎮(zhèn)靜等藥物，患者若治療需要(xūyào)，需酌情減量;躁狂不安甚至抽搐時(shí)，禁用哌替啶、速效巴比妥類、副醛、水合氯醛和嗎啡及其衍生物，必要時(shí)可減量使用(常量的1/2或1/3)地西泮、東莨宕堿，并減少給藥次數(shù)。異丙嗪、氯苯那敏(撲爾敏)等抗組胺藥有時(shí)可作為安定藥代用。

第十七頁，共四十四頁。編輯課件5.避免大量排鉀利尿和放腹水利尿過量或大量放腹水可引起HE，此時(shí)應(yīng)停用利尿劑及停放腹水.-毛青《肝性腦病診斷(zhěnduàn)治療新進(jìn)展》發(fā)表于《傳染病信息》2012年8月30日第25卷第4期第十八頁，共四十四頁。編輯課件藥物(yàowù)對(duì)癥治療

一、清潔腸道，降低腸腔內(nèi)PH值

引起HE的毒性物質(zhì)主要來自腸道，50%左右的氨產(chǎn)生于結(jié)腸細(xì)菌，因此清理腸道是減少氨和其他毒性物質(zhì)產(chǎn)生和吸收的快速、有效方法①乳果糖是目前(mùqián)公認(rèn)治療HE的一線藥物。對(duì)A型HE國(guó)外主張45ml/hpo直至排便發(fā)生，以后調(diào)節(jié)到每日排便2-3次（通常15-45ml/8-12h），對(duì)C型HE以調(diào)節(jié)到每日排便2-3次為宜。拉克替醇，是乳果糖的三代制劑。第十九頁，共四十四頁。編輯課件乳果糖是人工合成的酸性(suānxìnɡ)雙糖，在機(jī)體小腸內(nèi)不易被吸收可被存在于結(jié)腸內(nèi)的雙歧桿菌和乳酸桿菌分解為乳酸和醋酸進(jìn)而使得腸道系統(tǒng)PH低于6.0，其可阻礙氨在腸道內(nèi)的吸收過程。乳果糖分解產(chǎn)生的有機(jī)酸還具促進(jìn)腸蠕動(dòng)的作用，使得殘留在結(jié)腸內(nèi)的含氮物質(zhì)停留時(shí)間明顯縮短，大大減少產(chǎn)氨的機(jī)會(huì)；此外血液中氨通過腸黏膜組織不斷擴(kuò)散入腸腔內(nèi)使得血氨水平明顯下降。乳果糖保留灌腸治療肝性腦病疾病安全可靠，第二十頁，共四十四頁。編輯課件療效顯著，值得臨床推廣。（↓）

-宋方敏、趙華《乳果糖保留(bǎoliú)灌腸治療肝性腦病的療效觀察》發(fā)表于《臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》2013年9月第12卷第17期②關(guān)于酸性液灌腸問題現(xiàn)認(rèn)為a.應(yīng)使灌腸液到達(dá)右半結(jié)腸，才能降低血氨。b.HE患者多伴有門脈高壓性腸病，酸性灌腸液濃度不當(dāng)或頻繁使用，可能加重腸黏膜損害。第二十一頁，共四十四頁。編輯課件

二、抑制腸道菌叢

1.抗生素①抗生素能夠(nénggòu)抑制腸道細(xì)菌，如甲硝唑、新霉素、萬古霉素?？诜旅顾?～4g/d或口服巴龍霉素、去甲萬古霉素，適用于腎功能不良者；口服甲硝唑0.2g，每日4次，療效和新霉素相同。第二十二頁，共四十四頁。編輯課件抑制(yìzhì)腸道菌叢②目前新霉素仍是常用藥物，但近來利福昔明因引起低耐藥和不良(bùliáng)事件很少越來越受到臨床醫(yī)生的青睞，尤其適用于對(duì)新霉素耐受或伴有腎功能不全者。Bass對(duì)利福昔明進(jìn)行了隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，治療組口服利福昔明(550mg，2次/d)6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)治療組HE癥狀及住院風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組降低。利福昔明可聯(lián)合乳果糖作為治療HE的一線用藥，但用藥時(shí)間必須大于4個(gè)月。（）---BassNM,MullenKD,SanyalA,etal.Rifaximintreatmentinhepaticencephalopathy[J].NEnglJMed,2010,362(12):1071-1081第二十三頁，共四十四頁。編輯課件抑制(yìzhì)腸道菌叢③硝噻醋柳胺硝噻醋柳胺是治療孢子蟲和腸蘭伯式鞭毛蟲的藥物，2008年Basu等報(bào)道用乳果糖聯(lián)合硝噻醋柳胺治療HE的前瞻性研究(yánjiū)取得療效，但該藥治療HE臨床報(bào)道較少，對(duì)HE的療效尚需更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。（↓）

---BasuP,RayapudiK,EstevezJ,etal.Apilotstudyutilizingnitazoxanideforhepaticencephalopathyinchronicliverfailure[R].SanFrancisco,CA:Programandabstractsofthe59thAnnualMeetingoftheAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases,2008,1742第二十四頁，共四十四頁。編輯課件抑制(yìzhì)腸道菌叢2.益生菌①益生菌是指改善宿主微生態(tài)平衡而發(fā)揮有益作用，達(dá)到提高宿主健康水平和健康狀態(tài)的活菌制劑(zhìjì)及其代謝產(chǎn)物。益生菌可以通過刺激腸道內(nèi)的免疫機(jī)能，將過低或過高的免疫活性調(diào)節(jié)至正常狀態(tài)。益生菌能夠調(diào)節(jié)腸道菌群，抑制產(chǎn)尿素酶細(xì)菌生長(zhǎng)，促進(jìn)非產(chǎn)尿素酶細(xì)菌生長(zhǎng)，減少氨的生成，從而降低血氨。第二十五頁，共四十四頁。編輯課件抑制(yìzhì)腸道菌叢②Malaguarnera等指出雙歧桿菌聯(lián)合低聚果糖能夠降低血氨、提高心理測(cè)試(cèshì)成績(jī)。益生菌在治療HE方面使用較廣泛。③在2013年歐洲肝病學(xué)會(huì)（EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver,EASL）主辦的國(guó)際肝病大會(huì)（theInternationalLiverCongress,ILC）上公布了一項(xiàng)來自印度的前瞻性研究，研究發(fā)現(xiàn)益生菌可顯著降低難治性肝性腦病的發(fā)生。第二十六頁，共四十四頁。編輯課件三、促進(jìn)(cùjìn)有毒物質(zhì)的代謝清除，糾正氨基酸代謝紊亂⑴降氨藥物①谷氨酸鹽如谷氨酸鉀和谷氨酸鈉，谷氨酸可與氨結(jié)合生成谷氨酰胺，經(jīng)腎臟排出，降低血氨，80ml/d，每日1～2次。因含有鉀離子或鈉離子可影響離子水平，應(yīng)視血清鉀、鈉濃度及病情而定使用(shǐyòng)藥物。尿少時(shí)少用鉀劑，明顯腹水和水腫時(shí)慎用鈉劑。第二十七頁，共四十四頁。編輯課件促進(jìn)有毒物質(zhì)的代謝(dàixiè)清除，糾正氨基酸代謝(dàixiè)紊亂②精氨酸

精氨酸是肝臟鳥氨酸循環(huán)(xúnhuán)合成尿素過程中的中間產(chǎn)物，可促進(jìn)尿素合成，間接參與氨的清除。精氨酸10～20g加入葡萄糖液中靜滴，每日1次，可促進(jìn)尿素合成，因藥呈酸性，適用于血pH偏高的患者。第二十八頁，共四十四頁。編輯課件促進(jìn)有毒物質(zhì)的代謝清除(qīngchú)，糾正氨基酸代謝紊亂③苯甲酸鈉和苯乙酸鈉苯甲酸鈉可與腸道內(nèi)甘氨酸結(jié)合(jiéhé)形成馬尿酸，經(jīng)腎排出，因而降低血氨。治療急性門體分流性腦病的效果與乳果糖相當(dāng)。劑量為每次口服5g，2次／日。苯乙酸與腸內(nèi)谷氨酰胺結(jié)合，形成無毒的苯乙酰谷氨酰胺經(jīng)腎排泄，也能降低血氨濃度。第二十九頁，共四十四頁。編輯課件促進(jìn)有毒物質(zhì)的代謝清除，糾正(jiūzhèng)氨基酸代謝紊亂④L-肉堿

L-肉堿是蛋氨酸和(或)賴氨酸的降解產(chǎn)物，在肝細(xì)胞內(nèi)作為載體，轉(zhuǎn)運(yùn)短鏈脂肪酸跨越線粒體膜，增加線粒體ATP水平，促進(jìn)氨代謝，促使患者血氨下降，延緩HE進(jìn)展。⑤門冬氨酸-鳥氨酸門冬氨酸-鳥氨酸能刺激谷氨酸與氨形成(xíngchéng)谷氨酰胺，使氨降解，促進(jìn)體內(nèi)氨的轉(zhuǎn)化及尿素的合成，降低慢性肝病的血氨水平。第三十頁，共四十四頁。編輯課件促進(jìn)(cùjìn)有毒物質(zhì)的代謝清除，糾正氨基酸代謝紊亂⑥L-鳥氨酸苯乙酸

L-鳥氨酸苯乙酸是由英國(guó)的Jalan首先提出的將L-鳥氨酸鹽和苯乙酸鹽組合使用來治療高血氨癥和肝性腦病。目前文獻(xiàn)提示該藥的問世，有效解決了傳統(tǒng)單獨(dú)服用或注射L-鳥氨酸、苯乙酸的各種弊端，明了其在治療HE，尤其是降低(jiàngdī)血氨和腦水腫方面有比較顯著的療效和較好的耐受性。（↓）

-----萬紅貴朱超《一種新型治療肝性腦病的藥物:L-鳥氨酸苯乙酸》發(fā)表于《中國(guó)新藥雜志》2013年第22卷第11期第三十一頁，共四十四頁。編輯課件促進(jìn)有毒物質(zhì)(wùzhì)的代謝清除，糾正氨基酸代謝紊亂⑵補(bǔ)充支鏈氨基酸

①口服(kǒufú)或靜脈輔注以支鏈氨基酸為主的氨基酸混合液，在理論上可糾正氨基酸代謝的不平衡，抑制大腦中假神經(jīng)遞質(zhì)的形成，但對(duì)門體分流性腦病的療效尚有爭(zhēng)議。②對(duì)于不能耐受蛋白食物者，攝入足量富含支鏈氨基酸的混合液對(duì)恢復(fù)患者的正氮平衡是有效和安全的第三十二頁，共四十四頁。編輯課件促進(jìn)有毒物質(zhì)的代謝清除(qīngchú)，糾正氨基酸代謝紊亂⑶GABA/BZ復(fù)合受體拮抗藥①GABA受體的拮抗劑已有荷包牡丹堿，因副作用大，不能用于臨床。②BZ受體的桔抗劑為氟馬西尼。氟馬西尼劑量為1-2mg靜脈注射，可迅速改善肝性腦病的癥狀，如昏睡、昏迷等，但時(shí)間很短，通常少于4小時(shí)。Als-Nielsen等的13個(gè)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究顯示(xiǎnshì)，氟馬西尼組與安慰劑組相比具有促醒的作用，可短期改善HE，但對(duì)HE的恢復(fù)和生存率無效果。氟馬西尼的臨床療效報(bào)道不一，不建議臨床常規(guī)使用。（↓）

--Als－NielsenB,GluudLL,GluudC.Benzodiazepinereceptorantagonistsforhepaticencephalopathy[J].CochraneDatabaseSystRev,2004,34(2):2798－2803.第三十三頁，共四十四頁。編輯課件促進(jìn)有毒物質(zhì)的代謝清除，糾正(jiūzhèng)氨基酸代謝紊亂⑷納洛酮①納洛酮是嗎啡樣物質(zhì)的特異性拮抗劑,能阻斷β-內(nèi)啡肽對(duì)精神及意識(shí)狀態(tài)的抑制,對(duì)肝性腦病患者有顯著催醒作用，可以縮短肝性腦病昏迷患者的神志轉(zhuǎn)清醒時(shí)間。②根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)研究，聯(lián)合應(yīng)用門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合納洛酮對(duì)于肝硬化合并肝性腦病患者，可明顯降低血氨，縮短昏迷時(shí)間，加速患者清醒，改善肝功能，降低病死率，提高生存(shēngcún)質(zhì)量，療效確切。（↓）

----施燁敏黃戩《納絡(luò)酮聯(lián)合門冬氨酸鳥氨酸治療肝硬化所致肝性腦病的臨床效果分析》發(fā)表于《哈爾濱醫(yī)藥》2013年第33卷第1期第三十四頁，共四十四頁。編輯課件促進(jìn)有毒物質(zhì)(wùzhì)的代謝清除，糾正氨基酸代謝紊亂⑸人工肝用活性炭、樹脂等進(jìn)行血液灌流(ɡuànliú)或用聚丙烯腈進(jìn)行血液透析可清除血氨和其他毒性物質(zhì)，對(duì)于急、慢性肝性腦病有一定療效。

第三十五頁，共四十四頁。編輯課件四、肝移植及肝細(xì)胞移植術(shù)隨著移植(yízhí)技術(shù)的進(jìn)步和抗排斥技術(shù)的發(fā)展，肝移植(yízhí)的生存率明顯提高，對(duì)內(nèi)科治療效果不理想的各種頑固性、嚴(yán)重HE患者行肝移植及肝細(xì)胞移植不失為一種有效的治療方法。第三十六頁，共四十四頁。編輯課件五、其他(qítā)對(duì)癥治療⑴糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)每日入液總量以不超過2500ml為宜。肝硬化腹水患者的人液量應(yīng)加控制(一般約為尿量加1000ml)，以免血液稀釋、血鈉過低而加重昏迷。及時(shí)糾正缺鉀和堿中毒，缺鉀者補(bǔ)充氯化鉀；堿中毒者可用精氨酸溶液靜脈滴注。⑵保護(hù)腦細(xì)胞功能(gōngnéng)用冰帽降低顱內(nèi)溫度，以減少能量消耗，保護(hù)腦細(xì)胞功能(gōngnéng)。第三十七頁，共四十四頁。編輯課件其他對(duì)癥(duìzhèng)治療⑶保持呼吸道通暢深昏迷者，應(yīng)作氣管切開排痰給氧。⑷防治腦水腫?；杳缘幕颊?huànzhě)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)球結(jié)膜的觀察,并注意控制輸液量,以防出現(xiàn)腦水腫。一旦出現(xiàn)應(yīng)積極進(jìn)行脫水治療,可用靜脈滴注高滲葡萄糖