病毒性肝炎基本藥物治療

（優(yōu)選）病毒性肝炎基本藥物治療當(dāng)前第1頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)衛(wèi)生部近期公告?zhèn)魅静“l(fā)病數(shù)居前五位的病種：肺結(jié)核、乙型肝炎、痢疾、淋病、甲型肝炎死亡數(shù)居前五位的病種：狂犬病、肺結(jié)核、乙型肝炎、艾滋病、新生兒破傷風(fēng)占死亡總數(shù)的82.56%當(dāng)前第2頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)概述乙、丙型病毒性肝炎主要發(fā)生肝臟炎癥和壞死病變以及免疫損害主要通過血液或體液而傳播主要表現(xiàn)：疲乏、食欲減退、肝腫大、肝功能異常部分病例：黃疸，無癥狀感染常見慢性肝炎→肝硬化→重型肝炎/肝細(xì)胞癌當(dāng)前第3頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)乙型病毒性肝炎流行狀況乙型病毒性肝炎我國感染率和發(fā)病率最高的傳染病之一。約25%HBsAg陽性者可發(fā)展為慢性肝病（慢性肝炎、肝硬化、肝癌），其發(fā)生肝癌的相對(duì)危險(xiǎn)率為100倍。HBsAg陽性率7.18%。(廣東12.6%)HBeAg陽性率31.94%病毒攜帶者9600萬乙型肝炎病人2800萬年發(fā)病率230/10萬HBV相關(guān)疾病年死亡人數(shù)27.3萬當(dāng)前第4頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)慢性HBV攜帶者：3.5億(中國:9300萬)慢性乙肝患者：2千300萬10％~20%肝硬化1％~5％肝癌全球死于HBV感染相關(guān)疾病:100萬人/每年中國：28萬人/每年乙肝的防治問題是我們所面臨的巨大挑戰(zhàn)當(dāng)前第5頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)HCVInfection:WorldwidePrevalence全球HCV的感染率約為3％，估計(jì)約1.7億人感染了HCV我國一般人群抗-HCV陽性率為3.2%丙型肝炎：全球性健康問題當(dāng)前第6頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)

體液傳播（輸血傳播）生活上的密切接觸母嬰傳播（垂直傳播和水平傳播）性接觸（唾液、精液和陰道分泌物）：為輸血傳播的特殊形式吸血昆蟲：缺乏充足的證據(jù)

流行病學(xué)：傳播途徑

（乙型肝炎和丙型肝炎）當(dāng)前第7頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)臨床表現(xiàn)：各型肝炎特點(diǎn)

乙型肝炎/丙型肝炎：起病緩，常無發(fā)熱丙型肝炎：黃疸發(fā)生率及ALT升高程度較乙型肝炎為低，但慢性化達(dá)70％,常見肝外表現(xiàn)當(dāng)前第8頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)圖慢性肝病患者肝掌主要見于大小魚際肌當(dāng)前第9頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室檢查：肝功能檢查

ALT存在于細(xì)胞漿升高≥2倍有診斷價(jià)值酶膽分離：重型肝炎黃疸迅速加深而ALT反而下降 機(jī)制：肝細(xì)胞大量壞死，ALT生成耗竭AST存在于細(xì)胞器線粒體，特異性較ALT為低

當(dāng)前第10頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)2.病原學(xué)診斷－HBV感染的確認(rèn)乙肝兩對(duì)半：定性法:只適合作篩選定量法:靈敏度高500倍HBVDNA的檢測（PCR定性、定量）當(dāng)前第11頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)HBV抗原和抗體乙型肝炎表面抗原HBsAg乙型肝炎表面抗體HBsAb乙型肝炎e抗原HBeAg乙型肝炎e抗體HBcAb乙型肝炎核心抗體HBcAb乙型肝炎核心抗原HBcAg當(dāng)前第12頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)反映HBV復(fù)制指標(biāo)：HBV-DNA陰性<1×103拷貝/ml。復(fù)制靜止，傳染性微陽性>1×103拷貝/ml。復(fù)制活躍，傳染性強(qiáng)低度：>103～104拷貝/ml中度：>105～106拷貝/ml高度：>107～1012拷貝/ml

當(dāng)前第13頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)檢測HBVDNA的重要性更直接的反映慢乙肝疾病進(jìn)展的指標(biāo)研究結(jié)果表明乙肝病毒載量的高低和病情的輕重以及病情的發(fā)展，肝癌/肝硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和病情的進(jìn)展有比較密切的關(guān)系因此，檢測HBVDNA水平是驗(yàn)證抗病毒療效最重要指標(biāo)當(dāng)前第14頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)乙型肝炎治療的發(fā)展史1998年以前保肝降酶1998年拉米夫定應(yīng)用是抗病毒治療的里程碑抗病毒治療是慢乙肝治療的關(guān)鍵兩大類抗病毒藥物:干擾素和核苷類需要長期治療治療過程需要考慮耐藥問題當(dāng)前第15頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)組織學(xué)損傷加重壞死性炎癥纖維化肝硬化各種致病原因肝臟炎癥ALT升高疾病進(jìn)展肝臟衰竭肝癌移植死亡針對(duì)致病因子炎癥的持續(xù)存在才使病情不斷進(jìn)展綜合治療策略有效控制炎癥及其引起的后果是各種肝炎治療的最終目的當(dāng)前第16頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)最大限度地長期抑制或消除HBV減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進(jìn)展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間總體治療目標(biāo)REF:慢性乙型肝炎防治指南；中華肝臟病雜志2005年12月第13卷17當(dāng)前第17頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)慢性乙型肝炎的治療方法抗病毒治療抗炎、抗氧化、保肝治療免疫調(diào)節(jié)治療抗纖維化治療中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制訂：《慢性乙型肝炎防治指南2010》當(dāng)前第18頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)

1.抗炎、抗氧化和保肝治療

抗炎保肝治療是肝病綜合治療的一部分。對(duì)于ALT明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物。不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及藥物間相互作用而引起不良效應(yīng)《慢性乙型肝炎防治指南》2010當(dāng)前第19頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)多重機(jī)制，全面保護(hù)肝細(xì)胞解毒、抗氧自由基增加膜的流動(dòng)性抗炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子保護(hù)細(xì)胞骨架提高Na+-K+ATP酶活性護(hù)肝藥物當(dāng)前第20頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)常用保肝藥物水飛薊類：水林佳、利加隆等必需磷脂類：易善復(fù)抗氧化劑：還原型谷胱甘肽.VitE等甘草甜素類：異甘草酸美、美能等腺苷蛋氨酸百賽諾熊去氧膽酸(UDCA)當(dāng)前第21頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)常用保肝藥物及其作用機(jī)制常用保肝藥物作用機(jī)制還原型谷胱甘肽解毒、抗過氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰膽堿生物膜（細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜）修復(fù)甘草酸制劑主要控制肝臟炎癥水飛薊素類清除活性氧、對(duì)抗脂質(zhì)過氧化、抗炎熊去氧膽酸*促進(jìn)膽汁酸分泌，促進(jìn)膽石溶解和排出替換／清除內(nèi)源性有害膽汁酸保護(hù)肝細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞茵梔黃、苦黃不詳腺苷蛋氨酸轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基和丙氨化作用；當(dāng)前第22頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)肝病的治療原則綜合性治療，不單純依賴某一藥物抗病毒是治療病毒性肝炎的主要手段，恰當(dāng)合理的保肝治療也是有益的輔助治療手段對(duì)于非病毒性肝病，在去除病因后，保肝治療更是必要的治療手段當(dāng)前第23頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)慢性乙型肝炎的抗病毒治療中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制訂：《慢性乙型肝炎防治指南2010》慢性乙肝患者ALT≥2xULN，且HBVDNA≥2x104IU/ml[HBeAg(+)]或HBVDNA≥2x103IU/ml[HBeAg(–)]時(shí)應(yīng)開始抗病毒治療?。?！當(dāng)前第24頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)EASL臨床指南2009對(duì)于HBeAg(+)及HBeAg(-)患者，理想的治療終點(diǎn)是持久HBsAg轉(zhuǎn)陰(不論是否伴隨血清轉(zhuǎn)換至抗-HBs)對(duì)于HBeAg(+)患者，持久的HBeAg血清轉(zhuǎn)換是令人滿意的終點(diǎn)對(duì)于尚未達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換的HBeAg(+)患者，及HBeAg(-)患者，其次的理想終點(diǎn)是HBVDNA持續(xù)處于不可檢測水平具體抗HBV治療目標(biāo)當(dāng)前第25頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)療效好經(jīng)濟(jì)安全性好低耐藥長期抗病毒治療治療慢乙肝治療藥物選擇的四要素全面評(píng)估，優(yōu)化治療當(dāng)前第26頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)監(jiān)測（化學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志、HBVDNA）：前3月每月查，此后每3月查療程：完成1年基本療程后進(jìn)行評(píng)價(jià)，如達(dá)到完全應(yīng)答進(jìn)入鞏固階段中國指南對(duì)核苷(酸)類似物長期治療療程的建議3912151821242730（月）6基本療程1年評(píng)價(jià)療效（至完全應(yīng)答）鞏固階段HBeAg陽性CHBHBeAg陰性CHBHBeAg陽性者至少12月HBeAg陰性者至少18月完全應(yīng)答者最短療程：HBeAg陽性CHB者24月 HBeAg陰性CHB者30月當(dāng)前第27頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)目前用于慢乙肝抗病毒治療的藥物拉米夫定LAM阿德福韋ADV恩替卡韋ETV替比夫定LdT普通干擾素IFNPeg干擾素alfa-2aPeg干擾素alfa-2b直接的抗病毒免疫調(diào)節(jié)和抗病毒當(dāng)前第28頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)1.a-干擾素（interferon）成年后感染HBV女性治療前

