演示文稿支氣管哮喘和的異同點

演示文稿支氣管哮喘和的異同點當前第1頁\共有34頁\編于星期四\9點（優(yōu)選）支氣管哮喘和的異同點當前第2頁\共有34頁\編于星期四\9點主要內容COPD和哮喘的不同COPD的治療噻托溴銨在COPD治療中多重作用當前第3頁\共有34頁\編于星期四\9點2011GOLD中COPD新定義COPD是一種可預防和可治療的常見疾病特征為持續(xù)存在的氣流受限氣流受限呈進行性發(fā)展，伴有氣道和肺對有害顆?；驓怏w所致慢性炎癥反應的增加急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴重程度當前第4頁\共有34頁\編于星期四\9點一、誘發(fā)炎癥的危險因素不同

炎癥的累積部位不同過敏哮喘吸煙感染過敏環(huán)境污染COPD大氣道小氣道小氣道氣道慢性炎癥（氣道、肺實質、肺血管）當前第5頁\共有34頁\編于星期四\9點二、炎癥表達不同哮喘COPDCD81型淋巴細胞CD4\CD8巨噬細胞中性粒細胞嗜酸粒細胞（急性加重）IL-8，IL-1β，TNFα干擾素γ白三烯B4IL：白介素；MCP-1：單核細胞趨化蛋白1；PANTRS：嗜酸性趨化因子CD4TH2淋巴細胞CD4\CD8肥大細胞中性粒細胞（重度哮喘）嗜酸粒細胞IL-4，IL-5，IL-13RANTES，嗜酸細胞活化趨化因子，MCP-1當前第6頁\共有34頁\編于星期四\9點三、累計范圍不同：全身炎癥效應咳嗽、咳痰、氣促營養(yǎng)異常、體重下降骨骼肌功能障礙心血管疾病骨質疏松貧血精神神經癥狀SystemicinflammationCOPD當前第7頁\共有34頁\編于星期四\9點四、預后轉歸不同哮喘與COPD治療后肺功能變化當前第8頁\共有34頁\編于星期四\9點五、發(fā)病機制不同哮喘發(fā)病機制炎癥氧化-抗氧化失衡蛋白酶-抗蛋白酶失衡膽堿能神經COPD發(fā)病機制氣道炎癥變態(tài)反應氣道高反應性神經機制當前第9頁\共有34頁\編于星期四\9點哮喘的發(fā)病機制支氣管高反應性平滑肌增生/

體積增大炎癥介質釋放增多炎癥細胞數(shù)增加黏膜水腫支氣管高反應氣道分泌物增加上皮損傷細胞增生（平滑肌細胞、黏液腺）基質蛋白沉積增加基膜增厚血管新生平滑肌功能障礙氣道炎癥氣道重塑當前第10頁\共有34頁\編于星期四\9點COPD發(fā)病雙路徑機制

除傳統(tǒng)的炎癥機制外，COPD發(fā)病還存在重要的膽堿能神經通路。當前第11頁\共有34頁\編于星期四\9點COPD發(fā)病之傳統(tǒng)的炎癥途徑蛋白酶蛋白酶抑制劑？CD8+淋巴細胞吸煙

O2/H2O2/HO肺泡巨噬細胞嗜中性粒細胞化學趨動因子白介素（IL-8）介質（LTB4）嗜中性粒細胞嗜中性細胞彈性蛋白酶組織蛋白酶基質金屬蛋白酶-抗胰蛋白酶基質金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)；白細胞蛋白酶抑制因子(SLP1)肺泡壁破壞（肺氣腫）粘液分泌亢進（慢性支氣管炎）當前第12頁\共有34頁\編于星期四\9點引自:HanselT/BarnesP.AnAtlasofCOPD.2004

氣道上皮中樞神經系統(tǒng)迷走神經副交感神經節(jié)AChAChACh炎癥細胞介質粘膜下腺毒蕈堿受體刺激物(如吸煙、細菌、病毒)氣道平滑肌收縮粘液分泌過多BarnesPJ.MechanisminCOPD.Chest2000:117;10s-14sCOPD發(fā)病之迷走神經機制當前第13頁\共有34頁\編于星期四\9點膽堿能神經

在COPD病理生理中作用膽堿能神經通過釋放乙酰膽堿（Ach）參與調控：中央和外周氣道平滑肌的收縮支氣管內炎癥細胞的聚集、粘液的分泌和血漿滲出物運動時肺動態(tài)充氣過度當前第14頁\共有34頁\編于星期四\9點氣道平滑肌迷走神經張力增高

可能是COPD發(fā)病機制中唯一可逆因素正常氣道有一定的膽堿能張力，使得氣道處于輕微的收縮狀態(tài)，且對抗膽堿能藥物有輕微反應在COPD，氣道狹窄，同樣程度的膽堿能張力因幾何原因會對氣道阻力會產生更大的效應。相對而言，抗膽堿能藥物就會產生更大的支氣管舒張效果在COPD，膽堿能張力可能是氣道狹窄的唯一可逆因素BarnesPJ(1999)正常COPD迷走張力迷走神經乙酰膽堿抗膽堿能藥物氣道阻力

L/半徑4當前第15頁\共有34頁\編于星期四\9點COPD發(fā)病機制小結COPD發(fā)病是雙路徑：除傳統(tǒng)的“炎癥通路”外，還有一個非常重要的“迷走神經通路”膽堿能神經參與調控氣道平滑肌的收縮，炎癥細胞的聚集、粘液的分泌和血漿滲出物，運動時肺動態(tài)充氣過度。氣道平滑肌迷走神經張力增高可能是COPD發(fā)病機制中唯一可逆因素當前第16頁\共有34頁\編于星期四\9點COPD與哮喘雖都為氣道炎癥，但在誘發(fā)炎癥的危險因素、炎癥的累積部位、炎癥表達、炎癥累積范圍，發(fā)病機制和預后轉歸都有所不同。通過發(fā)病機制來看，COPD治療應對抗“抗炎通路”和“迷走神經通路”治療為主。當前第17頁\共有34頁\編于星期四\9點主要內容COPD和哮喘的不同COPD的治療噻托溴銨在COPD治療中多重作用當前第18頁\共有34頁\編于星期四\9點COPD中炎癥控制固然重要，但COPD與哮喘炎癥性質不同，最有效的抗炎藥物糖皮質激素在COPD患者中的獲益不如在哮喘中明顯！姚婉貞，徐永健，主編?！堵宰枞苑渭膊　?，北京大學醫(yī)學出版社，2007年，第一版當前第19頁\共有34頁\編于星期四\9點糖皮質激素對COPD病人

效果不顯著原因糖皮質激素通常對中性粒細胞無效，且通過延長細胞凋亡延長了中性粒細胞的生存期，也不能抑制COPD誘導痰中IL-8、TNF-α、水平的升高。所以COPD炎癥是糖皮質激素抵抗的。大量糖皮質激素對重癥患者發(fā)生急性加重的頻率有一定的降低作用，這顯示在惡化過程中，可能有嗜酸粒細胞導致的炎癥。姚婉貞，徐永健，主編?！堵宰枞苑渭膊　罚本┐髮W醫(yī)學出版社，2007年，第一版當前第20頁\共有34頁\編于星期四\9點糖皮質激素是否能夠抑制COPD患者的肺部炎癥和全身炎癥存在爭議治療穩(wěn)定期COPD患者，吸入糖皮質激素（ICS）局限應用于有一定指征的患者，對FEV1%＜60%的患者，規(guī)律使用ICS治療可以改善癥狀、肺功能和生活質量，降低急性加重的頻率，但在某些患者中突然停用ICS可能導致急性加重。規(guī)律使用ICS治療,不會改變FEV1長期下降的趨勢，也不能降低COPD患者的死亡率。2011GOLD當前第21頁\共有34頁\編于星期四\9點中央和外周氣道平滑肌

的收縮支氣管內炎癥細胞的聚集、粘液的分泌和血漿滲出物運動時肺動態(tài)充氣過度不可逆因素氣道纖維化性狹窄

肺泡破壞使彈性回縮力減弱肺泡支撐破壞使小氣道關閉

COPD治療主要針對可逆因素姚婉貞，徐永健，主編。《慢性阻塞性肺疾病》，北京大學醫(yī)學出版社，2007年，第一版可逆因素當前第22頁\共有34頁\編于星期四\9點擴張氣道緩解氣體陷閉改善預后

是COPD治療的核心呼出氣流受限氣體陷閉呼吸困難活動減退健康相關生活質量變差生理機能失調COPD致殘疾病進展死亡運動能力降低急性加重HRQoL呼吸困難好轉活動增加健康相關生活質量變差糾正生理機能失調COPD運動能力改善減少急性加重HRQoL擴張氣道緩解氣體陷閉COPD治療的核心當前第23頁\共有34頁\編于星期四\9點主要內容COPD和哮喘的不同COPD的治療噻托溴銨在COPD治療中多重作用當前第24頁\共有34頁\編于星期四\9點噻托溴銨是最新一代抗膽堿藥抗膽堿藥是在M受體部位與Ach競爭，使Ach不能與M受體結合，不能引起氣道平滑肌收縮與粘液分泌增加，抗膽堿藥是M受體阻斷藥當前第25頁\共有34頁\編于星期四\9點三種M受體亞型的分布位置及作用M1AchR促進神經傳遞M3AchR位于平滑肌促進其收縮M2AchR位于平滑肌對抗平滑肌松弛M2AchR抑制Ach過多釋放BelmonteProcAmThoracSoc2005;2:298當前第26頁\共有34頁\編于星期四\9點噻托溴銨對M受體亞型的高選擇性異丙托溴銨

0.11 0.035 0.26噻托溴銨

14.60 3.600 34.70

中國倉鼠卵細胞上人毒蕈堿受體解離半衰期(小時)

M1 M2 M3

DisseBetal.LifeSci(1999)當前第27頁\共有34頁\編于星期四\9點COPD患者中噻托溴銨的支擴作用較LABA強因為：1、COPD的支氣管收縮主要由膽堿能神經張力增加所致2、COPD患者多半是中老年人，氣道?2受體減少。3、噻托溴銨的支擴作用不受?2受體變異的影響當前第28頁\共有34頁\編于星期四\9點噻托溴銨的療效不僅僅是支擴作用抗炎作用抗纖維細胞增生作用,保護氣道重塑對金屬蛋白酶有抑制作用抑制呼吸合胞病毒（RSV）繁殖可降低痰、血與尿液中的鎖鏈素當前第29頁\共有34頁\編于星期四\9點噻托溴銨的抗炎作用非神經元性膽堿系統(tǒng)乙酰膽堿巨噬細胞M2多核中性粒細胞M3M3T淋巴細胞M1M3氣道上皮細胞M3肺纖維細胞M3LTB4抑制中性粒細胞趨化、募集抑制其凋亡，延長生存期抑制其異常增殖抑制其凋亡促進NO合成抑制炎癥介質釋放導致的（GM-CSF,LTB4,PGE2)異常增殖抑制其異常增殖、纖維化PharmacolTher2007;115:208當前第30頁\共有34頁\編于星期四\9點噻托溴銨具有抗纖維細胞增生作用乙酰膽堿能誘導成纖維細胞與肌原纖維細胞增生，促進氣道重塑，刺激膽堿能神經或激動M膽堿受體，也能誘導成纖維細胞與肌原纖維細胞增生，并能促進膠元合成增加。應用噻托嗅銨能阻斷上述反應，對氣道重塑起到保護作用。當前第31頁\共有34頁\編于星期四\9點

噻托溴銨對金屬蛋白酶(MMPs)的

抑制作用人肺或纖維細胞培養(yǎng)，以TNFα

誘導細胞MMP活性增強，加入噻托溴銨在15pg/ml濃度即能抑制MMP活性，同時培養(yǎng)液中轉錄因子蛋白的水平也下降。提示：噻托溴銨通過抑制MMP可保持細胞基質穩(wěn)定。IntJChronObstructPulmonDis2008;3:781當前第32頁\共有34頁\編于星期四\9點噻托溴銨治療COPD的結論對肺功能的潛在長期療效研究，5593例中重度COPD患者為期4年臨床研究證實：1、顯著推遲患者首次急性加重的發(fā)生時間2、減少每年急性