醫(yī)學專題-第16章-抗癲癇藥和抗驚厥藥

第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥浙江(zhèjiānɡ)中醫(yī)藥大學第一頁，共四十五頁。.癲癇（epilepsy）:大腦神經元異常放電，向周圍擴散，所引起短暫中樞神經系統(tǒng)功能失常,慢性腦部疾病。癲癇屬神經科常見疾病，發(fā)病率較高。

臨床表現：突發(fā)、短暫、反復(fǎnfù)發(fā)作；運動、感覺、意識、行為和自主神經等不同程度的障礙。

第二頁，共四十五頁。2023/6/4.病理基礎：

大腦皮質病灶神經元的異常放電(fàngdiàn)。腦部存在病灶，異常高頻放電，病灶所處部位，放電侵犯區(qū)域大小，決定臨床發(fā)作類型及癥狀輕重。分類：原發(fā)性：（病因未明）繼發(fā)性：腦瘤、腦寄生蟲、腦血管畸形、腦外

傷所致。

第三頁，共四十五頁。2023/6/4.

正常(zhèngcháng)腦細胞異常(yìcháng)高頻放電病灶(bìngzào)藥物作用抑制放電穩(wěn)定膜、抑制放電擴散（主要的）第四頁，共四十五頁。2023/6/4.1．部分(bùfen)性發(fā)作

僅限于一側大腦的某一部分。⑴單純部分性發(fā)作：

又稱局灶性癲癇。多無意識障礙(zhàngài)。①運動癥狀，如口角、眼瞼、手指和足趾等局部重復動作；

②特殊感覺癥狀，如麻木感、針刺感和幻覺等；③自主神經癥狀；④精神癥狀。第五頁，共四十五頁。2023/6/4.⑵復雜部分性發(fā)作又稱精神運動性發(fā)作，伴有意識障礙，即對環(huán)境接觸不良，對別人言語無反應，做出無意識動作和搓手、撫面等，事后不能回憶。⑶部分性發(fā)作繼發(fā)為全面性強直陣攣性發(fā)作，又稱為(chēnɡwéi)先兆。第六頁，共四十五頁。2023/6/4.2．全身性發(fā)作(fāzuò)兩側大腦半球自開始同時受累，意識障礙。⑴失神性發(fā)作:以意識障礙為主。典型發(fā)作（小發(fā)作）：意識喪失(sàngshī)，突然發(fā)生和突然停止，一次發(fā)作持續(xù)5~30s，清醒后對發(fā)作無記憶。

非典型發(fā)作：意識障礙的發(fā)生和休止比典型者緩慢；肌張力改變則較明顯。第七頁，共四十五頁。2023/6/4.⑵強直陣攣性發(fā)作

(大發(fā)作)

意識喪失和全身強直性,最后陣攣性抽搐.開始到恢復5~10min。

癲癇持續(xù)狀態(tài)：一次發(fā)作持續(xù)30min以上或連續(xù)多次發(fā)作，發(fā)作間期意識或神經功能未恢復至通常水平。⑶肌陣攣性發(fā)作：

突然(tūrán)、短暫、快速的肌肉收縮，可能遍及全身，也可能限于面部、軀干或者肢體。第八頁，共四十五頁。2023/6/4.TheEEGinseizureofEpilepsy

第九頁，共四十五頁。2023/6/4.第十頁，共四十五頁。2023/6/4.抗癲癇藥（antiepilepticdrugs）

發(fā)展較慢，自1912年發(fā)現苯巴比妥后，直到1938年才發(fā)現苯妥英。兩種傳統(tǒng)藥物一直應用(yìngyòng)至今。1964年發(fā)現了丙戊酸鈉。近20余年，又合成了很多新的藥物，仍停留在對癥治療水平。

第一節(jié)抗癲癇藥

第十一頁，共四十五頁。2023/6/4.

