生物利用生物等效性演示文稿

生物利用度生物等效性演示文稿*1當(dāng)前第1頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)*2生物利用度生物等效性當(dāng)前第2頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)新藥研究開發(fā)中藥物動(dòng)力學(xué)的作用1、臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究通過動(dòng)物體內(nèi)或體外研究的研究方法，揭示藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，獲得藥物的基本藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，闡明藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過程和特點(diǎn)。2、臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究旨在闡明藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。當(dāng)前第3頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)新藥臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究的基本要求試驗(yàn)藥品質(zhì)量穩(wěn)定且與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究所用試驗(yàn)藥品一致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物成年健康動(dòng)物，常用狗、小鼠、大鼠、兔和豚鼠首選動(dòng)物應(yīng)與藥效學(xué)或毒理學(xué)一致；創(chuàng)新藥應(yīng)選用兩種動(dòng)物；盡量在清醒狀態(tài)下實(shí)驗(yàn)，動(dòng)力學(xué)研究最好從同一動(dòng)物多次采樣；口服給藥不宜選用兔等食草類動(dòng)物；速釋、緩釋、控釋制劑藥動(dòng)學(xué)研究，原則上采用beagle犬。動(dòng)物選擇的一般原則：當(dāng)前第4頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)給藥途徑所用的給藥途徑和方式，應(yīng)盡可能與臨床用藥一致。給藥劑量應(yīng)設(shè)置至少三個(gè)劑量組，主要是要考察藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過程是否屬于線性。高劑量最好接近最大耐受劑量（MTD），中、小劑量根據(jù)動(dòng)物有效劑量的上下限范圍選取。新藥臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究的基本要求當(dāng)前第5頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)采樣點(diǎn)的確定

若取樣點(diǎn)過少或選擇不當(dāng)，得到的血藥濃度-時(shí)間曲線可能與藥物在體內(nèi)的真實(shí)情況產(chǎn)生較大差異由此計(jì)算的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)也就失去了意義。吸收相至少需要2~3個(gè)點(diǎn)Cmax附近至少需要3個(gè)點(diǎn)消除相至少需要4~6個(gè)點(diǎn)整個(gè)采樣時(shí)間至少應(yīng)持續(xù)到3~5個(gè)半衰期，或持續(xù)到血藥濃度為Cmax的1/10~1/20新藥臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究的基本要求當(dāng)前第6頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)單次靜脈注射給藥，應(yīng)提供t1/2（消除半衰期）、Vd（表觀分布容積）、AUC（血藥濃度-時(shí)間曲線下面積）、CL（清除率）等參數(shù)值。單次血管外給藥，除提供上述藥代參數(shù)外,尚應(yīng)提供Cmax,Tmax和Ka藥動(dòng)學(xué)參數(shù),以反映藥物吸收的規(guī)律。多次重復(fù)給藥：提供穩(wěn)態(tài)tmax,穩(wěn)態(tài)峰濃度，穩(wěn)態(tài)谷濃度，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度，AUCss，DF。藥-時(shí)曲線數(shù)據(jù)處理新藥臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究的基本要求當(dāng)前第7頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究的基本內(nèi)容Ⅰ期臨床試驗(yàn)藥動(dòng)學(xué)研究目的：觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物動(dòng)力學(xué)內(nèi)容：單次與多次給藥的藥物動(dòng)力學(xué)研究；食物、藥物對藥物制劑藥物動(dòng)力學(xué)影響的研究；藥物代謝產(chǎn)物的藥物動(dòng)力學(xué)研究。受試對象：健康人當(dāng)前第8頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)Ⅱ期與Ⅲ期臨床試驗(yàn)藥動(dòng)學(xué)研究目的：了解病理狀態(tài)對新藥體內(nèi)過程的影響內(nèi)容：目標(biāo)適應(yīng)患者的藥物動(dòng)力學(xué)研究受試對象：目標(biāo)適應(yīng)患者新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究的基本內(nèi)容當(dāng)前第9頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究的基本要求

臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究的GCP要求GCP：藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范GCP宗旨：在保護(hù)受試者權(quán)益的前提下獲得科學(xué)、真實(shí)完整的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

課題研究方案經(jīng)負(fù)責(zé)該課題單位的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，試驗(yàn)過程中應(yīng)注意對受試者的保護(hù)。當(dāng)前第10頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)受試藥物的要求

中試放大產(chǎn)品，其穩(wěn)定性、含量、溶出度及安全性檢查均合格。受試者的要求Ⅰ期臨床試驗(yàn)：正常健康者，男女兼有，年齡18-25歲

Ⅱ期與Ⅲ期：患有相應(yīng)疾病的病人作受試者。新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究的基本要求當(dāng)前第11頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)劑量確定

