《生物藥劑學(xué)》課件-第四章 藥物的分布

第四章藥物的分布藥劑教研室1內(nèi)容1.

概述2.

影響分布的因素3.

藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)4.

藥物的腦內(nèi)分布5.

藥物在紅細(xì)胞內(nèi)的分布6.

胎兒內(nèi)分布7.

脂肪組織的分布8.

藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì)2第一節(jié)概述分布(distribution)是指藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送至體內(nèi)各臟器組織(包括靶組織)的過程。不同藥物具有不同的分布特性：藥物理化性質(zhì)機(jī)體生理特性3分布過程通常很快完成4一、組織分布與藥效藥物從血液向組織器官分布的速度取決于組織器官的血液灌流速度和血管通透性，藥物的滯留時(shí)間和藥物于組織器官的親和力。血藥濃度分布非靶組織組織濃度代謝、排泄靶組織藥物+受體藥效5藥物的體內(nèi)分布和藥效到達(dá)作用部位的速度快，起效快和作用部位的親和力強(qiáng)，藥效持久一般，血藥濃度高（作用部位藥物濃度），藥效高。

例外：如反苯環(huán)丙胺，即使從體內(nèi)完全消除，仍具有長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)作用。體內(nèi)藥物完全清除一周后，仍有約70％以上的單胺氧化酶活性被抑制。血藥濃度趨近于零，但藥效仍然持續(xù)相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間6藥物分布的限速步驟藥物擴(kuò)散：藥物分子通過細(xì)胞膜的速率：藥物的理化性質(zhì)組織血管通透性血液灌流：7組織分布特特征

藥物與靶組織結(jié)合----特異性結(jié)合(藥理效應(yīng))

藥物與藥理作用無關(guān)的細(xì)胞內(nèi)高分子物質(zhì)、細(xì)胞內(nèi)顆粒、脂肪成分結(jié)合----非特異性結(jié)合(局部滯留作用)8二、組織分布與化學(xué)結(jié)構(gòu)基團(tuán)－脂溶性空間立體構(gòu)型－受體親和力

同系物：組織分布因化學(xué)結(jié)構(gòu)略有改變而顯著不同。如戊巴比妥和硫噴妥，硝苯地平和尼莫地平

異構(gòu)體：因異構(gòu)體的構(gòu)型不同，體內(nèi)分布產(chǎn)生顯著差異。如布洛芬S(+)型和R(-)型9戊巴比妥和硫噴妥R(shí)=O

戊巴比妥R(shí)=S

硫噴妥兩者對(duì)脂肪組織親和力不同，硫噴妥親和力更大，易于透過血－腦脊液屏障，作用迅速、短暫。10硝苯地平和尼莫地平硝苯地平尼莫地平(抗高血壓、預(yù)防心絞痛)

(治療缺血性腦血管疾患)11三、組織分布與蓄積

當(dāng)藥物對(duì)某些組織具有特殊親和性時(shí)，該組織往往起到藥物貯庫的作用。連續(xù)用藥會(huì)導(dǎo)致該組織中藥濃逐漸上升，這種現(xiàn)象稱為蓄積(accumulation)。

親脂性藥物

?

脂肪組織；藥物+蛋白質(zhì)

?

藥物-蛋白質(zhì)復(fù)合物12蓄積的意義

利用其積蓄特性，使藥物在體內(nèi)逐漸達(dá)到有效濃度。反復(fù)用藥，體內(nèi)蓄積過多可產(chǎn)生中毒，有肝腎功能不良者可產(chǎn)生嚴(yán)重后果。地高辛可與心臟組織的蛋白質(zhì)結(jié)合，使成人心臟的藥物水平是血清的60倍。13四、表觀分布體積(apparentvolume

ofdistribution).

體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)，用“V”表示。假設(shè)在藥物充分分布的前提下，體內(nèi)全部藥物按血中濃度溶解時(shí)所需的體液總?cè)莘e。.

單位以“L”或“L/kg”表示XCV0Xo:體內(nèi)藥量C0:血液中藥物濃度014體液的組成細(xì)胞內(nèi)液

(41%)體液(58%)

細(xì)胞外液細(xì)胞間液

(13%)血漿

(4%)一體重約60kg的人，總體液量約36L，其中血漿約2.5L。藥物在體內(nèi)的實(shí)際分布容積與體重有關(guān)，不能超過總體液15表觀分布體積.

V不指體內(nèi)含藥物的真實(shí)容積，沒有生理學(xué)意義。.

一般水溶性或極性大的藥物，C

,V

；親脂性藥物

C,

V.

V用來評(píng)價(jià)體內(nèi)藥物分布的程度，其下限為0.041

L/kg(相當(dāng)于血漿容積2.5L)，上限>

20L/kg。16藥物在體內(nèi)分布分布濃度意義舉例安替比林，TC≌BCTC<BC分布均勻V=36

L水溶性或血漿蛋白結(jié)合率

青霉素、水高，V通常較小楊酸、磺胺地高辛脂溶性高或與血漿蛋白結(jié)合率低，V值常超過體液總量TC>

BCTC----tissue

concentrationBC----blood

concentration17第二節(jié)影響分布的因素生理學(xué)、解剖學(xué)、藥物的理化因素一、體內(nèi)循環(huán)和血管透過性的影響血液循環(huán)的速度藥物穿過毛細(xì)血管壁的速度（CNS除外）毛細(xì)血管的通透性18血液循環(huán)的速度藥物由血向組織器官分布的速度取決于組織器官的血液灌流速度和藥物與組織器官的親和力。流經(jīng)各組織器官的動(dòng)脈血流量是影響分布的一個(gè)重要因素。

血液循環(huán)速度：腦、肝、腎（快速）

>肌肉、皮膚（中速）

>脂肪組織、結(jié)締組織（慢速）19具有不同循環(huán)速度的人體各組織的血流量組織重量占心臟每搏輸血流量（占體重%）出量%[ml/(組織·min)]循環(huán)快的臟器腦215452445516545070肝腎20.40.40.020.04心臟腎上腺1550400甲狀腺2循環(huán)中等程度的組織肌肉40715535皮膚循環(huán)慢的組織脂肪組織152120毛細(xì)血管的通透性

毛細(xì)血管的通透性：①藥物：游離型、小分子(200~800)藥物易

透過毛細(xì)血管壁，大分子透過性差②臟器：肝

>腦和脊髓21各臟器的毛細(xì)血管?

肝竇:

分布不連續(xù)的毛細(xì)血管，壁上有許多缺口，允許較大分子通過；?

腸道和腎的毛細(xì)血管:

允許低分子量水溶性物質(zhì)通過；?

腦和脊髓的毛細(xì)血管:

壁結(jié)構(gòu)致密，細(xì)胞間隙小，

水溶性及極性藥物難通過2223二、藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力白蛋白血漿蛋白

1-酸性糖蛋白脂蛋白

機(jī)體內(nèi)最大的結(jié)合是蛋白結(jié)合，且主要是血漿蛋白結(jié)合

藥物+

血漿蛋白

藥物-蛋白復(fù)合物

結(jié)合是可逆過程，有飽和現(xiàn)象，只有游離型才能向組織轉(zhuǎn)運(yùn)并發(fā)揮藥理作用。24藥物與血漿蛋白結(jié)合能力25(一)蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布k1D

＋游離結(jié)合部位

k

Df2bk[Db

][Df

]nP

K1[D

f

]K

1K[Db

]k

[D

](nP[D

])2fbP:蛋白濃度；n：每一分子蛋白質(zhì)表面的結(jié)合部位數(shù)K值(0~106)反映了藥物-血漿蛋白間結(jié)合作用的強(qiáng)弱26(一)蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布血漿蛋白結(jié)合率