抗癲癇藥物(yàowù)的分類

:按藥物作用方式分（1）作用于神經(shénjīng)細胞膜，干擾Na+、Ca2+的內流，降低神經細胞膜的通透性。如苯妥英鈉、苯巴比妥。（2）增強(zēngqiáng)GABA介導的抑制性突觸的傳遞功能，提高突觸前或突觸后抑制。如丙戊酸鈉、硝西泮。

第十二頁，共四十五頁。.苯妥英鈉(phenytoinsodium)

大侖丁(dilantin)***體內過程1、起效慢,po約12h達峰濃,5～14d達穩(wěn)態(tài)。2、個體差異大，吸收慢不規(guī)則，不同制劑生物利用度顯著不同。肝藥酶誘導劑3、60%～70%經肝藥酶代謝為無活性衍生物

>10g/ml,零級(línɡjí)動力學消除，t1/2約20～60h。

<10μg/ml,一級動力學消除,t1/2約20h個體間差異較大，血藥濃度監(jiān)測，合理用藥第十三頁，共四十五頁。2023/6/4.作用機制1、膜穩(wěn)定作用,穩(wěn)定膜電位，降低興奮性（如神經元、心肌細胞）。阻止病灶放電向正常組織擴散,抑制(yìzhì)突觸傳遞的強直后增強。

①與失活態(tài)的Na+通道結合，抑制Na+內流，阻止癲癇病灶異常放電的擴散，對病灶異常高頻放電無抑制作用。

抑制L-、N-型Ca2+通道，抑制Ca2+內流。

②大劑量，抑制K+內流，延長動作電位時程和不應期。2、高濃度增強中樞GABA功能（抑制GABA再攝取，誘導GABA受體增生）使Cl-內流，出現超極化，抑制高頻放電。第十四頁，共四十五頁。2023/6/4.臨床(línchuánɡ)應用：1、癲癇強直陣攣性發(fā)作(大發(fā)作)首選藥，對復雜部分性發(fā)作和單純部分性發(fā)作有一定療效，對失神發(fā)作（小發(fā)作）無效（興奮(xīngfèn)小腦，可誘發(fā)）。

2、治療外周神經痛：三叉神經、坐骨神經、舌咽神經痛（機理：膜穩(wěn)定作用）

3、抗心律失常室性，特別是強心苷中毒（首選）第十五頁，共四十五頁。2023/6/4.不良反應

1.局部刺激堿性較強，對胃腸道有刺激性，宜飯后服，靜脈注射易引起靜脈炎2.長期用藥可致牙齦增生，為膠原代謝改變，引起結締組織增生(zēngshēng)的結果。

注意口腔衛(wèi)生，經常按摩牙齦，可防止或減輕。一般停藥3～6個月后可恢復。第十六頁，共四十五頁。2023/6/4.不良反應3.神經系統(tǒng)反應：

>20g/ml眼球震顫(zhènchàn)

>30g/ml小腦前庭系統(tǒng)功能障礙(共濟失調)

>40g/ml可引起精神改變。

>50μg/ml時以上出現嚴重昏睡以至昏迷第十七頁，共四十五頁。.不良反應4.造血系統(tǒng)反應:用藥后1～3周巨幼細胞性貧血：抑制二氫葉酸(yèsuān)還原酶葉酸(yèsuān)，影響葉酸(yèsuān)代謝。（補充甲酰四氫葉酸）5、低鈣血癥、軟骨病和佝僂病加速VD的代謝第十八頁，共四十五頁。2023/6/4.不良反應6、過敏反應：皮疹亦較常見。粒細胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血。應定期作血常規(guī)和肝功能檢查。7、致畸反應：妊娠早期用藥偶致畸胎，出現“胎兒妥因綜合征”。8、其他偶見男性乳房(rǔfáng)增大、女性多毛等。

靜脈注射過快時，可致心律失常、心臟抑制和血壓下降，宜在心電圖監(jiān)護下進行。第十九頁，共四十五頁。.藥物相互作用

1、苯妥英鈉為肝藥酶誘導劑，能加速多種藥物代謝而降低(jiàngdī)藥效。

2、卡馬西平能降低苯妥英鈉的血濃度，苯妥英鈉也能降低卡馬西平的血濃度。第二十頁，共四十五頁。2023/6/4.卡馬西平（carbamazepine）

酰胺咪嗪、得理多***1.對癲癇大發(fā)作和單純部分性發(fā)作首選藥之一；對復雜部分性發(fā)作也有一定療效。

機制：主要抑制神經細胞膜對Na+的通透性；

使谷氨酸釋放減少。2.外周神經痛

如三叉神經痛和舌咽神經痛，其療效優(yōu)于苯妥英鈉。3.對防治躁狂(zàokuánɡ)抑郁有一定療效。4.尿崩癥第二十一頁，共四十五頁。2023/6/4.不良反應1、用藥早期可出現多種不良反應如頭昏、眩暈、惡心、嘔吐和共濟失調等，亦可有皮疹和心血管反應。但一般并不嚴重，不須中斷治療，一周左右逐漸(zhújiàn)消退。2、少見而嚴重:包括骨髓抑制（再生障礙性貧血、粒細胞、血小板減少）。第二十二頁，共四十五頁。2023/6/4.苯巴比妥

抗癲癇作用。電生理研究表明，苯巴比妥既能抑制(yìzhì)病灶異常高頻放電，又能提高病灶周圍正常組織的興奮閾值，限制病灶放電擴散。近年來發(fā)現該藥可增強腦內GABA的功能。用于癲癇大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)(zhuàngtài)，也可以用于局限性和精神運動性發(fā)作。因中樞抑制作用明顯，一般不作首選。第二十三頁，共四十五頁。.乙琥胺

ehosuximide*1、僅對失神發(fā)作有效(yǒuxiào),為首選藥。2、選擇性阻滯丘腦神經元T型Ca2+通道有關。3、常見副作用為嗜睡、眩暈、呃逆、食欲不振和惡心嘔吐等。偶見嗜酸性白細胞減少和粒細胞缺乏癥。第二十四頁，共四十五頁。2023/6/4.丙戊酸鈉（敵百痙）sodiumvalproate1、失神性發(fā)作療效最好（首選之一）,不作首選，是大發(fā)作合并小發(fā)作時的首選藥物。2、機制：①抑制電壓敏感性Na+通道；

②抑制GABA轉氨酶活性(代謝?），增強谷氨酸脫羧

酶活性（合成?），腦內GABA含量增高。3、不良反應輕微而短暫,治療早期多見惡心、嘔吐、嗜睡、震顫和脫發(fā)等。

嚴重毒性為肝臟(gānzàng)損害，肝臟(gānzàng)毒性，一般不做首選。用藥期間定期檢查肝功能。第二十五頁，共四十五頁。2023/6/4.2023/6/4苯二氮卓類地西泮:癲癇(diānxián)持續(xù)狀態(tài)首選藥。硝西泮:失神性發(fā)作(小發(fā)作）。氯硝西泮（clobazam，氯巴占）抗癲癇譜較廣，可用于對其他抗癲癇藥無效的各種癲癇發(fā)作，尤其對失神性發(fā)作和肌陣攣性發(fā)作療效突出。第二十六頁，共四十五頁。.拉莫三嗪lamotrigine（利必通）

阻斷Na+通道，并減少谷氨酸的釋放。癲癇單純部分性、復雜部分性及失神(shīshén)性發(fā)作。第二十七頁，共四十五頁。2023/6/4.托吡酯

topiramate（妥泰）1、抑制鈉通道，提高GABA激活GABAA受體的頻率，從而加強(jiāqiáng)GABA誘導氯離子內流的能力，表明托吡酯可增強抑制性神經遞質作用，2、用于伴有和不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的部分癲癇發(fā)作的輔助治療。第二十八頁，共四十五頁。.抗癇靈antiepilepsirin1、機制可能與升高腦內5-HT含量有關(yǒuguān)，可促進5-HT合成和釋放。2、廣譜抗癲癇藥，對各型癲癇均有不同程度的療效，主要對強直陣攣性發(fā)作效果好。發(fā)揮作用時不產生精神抑制。第二十九頁，共四十五頁。2023/6/4.左乙拉西坦（開浦蘭）抑制(yìzhì)海馬癲癇樣放電，對正常神經元興奮性無影響。第三十頁，共四十五頁。.抗癲癇藥物應用的一般(yībān)原則

一、正確選藥

正確選藥來源于正確診斷。

臨床類型（癥狀特點、腦電圖）大發(fā)作：苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥等癲癇持續(xù)狀態(tài)：地西泮首選（iv）精神運動性發(fā)作：卡馬西平、苯妥英鈉等小發(fā)作：乙琥胺（首選）、丙戊酸鈉、硝西泮等第三十一頁，共四十五頁。2023/6/4.2023/6/4苯妥英鈉苯巴比妥乙琥胺地西泮卡馬西平丙戊酸鈉機制(jīzhì)應用(yìngyòng)特點(tèdiǎn)膜穩(wěn)定作用抑制擴散大發(fā)作、部分性發(fā)作、精神運動性發(fā)作；小發(fā)作無效阻斷丘腦神經元T-Ca2+通道小發(fā)作；對其他癲癇無效增強GABA；阻斷Ca2+攝取抑制放電及擴散肝藥酶誘導劑肝藥酶誘導劑肝藥酶誘導劑大發(fā)作、持續(xù)性發(fā)作、精神運動性發(fā)作。增強GABA；提高K+電導癲癇持續(xù)狀態(tài)增強GABA抑制Na+

、

L-Ca2+肝損廣譜（精神運動性發(fā)作）；三叉神經痛廣譜阻滯Na+通道抗躁狂第三十二頁，共四十五頁。.二、長期、規(guī)律用藥

抗癲癇病藥物治療，目前仍是一種對癥治療，用藥時可控制癥狀，停藥后癥狀復發(fā)，甚至惡化，導致癲癇持續(xù)狀態(tài)。一般說，大發(fā)作減藥過程至少需要1年，失神性發(fā)作6個月，有少數病人需終身用藥，要長期規(guī)律服藥，以保證有效(yǒuxiào)藥物濃度。第三十三頁，共四十五頁。2023/6/4.三、劑量個體化抗癲癇藥物的有效劑量個體差異很大，一般先由小量開始，逐漸加量，直至(zhízhì)完全控制發(fā)作而無毒性反應為止。在急診情況下，開始可用負荷量。由于許多抗癲癇藥需要連用數日才能達穩(wěn)態(tài)血濃，故增量不宜太急。根據血藥濃度和臨床指征每隔1周調整一次劑量。第三十四頁，共四十五頁。2023/6/4.四、關于(guānyú)停藥換藥

癲癇(diānxián)治療過程中，不宜隨便更換藥物，如因藥物毒副作用更換時，應采取逐漸過渡的方法，先在原藥基礎上加用新藥，而后逐漸減少原藥至完全停用，以免出現癲癇持續(xù)狀態(tài)。第三十五頁，共四十五頁。.五、關于(guānyú)毒副作用

大多數抗癲癇藥物(yàowù)在長期應用中，可致粒細胞減少，注意定期查血象，有少數患者可出現過敏反應，肝、腎損傷等，在治療過程中，要認真觀察，及時處理。第三十六頁，共四十五頁。.第二節(jié)抗驚厥藥

驚厥：是各種原因引起的中樞過度興奮的一種癥狀，表現全身骨骼肌不自主的強烈收縮小兒高熱(gāorè)、破傷風、癲癇大發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)、子癇和中樞興奮藥中毒等

常用藥物：巴比妥類、水合氯醛、地西泮

（iv）第三十七頁，共四十五頁。2023/6/4.硫酸鎂（magnesiumsulfate）特點：給藥途徑不同，作用性質、用途不同。鎂離子(lízǐ)(Mg2+):

細胞內重要的陽離子,是磷酸鹽轉移酶和需要ATP參加的酶的輔基或激活劑。體內的鎂約50%以難溶形式存在于骨中,5%以Mg2+存在于細胞外液中。第三十八頁，共四十五頁。2023/6/4.【藥理作用】

抗驚厥Mg2+可以特異性地拮抗Ca2+的作用，從而抑制神經遞質的分泌和骨骼肌的收縮。2.降血壓血中Mg2＋濃度(n