通常選用低、中、高三種劑量。根據(jù)Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果和Ⅱ期臨床試驗(yàn)擬采用的治療劑量確定試驗(yàn)的給藥劑量。藥時(shí)曲線的數(shù)據(jù)測定

單劑量試驗(yàn)，12例以上受試者，禁食12小時(shí)，次日晨空腹給藥，用150~200ml溫水送服，2~4小時(shí)進(jìn)統(tǒng)一早餐。

采血點(diǎn)：峰前至少4個(gè)點(diǎn)，峰后取6或6個(gè)以上的點(diǎn)。采血時(shí)間：持續(xù)到3~5t1/2，或檢測至Cmax的1/10~1/20。新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究的基本要求當(dāng)前第12頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)藥時(shí)曲線數(shù)據(jù)的處理

一般選用房室模型法或非房室模型法進(jìn)行處理，估算新藥的主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)：

單次給藥：t1/2、k、Vd、AUC、CL、Cmax、Tmax和Ka

多次重復(fù)給藥：提供穩(wěn)態(tài)tmax,穩(wěn)態(tài)峰濃度，穩(wěn)態(tài)谷濃度，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度，AUCss，DF。新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究的基本要求當(dāng)前第13頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究的報(bào)告

各個(gè)受試者的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)及曲線圖、平均值（±s）及曲線圖；各個(gè)受試者的上述藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其平均值（±s）。新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究的基本要求當(dāng)前第14頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)生物樣品檢測方法生物樣品檢測的特點(diǎn)良好的選擇性足夠高的靈敏度較寬的線形范圍足夠的準(zhǔn)確度要求測定方法需要前處理：分離、純化、濃集等藥物濃度低變化范圍大干擾多且不確定樣品不能重復(fù)獲得當(dāng)前第15頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)常用測定方法HPLC：高效液相色譜法GC：氣相色譜法TLC：薄層色譜法LC-MS：液質(zhì)聯(lián)用GC-MS：氣質(zhì)聯(lián)用色譜法免疫測定技術(shù)FPIA：熒光偏振免疫法生物樣品檢測方法ELISA：酶聯(lián)免疫法當(dāng)前第16頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)生物樣品檢測方法的評價(jià)與要求1、靈敏度:最低定量限，通常是標(biāo)準(zhǔn)曲線的最低濃度2、特異性：與內(nèi)源性物質(zhì)、代謝產(chǎn)物及外源性雜質(zhì)3、精密度：日內(nèi)和日間相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD%）4、準(zhǔn)確度：回收率5、標(biāo)準(zhǔn)曲線的線形程度與線形范圍：加權(quán)最小二乘法6、穩(wěn)定性：冰凍、室溫放置，凍融生物樣品檢測方法當(dāng)前第17頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)第十四章新藥的藥物動(dòng)力學(xué)研究第二節(jié)

生物利用度與生物等效性評價(jià)當(dāng)前第18頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)生物利用度（bioavailability）：藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度和程度。生物利用度的分類：絕對生物利用度（Fabs):

相對生物利用度（Frel):生物利用度與生物等效性的概念當(dāng)前第19頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)絕對生物利用度(Fabs):

藥物進(jìn)入體循環(huán)的量與給藥劑量的比值。

血管外給藥制劑AUC與靜脈注射制劑AUC的比值。T:受試制劑R：參比制劑------iv：靜脈注射給藥制劑生物利用度與生物等效性的概念當(dāng)前第20頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)相對生物利用度(Frel):

同一藥物不同血管外給藥制劑之間比較吸收程度與速度而得到的生物利用度。

T:受試制劑R：參比制劑-------非靜脈給藥制劑生物利用度與生物等效性的概念當(dāng)前第21頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)藥學(xué)等效性

是相同劑量的同一藥物制成同一劑型，其質(zhì)量指標(biāo)符合同一規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)所具有的質(zhì)量性質(zhì)；是藥物制劑生產(chǎn)、流通與使用時(shí)的最低要求，體外指標(biāo)。生物利用度與生物等效性的概念當(dāng)前第22頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)生物等效性

藥物臨床療效、不良反應(yīng)與毒性的一致性；同一藥物不同制劑在相同試驗(yàn)條件下，給以相同劑量，反映其吸收程度和速度的主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

生物等效性研究采用生物利用度的研究方法，以藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較研究。是國內(nèi)外對仿制藥進(jìn)行評價(jià)的重要內(nèi)容。生物利用度與生物等效性的概念當(dāng)前第23頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)生物等效性評價(jià)方法1、臨床比較試驗(yàn)受試者例數(shù)≥100例，藥物臨床療效與毒副反應(yīng)影響因素眾多，試驗(yàn)方法不易克服個(gè)體差異對結(jié)果的影響。2、生物利用度評價(jià)方法藥物臨床效應(yīng)給藥后的血藥濃度藥物吸收速度Cmax