ALT水平較高治療前

HBVDNA水平較低未發(fā)生肝硬化IFN的劑量、療程與效果相關(guān)。當(dāng)前第29頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)應(yīng)用Peg干擾素長期治療療程的建議3912151821242730（月）6基本療程1年評(píng)價(jià)療效延長療程?Peg干擾素相對(duì)固定療程：48-52周當(dāng)前第30頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)1.聚乙二醇干擾素聚乙二醇(PEG)+a干擾素=長效干擾素只需每周給藥一次，派羅欣針180ugHqw×48W療效明顯提高不良反應(yīng)與普通干擾素相似，特別注意其骨髓抑制副作用。當(dāng)前第31頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)2、拉米夫定(lamivudine)

3’硫胸腺嘧啶核苷直接抑制HBV-DNA的逆轉(zhuǎn)錄酶的活性100mgpoqd

長期應(yīng)用引起病毒耐藥高!!!

當(dāng)前第32頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)主要用于治療拉米夫定耐藥安全性良好（賀維力、代丁、名正）長期應(yīng)用需注意腎功能10mgpoqd3.阿德福韋酯(adefovirdipivoxil)當(dāng)前第33頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)34可快速、持續(xù)抑制乙肝病毒的復(fù)制，使慢性乙肝患者獲得良好的病毒學(xué)、生化學(xué)及血清學(xué)應(yīng)答安全性良好,是唯一的FDA批準(zhǔn)的妊娠B級(jí)核苷類似物（其他均為C級(jí)）價(jià)格居中缺點(diǎn)：長期治療耐藥變異率高，兩年耐藥率可達(dá)22%（每日口服600mg）

4.替比夫定(Telbivudine)當(dāng)前第34頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)5.恩替卡韋

體外抗HBV的作用較LAM大300倍可以作為一線抗HBV藥物6年耐藥率為1.2%0.5mgpoqd當(dāng)前第35頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)小結(jié)：目前抗病毒藥物特點(diǎn)比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強(qiáng)不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對(duì)不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化干擾素療程相對(duì)固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對(duì)持久耐藥變異較少需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志,2005,13:881-891.當(dāng)前第36頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)各種抗病毒藥物1年的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率相似*RocheCobas檢測-5.4-3.5-4.0-6.919%12%27%21%Marcellin,NEJM2003;Lau,NEJM2005;Lai,AASLD2004;Chang,NEJM200640%30%20%10%%seroconversionLogreductioninHBVDNALAM(ETVControl)ADVPeg-IFNETV22%L-dt-6.5(非頭對(duì)頭研究)當(dāng)前第37頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)核苷（酸）類藥物安全性主要指標(biāo)拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定致癌性無無嚙齒類動(dòng)物（大劑量）無CK升高低低低高妊娠級(jí)別CCCB兒童使用經(jīng)臨床驗(yàn)證無無無當(dāng)前第38頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)治療成本藥品名稱劑量每日治療費(fèi)用每年治療費(fèi)用賀普丁醫(yī)保100mg15.65684賀維力10mg18.97769替比夫定600mg22.08760恩替卡韋0.5mg32.8

11972*費(fèi)用為人民幣治療成本與患者的依從性和生活質(zhì)量密切相關(guān)當(dāng)前第39頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)核苷類抗病毒藥物長期應(yīng)用均有可能引起耐藥問題阿德福韋酯，替諾福韋是治療拉米夫定耐藥的選擇替諾福韋還沒有在中國大陸上市關(guān)于耐藥問題當(dāng)前第40頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)丙型病毒性肝炎丙型病毒性肝炎是常見的病毒性肝炎它和乙型肝炎一樣，主要是引起肝臟的炎癥，容易轉(zhuǎn)為慢性，引起致命性轉(zhuǎn)歸。當(dāng)前第41頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)丙肝的診斷丙型病毒性肝炎抗體的檢測抗-HCV丙型病毒性肝炎核酸的檢測HCV-RNA肝臟功能損害的證據(jù)當(dāng)前第42頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)治療目標(biāo)主要目標(biāo)=治愈無病毒1阻止疾病進(jìn)展

（壞死/纖維化）無癥狀次要目標(biāo)=延緩/預(yù)防減少肝臟纖維化的進(jìn)展1減少延緩肝硬化的發(fā)生2防止失代償?shù)陌l(fā)生防止肝細(xì)胞癌的發(fā)生21.WormanHJ.HepatitisC:currenttreatment.2.PetersMGetal.MedscapeHIV/AIDSeJournal.2002;8(1).

3.NishiguchiSetal.Lancet.1995;346:1051-1055.當(dāng)前第43頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)丙型肝炎的治療與乙型肝炎相比，丙型肝炎有較特效的治療—干擾素目前最好的干擾素：聚乙二醇化干擾素當(dāng)前第44頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)常規(guī)α–干擾素治療的局限性皮下注射后快速吸收血清濃度波動(dòng)大抗病毒程度不充分系統(tǒng)分布廣腎臟清除率高血清半衰期短（2至5小時(shí)）ROFERONa-A.PDR

?.56thed.2002.INTRONaA.PDR

?.56thed.2002.

PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.當(dāng)前第45頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)聚乙二醇化干擾素延長血漿半衰期降低清除率降低免疫原性1.DelgadoCetal.ClinRevTherDrugCarrierSyst.1992;9:249-304.2.Hoffmann-LaRoche.RocheFacets.聚乙二醇化的特點(diǎn)當(dāng)前第46頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)治療:丙型肝炎抗病毒治療藥物

PEG-IFN+利巴韋林聯(lián)合治療是目前最有效的方案利巴韋林禁忌者單用PEG-IFNα或IFNα口服小分子抗HCV藥物—蛋白酶抑制劑只有確診為血清HCVRNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療派羅欣針180ugHqw×48W利巴韋林800-1200mg/d分三次服用當(dāng)前第47頁\共有52頁\編于星期五\20點(diǎn)干擾素治療的副作用流感樣癥狀頭痛疲勞或乏力肌痛，關(guān)節(jié)痛發(fā)熱，寒戰(zhàn)惡心厭食腹瀉精神癥狀抑郁失眠脫發(fā)注射部位反應(yīng)白細(xì)胞減少癥甲狀腺炎自身免疫性疾病血小板減少癥