[Db

][D

][D

]K1nPfb游離藥物濃度對(duì)總濃度之比值：1[Df

]K

[D

]f

[D

][D

]1nPK

[D

]bff

血漿中游離藥物濃度D

和血漿蛋白總濃度nP是影f響的重要因素。272829

應(yīng)用血漿蛋白結(jié)合率高的藥物時(shí)，當(dāng)增大劑量或同服另一結(jié)合率更強(qiáng)的藥物，應(yīng)小心避免出現(xiàn)安全性問題。30(二)蛋白結(jié)合與藥效一般，藥物與血漿蛋白結(jié)合后，盡管血中能維持較高的濃度和較長(zhǎng)的半衰期，但僅有游離藥濃與其藥效存在相關(guān)性，例如：華法林、普萘洛爾。對(duì)于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，要注意當(dāng)改變時(shí)對(duì)治療效果的影響。結(jié)合程度從99％→98％，游離藥物增加100％，可引起臨床效果的顯著變化，或者引起毒性反應(yīng)。3132藥物相互作用

大部分藥物以不同程度與血漿蛋白可逆性結(jié)合，結(jié)合部位發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性相互置換；

置換后，游離型藥物增多，排泄和生物轉(zhuǎn)化作用增強(qiáng)；

分布容積小，t1/2長(zhǎng)、治療窗狹窄的藥物被置換后具有明顯的臨床意義33(三)影響蛋白結(jié)合的因素1、動(dòng)物種差各種動(dòng)物的血漿蛋白對(duì)藥物的親和性不同，所以外推要注意。2、性別差異例：激素類藥物、水楊酸、磺胺等3、生理和病理狀態(tài)例：年齡；肝、腎功能不全等的影響34(四)蛋白結(jié)合率的測(cè)定方法

通過游離藥物濃度和藥物總濃度的差值求出蛋白結(jié)合的藥物濃度

平衡透析發(fā)、超速離心法和凝膠過濾法35三、藥物的理化性質(zhì)與透過生物膜的能力藥物

透血管壁

細(xì)胞外液

組織細(xì)胞膜

細(xì)胞內(nèi)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：受藥物理化性質(zhì)影響透膜機(jī)制特殊轉(zhuǎn)運(yùn)藥物制成制劑后，其在體內(nèi)的分布可能與原藥不同。36影響因素

細(xì)胞外液pH：弱酸、弱堿

藥物分子量

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體

制劑形式37四、藥物與組織的親和力

不同組織對(duì)藥物親和力不同也是影響其體內(nèi)分布的一個(gè)重要原因。

例：阿霉素與細(xì)胞核DNA有較強(qiáng)結(jié)合；長(zhǎng)春花生物堿可與細(xì)胞中的微管蛋白結(jié)合

藥物與組織結(jié)合是可逆的。

組織結(jié)合高的藥物，有時(shí)會(huì)造成藥物消除緩慢，如噻嗪、氯喹及砷沉積在頭發(fā)中、四環(huán)素。38五、藥物相互作用對(duì)分布的影響

>80%，高結(jié)合率；

50%，中度結(jié)合率；

<20%，低度結(jié)合率競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合作用對(duì)表觀分布容積小，結(jié)合率高的藥物影響大，此類藥物有：甲苯磺丁脲、苯妥英鈉、華法林以及甲氨蝶呤等。39例：保泰松置換華法林

→

合用時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量，聯(lián)合使用水合氯醛，三氯乙醇

→

避免出血反應(yīng)磺胺苯吡唑

→

甲磺丁脲，降血糖作用↑甲氨蝶呤與阿司匹林、磺胺合用→

骨髓抑制作用↑40第三節(jié)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)，有時(shí)具重要意義：

脂肪、蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)必須依賴淋巴系統(tǒng)；

當(dāng)傳染病、炎癥、癌轉(zhuǎn)移等使淋巴系統(tǒng)成為病灶時(shí)，必須使藥物向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)；

淋巴循環(huán)可避免肝首過作用。41一、淋巴循環(huán)與淋巴管的構(gòu)造

淋巴液的成分接近血漿，但蛋白質(zhì)較少；

淋巴管壁通透性比毛細(xì)血管高；

淋巴管中有瓣膜，能防止淋巴液倒流，以保證藥物從組織間隙流向淋巴管，最后進(jìn)入靜脈的單向流動(dòng)。

淋巴結(jié)：免疫作用；是癌癥轉(zhuǎn)移的主要通道42淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的方式，隨給藥途徑不同而有差異iv，血→淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)肌內(nèi)、皮下注射，組織液→淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)口服、鼻腔給藥，粘膜上皮細(xì)胞→淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)43二、從血液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)藥物由毛細(xì)血管進(jìn)入淋巴管時(shí)，其透過性取決于孔徑較小的血管壁。各組織轉(zhuǎn)運(yùn)速度：肝

>腸

>頸部

>皮膚

>肌肉高分子藥物從血液向淋巴液轉(zhuǎn)運(yùn)情況CL：淋巴液中藥物濃度CPS

LRC

L

PS

C

：血漿中藥物濃度PpL：淋巴流量

PS：血漿藥物清除率當(dāng)L，R；當(dāng)藥物分子量2000040000，R孔徑44三、從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的分子量大小以及管壁的通透性決定了藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑。毛細(xì)血管

(分子量

<5000)組織液毛細(xì)淋巴管

(分子量

>5000)為了增加藥物淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)，可采取：.

高分子修飾.

制成膠體微粒系統(tǒng)45四、從消化管向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)血液98%，淋巴2%大分子：蛋白質(zhì)、酶、維生素A、膽固醇、長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油酯脂肪的吸收：60%經(jīng)淋巴系統(tǒng)脂肪以微粒（＜500nm）形式吸收46淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)：

脂溶性藥物取決于與乳糜微粒的親和性；

水溶性藥物取決于分子大小47第四節(jié)腦內(nèi)分布血腦屏障(blood-brainbarrier)結(jié)構(gòu)：腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞被一層神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包圍，細(xì)胞間聯(lián)接致密，細(xì)胞間隙極少，形成連續(xù)性無膜孔的毛細(xì)血管壁。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞富含髓磷脂，其主要成分為脂質(zhì)。4849血腦屏障(BBB)1、血液-腦屏障(由腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜構(gòu)成)2、血液-腦脊液屏障(由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的基底膜和脈絡(luò)膜上皮細(xì)胞構(gòu)成)3、腦脊液-腦屏障

(屏障功能最弱)BBB的形成與年齡有關(guān)，且不同部位的通透性相差較大。50二、腦脊液(cerebrospinalfluid)CSF由各腦室內(nèi)脈絡(luò)叢分泌產(chǎn)生，分布于腦和脊髓表面，經(jīng)蛛網(wǎng)膜顆粒排入血。CSF總量：小兒約40

ml；成人約160mlCSF生成速率：約21

ml/h，每5h

CSF被更換1次。CSF起保護(hù)、緩沖與維持顱內(nèi)壓的作用，并與腦組織的新陳代謝有關(guān)51三、從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)

轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制主要為被動(dòng)擴(kuò)散，轉(zhuǎn)運(yùn)速度取決于藥物在pH7.4時(shí)的油/水分配系數(shù)和解離常數(shù)。

在pH7.4時(shí)，弱酸性藥物主要以解離型存在，弱堿性藥物主要以非解離型存在，故一般弱堿性藥物容易向腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)。

脂溶性藥物分子能被動(dòng)吸收入腦，而水溶性及大分子藥物均不易透過BBB而難以入腦。

當(dāng)腦內(nèi)存在感染時(shí)，膜通透性增大，使水溶性在pH7.4能解離的藥物能透入腦脊液，有利于藥物的治療作用5253四、藥物從中樞神經(jīng)系統(tǒng)向組織的排出腦內(nèi)藥物→

先排入血

→再排出體外排出中起主要作用：腦脊液和脈絡(luò)叢通過蛛網(wǎng)膜絨毛濾過進(jìn)行

(主要)排出方式從CSF經(jīng)脈絡(luò)叢的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制入血54第五節(jié)血細(xì)胞內(nèi)分布一、紅細(xì)胞的組成與特性紅細(xì)胞膜與其它生物膜相同，是一種類脂膜，也存在微孔。因此被廣泛用作研究物質(zhì)透膜機(jī)制的材料。55二、藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)

一般通過被動(dòng)方式進(jìn)行；

藥物紅細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力學(xué)與其血漿動(dòng)力學(xué)具有平行性質(zhì)，如氫化可的松、奎寧；

對(duì)大多數(shù)藥物，與紅細(xì)胞結(jié)合并不明顯影響藥物的分布容積。但對(duì)于與紅細(xì)胞結(jié)合能力很強(qiáng)的藥物，機(jī)體的紅細(xì)胞比容會(huì)影響血液中的藥物總量。測(cè)定時(shí)需測(cè)全血濃度。56第六節(jié)胎兒分布在母體循環(huán)系統(tǒng)與胎兒循環(huán)系統(tǒng)之間，存在著胎盤屏障。胎盤屏障對(duì)母體與胎兒之間的體內(nèi)物質(zhì)和藥物交換，起著十分重要的作用。57一、胎盤構(gòu)造與胎兒的血液循環(huán)胎盤是胎兒營(yíng)養(yǎng)、呼吸及排泄器官，由胎兒叢密絨毛膜、絨毛間隙和母體子宮的基蛻膜構(gòu)成。營(yíng)養(yǎng)上皮層胎盤屏障絨毛結(jié)締組織(厚約3.5m)

毛細(xì)血管內(nèi)層胎兒具獨(dú)特的血液循環(huán)系統(tǒng)58二、胎盤的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)影響藥物通過胎盤的因素：

藥物的理化性質(zhì)

(被動(dòng)擴(kuò)散，分子量<600，脂溶性、非解離藥物易透過)；

藥物的蛋白結(jié)合率

(僅游離藥物能通過)；

用藥時(shí)胎盤的功能狀況

(當(dāng)胎兒生長(zhǎng)達(dá)高峰期時(shí)，藥物轉(zhuǎn)運(yùn))；

藥物在孕婦體內(nèi)的分布特征

(孕婦患感染或其它疾病時(shí)，藥物的透過性可能改變)。59三、胎兒內(nèi)的分布藥物在胎兒內(nèi)的分布與母體不同60第七節(jié)脂肪組織分布體內(nèi)脂肪起著藥物的貯庫作用，會(huì)影響藥效的顯現(xiàn)和調(diào)節(jié)作用時(shí)間的長(zhǎng)短，尤其對(duì)高親脂性的藥物，如硫噴妥、殺蟲劑。61第八節(jié)藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì)一、微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的處置1.血液中分布，進(jìn)行全身循環(huán)微粒入血后，立刻被單核巨噬細(xì)胞(尤其是肝的Kupffer細(xì)胞)攝取，而運(yùn)送至肝、脾等器官。脂質(zhì)體與血漿蛋白作用：①調(diào)理素②高密度脂蛋白622.穿過血管壁，在組織間隙積聚粒徑的影響：>7m聚集與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)<0.2

m降低單核巨噬細(xì)胞攝取跨越血管機(jī)制：主動(dòng)、被動(dòng)633.細(xì)胞內(nèi)化作用向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)4.細(xì)胞核內(nèi)主要64利用載藥微粒的特性，可改變藥物原有的體內(nèi)分布，達(dá)到增效和安全的目的。

含銻劑Glucantine制成脂質(zhì)體治療金黃色田鼠利什曼病，只需原劑量0.15%即顯效。

接種了AH7974腹水細(xì)胞瘤的小鼠，給予阿霉素白蛋白微球可存活60天，而對(duì)照組或給予藥液組平均存活10~16天。65二、影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素(一)細(xì)胞和微粒相互作用對(duì)