、Tmax與程度

AUC

藥時(shí)曲線的特征制劑間生物等效性評價(jià)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：

Tmax、Cmax

、AUC當(dāng)前第24頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)生物利用度研究方法血藥濃度法受試者分別給予試驗(yàn)制劑和參比制劑后,測定血藥濃度,估算生物利用度。尿藥濃度法：只有當(dāng)血藥濃度法應(yīng)用受限制時(shí)才考慮。藥理效應(yīng)法：利用上述兩種方法有困難時(shí)用。當(dāng)前第25頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)生物利用度研究的基本要求1、研究單位的基本條件符合GCP的要求：有良好的醫(yī)療監(jiān)護(hù)條件、分析測試條件及數(shù)據(jù)處理分析條件。2、受試制劑：應(yīng)為符合臨床應(yīng)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中試/生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品。參比制劑：在我國已獲得上市許可的原創(chuàng)藥，或相同藥物相同劑型的主導(dǎo)產(chǎn)品。當(dāng)前第26頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)3、對受試對象的要求

18~40歲健康男性志愿者，受試者例數(shù)18~24。試驗(yàn)前兩周內(nèi)未服用其它藥物，受試期間忌煙、酒、含咖啡因的飲料。自愿簽署受試者知情同意書。生物利用度研究的基本要求當(dāng)前第27頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)4、試驗(yàn)設(shè)計(jì)-----隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)隨機(jī)：受試者來源、分組、服藥順序交叉：同一個(gè)體身上作對比組別試驗(yàn)周期12ATRBRT兩制劑雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)的試驗(yàn)安排表生物利用度研究的基本要求當(dāng)前第28頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)5、洗凈期（washperiod）不小于7個(gè)半衰期，以使受試藥物體內(nèi)消除99%

通常為1周或2周6、給藥劑量與方法服藥劑量：為臨床常用量服藥方法：受試者禁食12h，早晨空服給藥,以200ml溫水送服,服藥后2~4小時(shí)進(jìn)食同一餐生物利用度研究的基本要求當(dāng)前第29頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)生物利用度研究的基本要求8、檢測方法的選擇與評價(jià)選靈敏度高、專屬性、精密度好、準(zhǔn)確高的測定方法檢測方法的確證。7、采樣點(diǎn)的確定吸收相取2~3個(gè)點(diǎn)，峰濃度附近取3點(diǎn)，消除相取3~5個(gè)點(diǎn)，總時(shí)間點(diǎn)不少于11點(diǎn)采樣時(shí)間持續(xù)到3~5個(gè)半衰期，或持續(xù)至Cmax的1/10~1/20當(dāng)前第30頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)9、結(jié)果處理方法生物利用度評價(jià)所需參數(shù):實(shí)測值F提供生物等效性統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)結(jié)果（對AUC，Cmax

，tmax經(jīng)生物等效性統(tǒng)計(jì)分析，即可獲得制劑間是否等效的結(jié)論。）生物利用度研究的基本要求

提供各個(gè)受試者的原始血藥濃度數(shù)據(jù)、平均值（±s）及血藥濃度-時(shí)間曲線圖。當(dāng)前第31頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)

制劑間生物等效標(biāo)準(zhǔn)：供試制劑與參比制劑的AUC對數(shù)比值的90%可信限在0.8~1.25置信區(qū)間內(nèi)；Cmax對數(shù)比值的90%可信限在0.70~1.43置信區(qū)間內(nèi)供試制劑與參比制劑的AUC、Cmax雙單側(cè)t檢驗(yàn)均得

P＜0.05；tmax經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)無差異生物等效性統(tǒng)計(jì)分析當(dāng)前第32頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)生物等效性統(tǒng)計(jì)分析方法：方差分析常用的組間差異檢驗(yàn)的顯著性檢驗(yàn)方法,是其他統(tǒng)計(jì)分析方法的基礎(chǔ)；用于評價(jià)受試制劑組與參比制劑組的組內(nèi)、組間差異，即個(gè)體間、試驗(yàn)周期間、制劑間的差異；

AUC，Cmax為非正態(tài)分布，經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布，可進(jìn)行方差分析；tmax不宜進(jìn)行方差分析生物等效性統(tǒng)計(jì)分析當(dāng)前第33頁\共有39頁\編于星期四\19點(diǎn)雙單側(cè)t檢驗(yàn)---國際上通行的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行可信限檢驗(yàn)，判斷制劑間的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC，